Даптомицин-Виста лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и инфузий 350 мг флакон №1

действующее вещество: daptomycin;

1 флакон содержит 350 мг или 500 мг даптомицина;

вспомогательное вещество: гидроксид натрия.

Лиофилизированный порошок для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от желтого до светлого коричневого цвета.

Антибактериальные средства для системного применения. Прочие антибактериальные средства. Код ATС J01X X09.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Даптомицин — это натуральный продукт класса циклических липопептидов, проявляющий активность только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин связывается (в присутствии ионов кальция) с клеточными мембранами бактерий и приводит к быстрой деполяризации мембранного потенциала клеток как в фазе роста, так и в стационарной фазе. Эта потеря мембранного потенциала приводит к ингибированию протеина, ДНК и синтеза РНК, в результате чего погибает бактериальная клетка с ее незначительным лизисом.

Связь фармакокинетики и фармакодинамики

Даптомицин продемонстрировал быструю, зависимую от концентрации бактерицидную активность против грамположительных микроорганизмов in vitro и in vivo моделях на животных. В моделях животных AUC/МИК и Cmax/МИК коррелируют с эффективностью и предусмотренным уничтожением бактериальных клеток в условиях in vivo в разовых дозах, эквивалентных дозам 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз в сутки у человека.

Механизмы резистентности

Появление штаммов с пониженной чувствительностью к даптомицину отмечалось, в частности, у пациентов со сложными для лечения инфекциями и/или после применения лекарственного средства в течение длительного времени. В частности, сообщалось о случаях неэффективности лечения пациентов с инфекциями Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium, в том числе пациентов с бактериемией, что сопровождалось селекцией микроорганизмов с пониженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину. Механизм(ы) резистентности к даптомицину еще не определен(ы).

Предельные значения

Предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейской комиссией по определению антимикробной чувствительности (EUCAST) для бактерий рода Staphylococcus и Streptococcus (кроме S. pneumoniae), следующие: чувствительные при ≤ 1 мг/л и резистентные при > 1.

Чувствительность

Распространенность резистентных видов может быть разной, в зависимости от географических зон и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за советом к эксперту, если местная распространенность резистентных видов такова, что целесообразность применения лекарственного средства сомнительна, по крайней мере, для лечения некоторых типов инфекций.

Обычно чувствительные виды

Staphylococcus aureus*.

Staphylococcus haemolyticus.

Коагулазонегативные стафилококки

Streptococcus agalactiae*.

Streptococcus dysgalactiae подвид equisimilis*.

Streptococcus pyogenes*.

Стрептококки группы G:

Clostridium perfringens.

Peptostreptococcus spp.

Микроорганизмы, которым присуща резистентность

Грамотрицательные микроорганизмы.

*Виды, активность в отношении которых была должным образом доказана в ходе клинических исследований.

Клиническая эффективность для взрослых

Известно, что в ходе двух клинических исследований с участием взрослых пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей 36% пациентов, получавших даптомицин, отвечали критериям синдрома системной воспалительной реакции (SIRS). Частым типом инфекции была раневая инфекция (38% пациентов), а у 21% пациентов наблюдались большие абсцессы. Такую ограниченность популяции пациентов, проходивших лечение, следует принять во внимание при принятии решения по применению даптомицина.

Существуют данные рандомизированного контролируемого открытого исследования с участием 235 пациентов с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (т.е. при получении минимум одной положительной культуры Staphylococcus aureus крови до введения первой дозы). Известно, что 19 из 120 пациентов, получавших даптомицин, отвечали критериям диагностики правостороннего инфекционного эндокардита (RIE). Из этих 19 пациентов 11 были инфицированы метициллинчувствительными и 8 — метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. Частота успешных результатов у пациентов с RIE приведена в таблице.

Сообщалось о том, что неэффективность лечения, обусловленная стойкой или рецидивирующей инфекцией Staphylococcus aureus, наблюдалась у 19 из 120 (15,8%) пациентов группы приема даптомицина, 9 из 53 (16,7%) пациентов группы приема ванкомицина и 2 из 62 (3,2%) пациентов, получавших полусинтетический пенициллин с антистафилококковой активностью. Среди пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения, 6 пациентов из группы приема даптомицина и 1 из группы приема ванкомицина были инфицированы Staphylococcus aureus, что привело к повышению МИК даптомицина во время или после лечения. Большинство пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения в связи со стойкой или рецидивирующей инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus, имели глубоко локализованные очаги инфекции и не получили необходимого хирургического вмешательства.

