Лацеран таблетки 5 мг блистер, №28 Лекарственный препарат

действующее вещество: ramipril;

1 таблетка содержит рамиприла 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 2,5 мг: гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая (РН 112), целлюлоза микрокристаллическая (РН 101), крахмал прежелатинизированный, железа оксид красный (Е 172), натрия стеарил фумарат;

таблетки по 5 мг: гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая (РН 112), целлюлоза микрокристаллическая (РН 101), прежелатинизированный крахмал, железа оксид желтый (Е 172), натрия стеарил фумарат;

таблетки по 10 мг: гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая (РН 112), целлюлоза микрокристаллическая (РН 101), крахмал прежелатинизированный, железа оксид желтый (Е 172), натрия стеарил фумарат;

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг: пятнистые таблетки от розового до красного цвета, продолговатой формы, с обозначением R и 18 с обеих сторон от распределительной черты на одной стороне таблетки и с распределительной чертой на другой;

таблетки по 5 мг: пятнистые таблетки от светло-желтого до желтого цвета, продолговатой формы, с обозначением R и 19 с обеих сторон от распределительной черты на одной стороне таблетки и с распределительной чертой на другой;

таблетки по 10 мг: пятнистые таблетки от светло-желтого до желтого цвета, продолговатой формы, с обозначением R и 20 с обеих сторон от распределительной черты на одной стороне таблетки и с распределительной чертой на другой.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), монокомпонентные. Рамиприл.

Код АТС С09А А05.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Рамиприлат, активный метаболит пролекарства — рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выражена у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), чем у пациентов, являющихся представителями других рас.

Антигипертензивные свойства

Прием рамиприла приводит к значительному понижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. Назначение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1–2 часа после перорального приема разовой дозы препарата. Максимальный эффект после приема разовой дозы обычно наступает через 3–6 часов. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.

При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению артериального давления (феномен рикошета).

Сердечная недостаточность

Доказано, что применяемый в качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и, если необходимо, сердечными гликозидами, рамиприл эффективен для пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, общего периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снижает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний/нефропротекция

Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9 200 пациентов, дополнительно к стандартной терапии получавших рамиприл. В этом исследовании участвовали пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, которые имели по крайней мере еще один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).

Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как отдельно, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Таблица 1. Исследование HOPE: основные результаты

В ходе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было запланировано в рамках исследования HOPE, изучался эффект, возникавший при добавлении рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте старше 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых болело сахарным диабетом 2-го типа (и имело по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа продемонстрировали, что у 117 (6,5%) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4%), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24%; 95% ДИ [3–40], p = 0,027.

Исследование REIN, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на интенсивность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (в возрасте 18–70 лет), у которых наблюдалась легкая (среднее количество выведенного белка с мочой > 1 и < 3 г/сутки) или тяжелая протеинурия (≥ 3 г/сутки) вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы.

Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (подгруппа, досрочно прекратившая участие в исследовании, поскольку была доказана польза от лечения в группе рамиприла) продемонстрировали, что средняя интенсивность снижения СКФ за месяц была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо: − 0,54 (0,66) по сравнению с –0,88 (1,03) мл/мин/месяц, p = 0,038. Таким образом, межгрупповая разница составляла 0,34 [0,03–0,65] мл/мин/месяц и примерно 4 мл/мин/год; 23,1% пациентов группы рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки — удвоение концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальная стадия заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) — по сравнению с 45,5% в группе плацебо (p = 0,02).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагоном.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых последствий и смертности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Ввиду подобных фармакодинамических характеристик этих препаратов, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Следовательно, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо была отмечена большая частота случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и инсульта, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений, представлявших особый интерес (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE принимали участие более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начиналось через 3–10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование продемонстрировало, что после завершения периода последующего наблюдения, в среднем составлявшего 15 месяцев, смертность в группе, получавшей рамиприл, составляла 16,9%, а в группе плацебо — 22,6%. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7% и относительное снижение риска на 27% (95% ДИ [11–40%]).

Педиатрическая популяция. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73% из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6–16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения в них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 и 20 мг из расчета по массе тела. По окончании периода 4 недели было обнаружено, что рамиприл был неэффективным относительно конечной точки — снижение систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении наивысшей дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75% из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625 мг — 2,5 мг, средние дозы (2,5 мг — 10 мг) или высокие дозы (5 мг — 20 мг)] из расчета по массе тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не оказывал линейного дозозависимого эффекта.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет по меньшей мере 56% и существенно не влияет на наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно на 4-й день лечения.

Распределение

Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет около 73%, а рамиприлата — 56%.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщающего связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13–17 ч для доз 5–10 мг и более для низких доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщающей.

При пероральном приеме разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не выявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект оказывает прием повторных доз.

Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»)

У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»)

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата был замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были повышены. Впрочем, максимальные концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени.

