Фармакодинамика.

Дутастерид/Тамсулозин-Виста является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 АРI), и гидрохлорида тамсулозина, антагониста адренорецепторов α1а и α1d. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеотделения, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от полученных при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в качестве отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид ингибирует активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин ингибирует активность адренорецепторов α1а и α1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Приблизительно 75% рецепторов α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых важную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать кровяное давление путем снижения общего периферического сопротивления. При исследовании влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения артериального давления.

Фармакокинетика.

Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.

Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено как натощак, так и после еды. По сравнению с состоянием натощак при применении после приема пищи наблюдалось 30% снижение Cmax (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не влияла на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После перорального введения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его пиковой концентрации в плазме крови составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составила примерно 60%. Прием пищи не влиял на биодоступность дутастерида.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если принимать его в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дутастерида/Тамсулозина-Висты в одно и то же время суток после приема однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приема однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация (Cmax) у пациентов приблизительно на две трети выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у младших пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид обладает большим объемом распределения (300–500 л) и высокой связываемостью с белками плазмы крови (> 99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в плазме крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% через 3 месяца.

Равновесная концентрация в плазме крови (Css), которая составляет около 40 нг/мл, достигается через 6 мес введения дозы 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из плазмы крови в семенную жидкость составляет 11,5%.

Тамсулозин

У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы примерно на 99%. Объем распределения небольшой (приблизительно 0,21/кг).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.

После перорального введения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1–15,4% (среднее значение — 5,4%) введенной дозы дутастерида выделяется в кал в неизмененном виде. Остальное выделяется в кал в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39%, 21%, 7% и 7% каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5% каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

Тамсулозин

Энантиомерная биоконверсия из гидрохлорида тамсулозина [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10% дозы выделяется в мочу в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизм тамсулозина вовлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительным является участие других изоферментов CYP.

Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выводом с мочой метаболиты гидрохлорида тамсулозина подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид

Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один является насыщаемым при клинически значимых концентрациях, а второй — ненасыщаемым. При низких концентрациях в плазме крови менее 3 нг/мл дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3–5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, где примерно 9% дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества.

После внутривенного или перорального введения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне 5–7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением, период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов — примерно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте 24–87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте младше 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50–69-летних испытуемых с группой испытуемых в возрасте старше 70 лет.

Тамсулозин

Перекрестное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC (площади под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие гидрохлорида тамсулозина может быть несколько продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Собственный клиренс не зависит от связывания гидрохлорида тамсулозина с α1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие является на 40% более сильным (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Но в моче человека оказывается менее 0,1% дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью не следует ожидать (см. Способ применения и дозы).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30 ≤ CLcr< 70 мл/мин/1,73 м2) или от умеренной до тяжелой (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин/1,73 м2) степени и у 6 испытуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/мин/1,73 м2). В то время как в общей концентрации гидрохлорида тамсулозина в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) гидрохлорида тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина в капсулах. Но пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1,73 м2) не исследовались.

Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышены, а период полувыведения — более длительным (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Тамсулозин

Фармакокинетику гидрохлорида тамсулозина сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду-Пью: степени A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение в общей концентрации гидрохлорида тамсулозина в плазме крови наблюдалось в результате переменного связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) гидрохлорида тамсулозина не претерпевала значительных изменений, отмечалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного гидрохлорида тамсулозина. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (сборное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1910) чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2%) или тамсулозином (10/1611, 0,6%).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 человека в возрасте 50–75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии относительно рака предстательной железы и начальным уровнем PSA 2,5–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50–60 лет или 3–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте старше 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105, 0,7%) была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4%). Ретроспективный анализ этого исследования показал высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и блокатор α-адренорецепторов одновременно (12/1152, 1,0%) по сравнению с субъектами, принимавшими дутастерид без блокатора α-адренорецепторов (18/2953, 0, 6%), плацебо и блокатор α-адренорецепторов (1/1399, <0,1%) или плацебо без блокатора α-адренорецепторов (15/2727, 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с блокаторами α-адренорецепторов) и возникновением сердечной недостаточности не было установлено (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте 50–75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии относительно раком предстательной железы и начальным уровнем PSA 2,5–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50–60 лет или 3–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте старше 60 лет (исследование REDUCE) 6706 субъектам была проведена игольная биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70%), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n = 29, 0,9%) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6%) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17, 0,5%) и в группе плацебо (n = 18, 0,5%). В течение 3–4 лет исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5%) по сравнению с г рупой плацебо (n = 1, < 0,1%) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1–2-й, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й годы, чем в 1–2-й годы (< 0,1% и 0, 5% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (CombAT), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов Глисона была 0,5% (n=8) в группе дутастерида, 0,7% (n=11) в группе тамсулозина и 0,3% (n=5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.

Рак грудной железы у мужчин

Два случая — контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (n=339 случаев рака грудной железы и n=6780 в группе контроля), а другое в Великобритании (n=398 случаев рака грудной железы и n=3930 в группе контроля) в базах данных здравоохранения не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для > 1 года применения до установления диагноза рака грудной железы по сравнению с < 1 года применения: 0,70: 95% ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оценен относительный риск рака грудной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с таковым при отсутствии применения составил 1,08: 95% ДИ 0,62, 1,87).

Причинная взаимосвязь между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.