Клиническая эффективность у детей

Существуют данные исследования DAP-PEDS-07–03, которое оценивало безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте 1 — 17 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ), вызванным грамположительными патогенами.

Пациентов зачисляли по поэтапному подходу к четко определенным возрастным группам и получали зависимые от возраста дозы 1 раз в день в течение 14 дней:

• возрастная группа 1 (n=113): 12 — 17 лет получали даптомицин в дозе 5 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
• возрастная группа 2 (n=113): 7 — 11 лет получали даптомицин в дозе 7 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
• возрастная группа 3 (n = 125): 2 — 6 лет получали даптомицин в дозе 9 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
• возрастная группа 4 (n=45): 1 — <2 лет получали даптомицин в дозе 10 мг/кг или стандартный препарат сравнения.

Первоначальной целью исследования была оценка безопасности лечения. Вторичной целью была оценка эффективности введения доз даптомицина в зависимости от возраста по сравнению со стандартной терапией. В исследование было включено в общей сложности 389 пациентов, в том числе 256 пациентов, получавших даптомицин, и 133 пациента, получавших стандартное лечение.

Во всех популяциях показатели клинической эффективности сопоставимы в группе лечения даптомицином и группе стандартной терапии, что подтверждало первичный анализ эффективности в группе «все рандомизированные пациенты, получавшие не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства» (ITT).

Краткое описание клинических результатов, определенных спонсором:

Общий коэффициент терапевтического ответа даптомицина и стандартной терапии был аналогичным для лечения при инфекциях, вызванных MRSA, MSSA и Streptococcus pyogenes (см. таблицу ниже; популяция, применимая к микробиологической оценке); частота реакций составляла >94% для обеих групп лечения среди этих распространенных возбудителей.

Результат терапевтического ответа по типу возбудителя базовой линии (популяция ME):

a — Количество пациентов, достигших клинического успеха (клинический отклик «Вылечивание» или «Улучшение») и микробиологического успеха (патогенный ответ уровня «Эрадикация» или «Вероятная эрадикация»), определялось как показатель общей клинической эффективности.

Существуют данные исследования DAP-PEDBAC-11–02, что оценивало безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте 1 — 17 лет с бактериемией, вызванной золотистым стафилококком.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в следующие возрастные группы и получили зависимые от возраста дозы 1 раз в день в течение 42 дней:

• возрастная группа 1 (n = 21): 12 — 17 лет, получавших даптомицин в дозе 7 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
• возрастная группа 2 (n = 28): 7 — 11 лет, получавших даптомицин в дозе 9 мг/кг или стандартный препарат сравнения;
• возрастная группа 3 (n = 32): 1 — 6 лет, получавших даптомицин в дозе 12 мг/кг или стандартный препарат сравнения.

Первоначальной целью исследования была оценка безопасности внутривенного введения даптомицина по сравнению со стандартным лечением антибиотиками. Вторичными задачами были: клинический результат на основе оценки клинического ответа экспертом, проводящего оценку в слепом исследовании; улучшение при проведении теста; микробиологический ответ на основе определения базового начального уровня заражения возбудителем при оценке излечения.

Во всех популяциях показатели клинической эффективности сопоставимы в группе даптомицина и группе стандартного лечения.

Всего в исследовании принимали участие 81 пациент, включая 55 пациентов, получавших даптомицин, и 26 пациентов, получавших стандартное лечение. Пациенты в возрасте 1 — 2 лет не были включены в исследование. Во всех популяциях показатели клинического успеха были сравнимы в группе даптомицина и группы лечения стандартным препаратом сравнения.

Результаты определения клинической эффективности по оценке излечения экспертом, который проводит оценку в слепом исследовании:

Микробиологическая эффективность по оценке лечения для пациентов, применявших даптомицин и стандартную терапию, при инфекциях, вызванных MRSA и MSSA, представлена в таблице ниже (микробиологически модифицированная популяция ITT):

Фармакокинетика.

Фармакокинетика даптомицина в целом линейна и не зависит от дозы в диапазоне 4 — 12 мг/кг при введении 1 раз в сутки в виде 30-минутной внутривенной инфузии продолжительностью до 14 дней у здоровых добровольцев. Устойчивая терапевтическая концентрация достигается на третий день.

Даптомицин, вводимый в виде 2-минутной инъекции, также выявляет пропорциональную дозе фармакокинетику в утвержденном диапазоне терапевтических доз 4 — 6 мг/кг. Подобная экспозиция (AUC и Cmax) была продемонстрирована у здоровых взрослых после введения даптомицина в виде 30-минутной внутривенной инфузии или в виде 2-минутной внутривенной инъекции.

Исследования на животных показали, что даптомицин не всасывается в значительной степени после перорального приема.

Распределение

Равновесный объем распределения даптомицина составил около 0,1 л/кг у здоровых взрослых добровольцев и не зависел от дозы. В исследованиях распределения в тканях крыс показано, что даптомицин незначительно проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры при однократных и многократных применениях.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы крови независимо от концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов, получавших даптомицин, связывание с белками крови в среднем около 90%, в том числе у пациентов с нарушением функции почек.

Биотрансформация

В ходе исследования in vitro показано, что даптомицин не метаболизируется микросомами печени человека. В исследованиях in vitro определено, что даптомицин не индуцирует и не ингибирует активность таких изоформ CYP человека: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Маловероятно, что даптомицин будет подавлять или индуцировать метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся системой Р450.

После инфузии 14C-меченого даптомицина здоровым добровольцам уровень радиоактивности плазмы крови был равен уровню концентрации, которая была определена методом микробиологического анализа. Неактивные метаболиты были определены в моче по различию между общими концентрациями радиоактивных соединений и концентрациями микробиологически активных соединений. В ходе отдельного исследования не было обнаружено метаболитов в плазме крови и небольшое количество трех окисленных метаболитов, а также одно неопределенное соединение было обнаружено в моче. Локализация метаболизма не определена.

Выведение

Даптомицин выводится преимущественно почками. Сопутствующее применение пробенецида и даптомицина не влияло на фармакокинетику даптомицина у людей, что указывает на минимально активную канальцевую секрецию даптомицина или ее отсутствие.

После введения плазменный клиренс даптомицина составляет около 7 — 9 мл/ч/кг, а почечный клиренс –4 — 7 мл/ч/кг.

При использовании радиоактивной метки 78% применяемой дозы выделялось с мочой, при этом около 50% действующего вещества выделялось в неизмененном состоянии. Около 5% применяемой дозы выводилось с калом.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста

После введения однократной внутривенной дозы даптомицина 4 мг/кг в течение 30 минут средний общий клиренс даптомицина составил около 35% от среднего, а значение AUC0-∞ примерно на 58% выше, чем у пожилых людей (≥75 лет) по сравнению с показателями у здоровых молодых пациентов (в возрасте 18 — 30 лет). Различий Cmax не было. Указанные отличия, скорее всего, обусловлены нормальным снижением функции почек, которое наблюдается в гериатрической популяции. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Однако следует оценивать функцию почек и уменьшать дозу, если есть данные о тяжелом нарушении функции почек.

Дети (возраст 1 — 17 лет)

Известно, что фармакокинетику даптомицина у детей оценивали в трех фармакокинетических исследованиях. Подтверждено, что после однократной дозы даптомицина 4 мг/кг общий клиренс, нормализованный по массе тела, и период полувыведения даптомицина у подростков (в возрасте 12–17 лет) с грамположительной инфекцией были похожи на взрослых. После однократной дозы даптомицина 4 мг/кг общий клиренс даптомицина у детей в возрасте 7 — 11 лет с грамположительной инфекцией был выше, чем у подростков, тогда как период полувыведения был короче. После введения однократной дозы даптомицина 4, 8 или 10 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 2–6 лет были сходными в различных дозах; общий клиренс был выше, а период полувыведения был короче, чем у подростков.

После введения однократной дозы 6 мг/кг даптомицина клиренс и период полувыведения даптомицина у детей 13–24-месячного возраста были подобны у детей в возрасте 2–6 лет, получавших разовую дозу 4–10 мг/кг. Согласно результатам этих исследований известно, что площадь под фармакокинетической кривой (AUC) у детей при применении любых терапевтических доз, как правило, ниже, чем у взрослых в сопоставимых дозах.

Дети с ИКМТ

Существуют данные исследования Фазы 4 (DAP-PEDS-07–03), проведенного с целью оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики применения даптомицина у детей (в возрасте 1 — 17 лет включительно) с ИКМТ, вызванным грамположительными патогенами. Фармакокинетика даптомицина у пациентов согласно данным исследования обобщена в таблице. После введения нескольких доз влияние даптомицина было сходным в разных возрастных группах после коррекции дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрации в плазме крови, достигаемые введением таких доз, соответствовали достигнутым в исследовании с участием взрослых с ИШМТ (после введения 4 мг/кг один раз в сутки).

Средние значения (стандартные отклонения) параметров фармакокинетики даптомицина у детей с ИКМТ (в возрасте 1 — 17 лет) по данным исследования DAP-PEDS-07–03:

Примечание: фармакокинетические параметры определяли по некомпартментному анализу.

a Индивидуальные значения, о которых сообщали по данным только двух пациентов в этой возрастной категории, в отношении которых получены фармакокинетические образцы для возможности проведения фармакокинетического анализа; AUC, Т½ и CL/wt могли быть определены только для одного из двух пациентов.

b Фармакокинетический анализ проведен с применением объединенного фармакокинетического профиля со средними концентрациями среди пациентов в каждой временной точке.

Дети с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus

Согласно данным исследования Фазы 4 (DAP-PEDBAC-11–02), проведенного с целью оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у детей (в возрасте 1 -17 лет включительно) с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, была обобщена фармакокинетика даптомицина (см. таблицу ниже). После введения нескольких доз влияние даптомицина было сходным в разных возрастных группах после коррекции дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрации в плазме крови, достигаемые введением этих доз, соответствовали тем, которые достигались в исследовании с участием взрослых с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (после введения 6 мг/кг 1 раз в сутки).

*Средние значения (стандартные отклонения) рассчитаны для пациентов в возрасте 2–6 лет, поскольку в исследование не включали пациентов в возрасте 1 — <2 лет. С помощью симуляции с применением популяционной фармакокинетической модели продемонстрировано, что AUCss (площадь под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии) даптомицина у педиатрических пациентов в возрасте 1 — <2 лет, которым его вводили в дозе 12 мг/кг 1 раз в сутки. таковой у взрослых пациентов, которым вводили 6 мг/кг/сут.

Пациенты с лишней массой тела

По сравнению с пациентами без ожирения, системная экспозиция даптомицина увеличивалась на 28% у пациентов со средней избыточной массой тела (индекс массы тела 25–40 кг/м2) и на 42% у пациентов с экстремальной избыточной массой тела (индекс массы тела более 40 кг/м2). Однако коррекция дозы с учетом избыточной массы тела пациента не требуется.

Пол

Никаких существенных отличий в фармакокинетике даптомицина в зависимости от пола пациента не наблюдалось.

Почечная недостаточность

После однократного введения даптомицина в дозе 4 мг/кг или 6 мг/кг в течение 30 минут взрослым пациентам с разной степенью нарушения функции почек, общий клиренс даптомицина снижался, а системное влияние (AUC) увеличивалось, почечная функция (клиренс креатинина) снижалась.

Исходя из данных фармакокинетики и моделирования, показатель AUC даптомицина в первые сутки после применения дозы 6 мг/кг у пациентов, находившихся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, которые получали такую же дозу. На вторые сутки после введения 6 мг/кг пациентам, находившимся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, показатель AUC даптомицина был примерно в 1,3 раза выше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией после второй дозы 6 мг/кг. Учитывая это, рекомендуется, чтобы пациенты, находящиеся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, получали даптомицин 1 раз в 48 часов в дозе, рекомендованной для лечения соответствующего вида инфекции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Режим дозирования даптомицина для педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не установлен.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) не требуется коррекция дозы даптомицина. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью). Поэтому следует с осторожностью применять даптомицин таким пациентам.

Даптомицин-Виста показан для лечения следующих инфекций (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»):

• у взрослых и детей (в возрасте 1 — 17 лет) с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ);
• у взрослых пациентов с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus, при принятии решения по применению даптомицина рекомендуется принимать во внимание чувствительность микроорганизмов к антибактериальным средствам, решение должно основываться на рекомендациях экспертов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»);
• у взрослых и детей (в возрасте 1 — 17 лет) с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus. У взрослых применение при бактериемии должно быть связано с правосторонним ИЭ или с осложненными ИКМТ, тогда как у детей — только с осложненными ИКМТ.

Даптомицин активен только в отношении грамположительных бактерий (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае смешанных инфекций при подозрении на грамотрицательные и/или определенные типы анаэробных бактерий, Даптомицин-Виста следует применять вместе с соответствующими антибактериальными препаратами. Следует учитывать инструкции по медицинскому применению антибактериальных лекарственных средств.

Повышенная чувствительность к даптомицину или любому из вспомогательных веществ препарата.

Общие

Если после начала терапии даптомицином определена другая локализация инфекции в организме, кроме осложненной инфекции кожи и подкожных тканей или правостороннего инфекционного эндокардита, следует рассмотреть применение альтернативной антибактериальной терапии, эффективной для лечения такого типа инфекции.

Анафилаксия/реакции гиперчувствительности. При применении даптомицина сообщали об анафилактических реакциях/реакциях гиперчувствительности. В случае аллергической реакции на даптомицин его применение следует прекратить и назначать надлежащую терапию. Пневмония. Клинические исследования показали, что даптомицин не эффективен для лечения пневмоний. Следовательно, даптомицин не показан для лечения пневмонии.

Правосторонний инфекционный эндокардит (ИЭ), вызванный Staphylococcus aureus. Клинические данные по применению даптомицина для лечения правостороннего инфекционного эндокардита (ИЭ), вызванного Staphylococcus aureus, ограничены только 19 взрослыми пациентами. Безопасность и эффективность применения даптомицина у детей в возрасте младше 18 лет с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus, не установлены. Эффективность даптомицина у пациентов с инфекциями протезного клапана или с левосторонним инфекционным эндокардитом, вызванным Staphylococcus aureus, не обнаружена.

Глубоко локализованные инфекции. Пациентам с глубоко локализованной инфекцией можно оказать необходимую хирургическую помощь (хирургическая обработка раны, удаление протезов, хирургическая замена клапана и т.п.).

Инфекции, вызванные энтерококками. Нет достаточных доказательств возможной клинической эффективности даптомицина против инфекций, вызванных энтерококками, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. Кроме того, не были определены режимы дозирования даптомицина, которые могут быть целесообразны для лечения энтероококковых инфекций с бактериемией или без нее. Были зафиксированы случаи неэффективного лечения даптомицином энтерококковых инфекций, преимущественно сопровождавшихся бактериемией. Иногда неэффективность лечения была связана с выделением микроорганизмов с пониженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину.

Нечувствительные микроорганизмы. Применение антибиотиков может вызвать развитие резистентных к даптомицину микроорганизмов. Если суперинфекция возникает в течение терапии, необходимо принять соответствующие меры.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile. На фоне применения даптомицина сообщали о диарее, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD) (см. раздел «Побочные реакции»). Если диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, подозреваема или подтверждена, применение даптомицина, возможно, придется прекратить и начать соответствующее лечение по клиническим показаниям.

Воздействие лекарственного средства на данные лабораторных исследований. Ошибочное удлинение протромбинового времени (ПВ) и повышение нормализованного международного соотношения (МНС) были обнаружены при применении для анализа определенных рекомбинантных тромбопластиновых реагентов.

Креатинофосфокиназа и миопатия. Сообщалось об увеличении в плазме крови уровней креатинфосфокиназы (КФК, ММ-изоэнзим), что ассоциируется с мышечной болью и/или слабостью, а также о случаях миозита, миоглобинемии и рабдомиолиза. Заметный рост уровней КФК в плазме крови, превышающих верхний предел нормы (ВПН) в 5 раз и более, без симптомов со стороны мышц, чаще отмечался в ходе клинических исследований у пациентов, которым назначали даптомицин (1,9%), чем у тех, кто получал препараты сравнения (0,5%).

Рекомендовано:

• плазменные уровни КФК измерять перед началом лечения и регулярно через одинаковые промежутки времени (минимум 1 раз в неделю) во время терапии у всех пациентов;
• КФК измерять чаще (например, каждые 2–3 дня минимум в течение первых двух недель лечения) у пациентов, которым грозит повышенный риск развития миопатии. Например, пациенты с любой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <80 мл/мин), в том числе находящиеся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, и пациенты, принимающие другие лекарственные средства, которые, как известно, способны вызвать миопатию (например ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты и циклоспорин).

Нельзя исключать, что у пациентов с уровнями КФК, более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, перед началом лечения может быть повышен риск дальнейшего увеличения уровня КФК при применении даптомицина. Это следует иметь в виду, начиная терапию даптомицином, и, если даптомицин применяется, мониторинг уровня КФК у этих пациентов следует проводить чаще 1 раза в неделю.

Даптомицин не следует применять пациентам, принимающим другие лекарственные средства, способные вызвать миопатию, кроме случаев, когда считается, что польза для пациента преобладает над риском.

Пациентов следует регулярно обследовать в период лечения по признакам или симптомам, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Уровни КФК следует проверять каждые 2 дня у всех пациентов, у которых развилась мышечная боль, болезненность, слабость или судороги неизвестной этиологии. При наличии необъяснимых мышечных симптомов следует прекратить применение даптомицина, если уровень КФК более чем в 5 раз превышает верхний предел нормы.

Периферическая нейропатия

Следует тщательно контролировать пациентов в течение лечения на наличие симптомов нейропатии, а также нужно определить необходимость отмены даптомицина.

Дети

Детям в возрасте младше 1 года не следует вводить даптомицин из-за риска потенциального воздействия на мышечную, нервно-мышечную и/или нервную системы (периферическую и/или центральную), который наблюдался у новорожденных собак.

Эозинофильная пневмония

Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии у пациентов, получающих даптомицин. В большинстве случаев, связанных с применением даптомицина, у пациентов развивались лихорадка, одышка с гипоксической дыхательной недостаточностью и диффузные инфильтраты в легких. Большинство случаев наблюдалось после более чем 2 недель лечения даптомицина с положительной динамикой после отмены даптомицина и назначения стероидной терапии. Сообщалось о рецидивах эозинофильной пневмонии при повторном назначении лекарственного средства. Пациенты с такими симптомами во время приема даптомицина нуждаются в немедленном медицинском обследовании, в том числе при необходимости — бронхоальвеолярном лаваже, для исключения других причин (например бактериальной инфекции, грибковой инфекции, паразитов, других лекарственных средств). Следует немедленно отменить даптомицин и при необходимости начать лечение системными стероидами.

Тяжелые кожные побочные реакции

Тяжелые кожные побочные реакции, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и везикулобулезную сыпь с поражением слизистой или без нее (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз), которые могут быть опасными для жизни или иметь летальный исход. при применении даптомицина (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении даптомицина пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно контролировать их состояние. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, то применение даптомицина следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если при применении даптомицина у пациента возникла тяжелая кожная побочная реакция, лечение даптомицина следует прекратить и повторно не начинать этому пациенту.

Тубулоинтерстициальный нефрит

В постмаркетинговом опыте применение даптомицина сообщалось о тубулоинтерстициальном нефрите (ТИН). Пациенты, у которых при приеме даптомицина развиваются лихорадка, сыпь, эозинофилия и/или возникает новая или усугубляющаяся почечная недостаточность, должны пройти медицинское обследование. При подозрении на ТИН следует немедленно прекратить прием даптомицина и принять соответствующую терапию и/или меры.

Почечная недостаточность

Во время лечения даптомицином сообщалось о случаях нарушения функции почек. Тяжелое нарушение функции почек само по себе может способствовать повышению уровней даптомицина, что может увеличить риск развития миопатии (см. выше).

Пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин необходимо корректировать интервал доз даптомицина. Безопасность и эффективность коррекции интервала доз не были оценены в ходе контролируемых клинических исследований, и рекомендации базируются преимущественно на данных фармакокинетического моделирования. Таким пациентам даптомицин следует применять, только когда ожидаемая клиническая польза превосходит потенциальный риск.

Рекомендуется осторожность при применении даптомицина, если клиренс креатинина <80 мл/мин до начала лечения. Рекомендуется регулярный мониторинг почек. Регулярный мониторинг функции почек также рекомендуется в течение сопутствующего применения потенциально нефротоксических лекарственных средств независимо от предыдущего состояния функций почек пациента.

Ожирение

У пациентов с ожирением и индексом массы тела (ИМТ) >40 кг/м, но клиренсом креатинина > 70 мл/мин показатель AUC0-∞ даптомицина был значительно увеличен (в среднем на 42% выше), чем у соответствующих пациентов с нормальной массой тела . Информация о безопасности и эффективности даптомицина для пациентов со значительным ожирением ограничена, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Однако в настоящее время нет доказательств необходимости уменьшения дозы.

Важная информация о вспомогательных веществах

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

В клинических исследованиях у пациентов применялась инфузия даптомицина в течение 30 минут. Нет клинического опыта применения даптомицина пациентам в форме инъекций в течение более 2 минут. Этот способ введения изучался только для здоровых пациентов. Однако по сравнению с внутривенным введением той же дозы в течение 30 минут не было клинически важных отличий в фармакокинетике и профиле безопасности даптомицина.

Дозирование

Взрослым и детям с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ) даптомицин вводить по 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней или до устранения инфекции. Взрослым и детям с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ) с сопутствующей бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, даптомицин следует вводить по 6 мг/кг каждые 24 часа. Ниже приведены схемы коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек. Продолжительность терапии может длиться более 14 дней в соответствии с ожидаемым риском осложнений у каждого отдельного пациента. Взрослым с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus, вводить даптомицин по 6 мг/кг 1 раз в сутки. Ниже приведены схемы коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек. Продолжительность терапии должна соответствовать имеющимся официальным рекомендациям.

Даптомицин вводят внутривенно в 0,9% растворе натрия хлорида. Даптомицин не следует применять чаще 1 раза в сутки.

Уровень креатинфосфокиназы (КФК) необходимо измерять перед началом терапии и через равные промежутки (минимум еженедельно) во время лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью

Даптомицин выводится преимущественно почками.

Из-за ограниченного клинического опыта (см. таблицу ниже) даптомицин можно применять только взрослым пациентам с любой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина — CrCl <80 мл/мин), если считается, что ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск. Эффективность лечения, функции почек и креатинфосфокиназы (КФК) следует тщательно контролировать у всех пациентов с любой степенью нарушения функции почек. Режим дозирования даптомицина для детей с нарушением функции почек не был установлен.

Коррекция дозы у взрослых пациентов с нарушением функции почек по показаниям и клиренсу креатинина:

Примечание: *Безопасность и эффективность рекомендуемой дозы не были оценены в контролируемых клинических исследованиях, и рекомендация основывается на фармакокинетических исследованиях и моделировании. Подобная коррекция доз, опирающаяся на данные фармакокинетики у добровольцев, в том числе результаты фармакокинетического моделирования, рекомендована для пациентов, находящихся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе. При возможности даптомицин следует вводить после завершения диализа в дни его проведения.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) не требуется коррекция дозы лекарственного средства Даптомицин-Виста. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью). Поэтому следует с осторожностью применять даптомицин таким пациентам.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста следует применять рекомендованные дозы, за исключением лиц с тяжелой почечной недостаточностью.

Дети (возраст 1 — 17 лет)

Рекомендуемые схемы дозирования для детей в зависимости от возраста и заболевания ниже

** — минимальная продолжительность применения даптомицина для детей с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, должна соответствовать предполагаемому риску осложнений для отдельного пациента. Продолжительность применения даптомицина может быть более 14 дней, учитывая возможные риски осложнений у отдельного пациента. В исследовании детям с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, средняя продолжительность введения даптомицина внутривенно составляла 12 дней с диапазоном 1 — 44 дней.

Продолжительность терапии должна соответствовать имеющимся официальным рекомендациям. Даптомицин следует вводить внутривенно в форме 0,9% раствора хлорида натрия. Даптомицин не следует применять чаще 1 раза в сутки.

Уровень креатинфосфокиназы (КФК) необходимо измерять перед началом терапии и через равные промежутки (минимум еженедельно) во время лечения.

Детям в возрасте младше 1 года не следует вводить даптомицин из-за риска потенциального воздействия на мышечную, нервно-мышечную и/или нервную системы (периферическую и/или центральную).

Способ введения

Взрослым даптомицин вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут или путем в/в инъекции в течение 2 минут.

Даптомицин показан детям в возрасте 1 — 17 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ), а также детям в возрасте 1 — 17 лет с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, ассоциированной с осложненными ИКМТ. Дозирование и способ применения основываются на возрастных диапазонах. Безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте младше 18 лет не установлена для других показаний.

Обобщенные данные профиля безопасности

В клинических исследованиях 2011 пациент получали даптомицин. В течении этих исследований 1221 участник получал суточную дозу 4 мг/кг, среди которых 1108 были пациентами и 113 были здоровыми добровольцами; 460 пациентов получали суточную дозу 6 мг/кг, среди которых 304 были пациентами, а 156 были здоровыми добровольцами. В педиатрических исследованиях 372 пациента получали даптомицин, среди которых 61 получали однократную дозу, а 311 получали лекарственное средство в терапевтическом режиме при осложненных ИММТ и бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus (суточные дозы до 1 мг/кг). Побочные реакции (т.е. считавшиеся исследователем предположительно возможно или однозначно связанными с лекарственным средством) сообщались с подобными частотами при применении даптомицина и препарата сравнения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частые (≥ 1/100 и < 1/10)) являются: грибковые инфекции, инфекции мочевыводящего тракта, кандидозные инфекции, анемия, тревожность, бессонница, головокружение, головная боль, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, гастроинтестинальная и абдоминальная боль, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие и ощущение растяжения в животе, отклонение результатов печеночных проб от нормы (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) или щелочной фосфатазы (ЩФ), сыпь, зуд, боль в конечностях, повышен уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови, реакции в месте введения, пирексия, астения.

Менее частые, но более серьезные нежелательные реакции включают реакции гиперчувствительности, эозинофильную пневмонию, медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ангионевротический отек и рабдомиолиз.

В таблице ниже приведены побочные реакции, отмеченные в период лечения и последующего наблюдения, и их частота: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 и < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100); редкие (≥1/10000 и <1/1000); очень редкие (<1/10000); неизвестной частоты (нельзя оценить исходя из имеющихся данных).

В каждой группе частоты нежелательные явления представлены в порядке убывания проявлений.

Побочные реакции клинических исследований и послерегистрационного опыта

*По данным постмаркетинговых сообщений. Поскольку сообщения об этих реакциях спонтанны в популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту, поэтому они отнесены к категории неизвестной частоты.

**См. раздел «Особенности применения».

1Поскольку частота возникновения эозинофильной пневмонии, связанной с даптомицином, неизвестна, в настоящее время уровень спонтанных сообщений очень низок (< 1/10000).

2В некоторых случаях миопатии с повышением КФК и мышечными симптомами у пациентов также отмечалось повышение уровня трансаминаз. Такие повышения трансаминаз, вероятно, связаны с влиянием на скелетную мускулатуру. Повышение трансаминаз предпочтительно соответствовало 1–3 степени токсичности и проходило после прекращения лечения.

3По полученным клиническим данным около 50% случаев отмечено у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью или у тех, кто получает сопутствующие препараты, способные вызвать рабдомиолиз.

Данные о безопасности введения даптомицина путем двухминутной внутривенной инъекции получены из двух фармакокинетических исследований у здоровых взрослых пациентов. На основе этих результатов оба способа введения даптомицина, двухминутная инъекция и 30-минутная инфузия имели аналогичный профиль безопасности и переносимости. Не было обнаружено соответствующей разницы в местной переносимости или характере и частоте побочных реакций.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

24 месяца.

После восстановления: в течение применения химическая и физическая стабильность восстановленного раствора во флаконе сохранялась в течение 12 часов при температуре 25 °C и до 48 часов при 2–8 °C.

Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора в инфузионных пакетах сохраняется в течение 12 ч при температуре 25 °C или 24 ч при 2–8 °C.

Для 30-минутной внутривенной инфузии совокупный срок хранения (восстановленный раствор во флаконе и разбавленный раствор в инфузионном пакете) при 25 °C не должен превышать 12 часов (или 24 часа при 2–8 °C).

Для двухминутной внутривенной инъекции срок хранения восстановленного раствора во флаконе при 25 °C не должен превышать 12 часов (или 48 часов при 2–8 °C).

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 флакону в пачке.

По рецепту.

Медичем, С.А.