Кормление грудью

После применения однократной дозы рамиприла перорально его уровни в грудном молоке были ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении не известен.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 2–16 лет с массой тела более 10 кг. После применения доз 0,05–0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался до рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2–3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелировал с логарифмом массы тела (p < 0,01), а также с дозой препарата (p < 0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту в каждой группе дозировки. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей были достигнуты уровни экспозиции, сравнимые с экспозицией у взрослых при применении и дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендуемой дозы 10 мг/сутки у взрослых.

Доклинические данные по безопасности

При пероральном применении грызунам и собакам выяснилось, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследование с длительным пероральным введением препарата проводилось на крысах, собаках и обезьянах. У всех этих трех видов животных наблюдались конфигурации электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было отмечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы, составлявшие 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно. При этом нежелательные эффекты у них не возникали.

Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах, кролях и обезьянах, не выявили никаких тератогенных свойств препарата. Негативное влияние на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс.

Введение рамиприла самок крыс во время беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз 50 мг/кг массы тела в сутки и выше.

Многочисленные испытания на мутагенность с применением различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.

Лечение артериальной гипертензии.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с:

• выраженным сердечно-сосудистым заболеванием атеротромботического генеза (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца или инсульта или заболевания периферических сосудов);
• диабетом, если пациент имеет по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение заболевания почек:

• начальная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие микроальбуминурии;
• выраженная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии, у пациентов, которые имеют по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»);
• выраженная клубочковая недиабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение сердечной недостаточности, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда: уменьшение смертности во время острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при начале лечения более чем через 48 часов после возникновения острого инфаркта миокарда.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, или другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) (см. раздел «Состав»).

Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).

Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Рамиприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями.

Одновременное применение Лацерана с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития отека ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать через 36 часов после приема последней дозы рамиприла.

Методы экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например мембран из полиакрилонитрила) и афереза липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос использования другой диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Комбинации, требующие мер предосторожности

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, увеличивающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и его фиксированные комбинации с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать увеличения риска возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения» в отношении диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект Лацерана. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление.

Алопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут приводить к изменению картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Ингибиторы АПФ могут уменьшить экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Лацеран. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и повышением уровня калия в крови.

Соль. При избыточном потреблении соли возможно ослабление гипотензивного эффекта препарата.

Специфическая гипосенсибилизация. В результате ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин. Возможно повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Приступать к такой терапии следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Рацекадотрил. Сообщалось о потенциальном увеличении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЭП (нейтральной эндопептидазы), например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»).

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека.

Особые группы пациентов

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ абсолютно необходимо, пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ следует немедленно прекратить и при необходимости начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Есть доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при частом и тщательном контроле функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Пациенты, имеющие особый риск возникновения артериальной гипотензии

Пациенты со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие угнетения АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенного повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, требующего медицинского надзора, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

• с тяжелой артериальной гипертензией;
• с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
• с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана);
• с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
• у которых существует или может развиться недостаток жидкости или электролитов (включая получающих диуретики);
• с циррозом печени и/или асцитом;
• которым выполняют большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить по поводу риска возникновения перегрузки объемом).

Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Пациенты, имеющие риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения требуется особое медицинское наблюдение.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль за функцией почек. Функцию почек следует оценивать до и во время проведения лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль необходим по состоянию пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки, а также при поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск повышается у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин или рацекадотрил.

Комбинация рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае развития ангионевротического отека прием препарата Лацеран следует прекратить. Нужно немедленно приступить к неотложной терапии. Пациент должен находиться под контролем в течение не менее 12–24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Лацеран, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них).

Анафилактические реакции при десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Лацеран.

Контроль электролитного равновесия. Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Лацеран, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте старше 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеупомянутых препаратов считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль электролитного равновесия. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/Агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. В целях выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и для пациентов с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические отличия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерно то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить при возможности кашля вследствие применения ингибиторов АПФ.

Препарат для перорального применения.

Препарат Лацеран рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетки Лацеран следует проглатывать целиком, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.

При невозможности применения назначенной дозы применять рамиприл в соответствующей дозировке.

Взрослые

Пациенты, применяющие диуретики. В начале лечения препаратом Лацеран может возникать артериальная гипотензия, развитие которой является более вероятным у пациентов, одновременно получающих диуретики. В таких случаях рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у этих пациентов возможно снижение ОЦК и/или количества электролитов.

Если возможно, желательно прекратить применение диуретика за 2–3 дня до начала лечения Лацераном (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение Лацераном следует начинать с дозы 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке). Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Дальнейшую дозировку препарата Лацеран следует корректировать в зависимости от целевого уровня артериального давления.

Артериальная гипертензия

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и результатов контрольных измерений артериального давления. Лацеран можно применять как монотерапию или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Начальная дозировка. Лечение препаратом Лацеран следует начинать постепенно, начиная с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) в сутки.

У пациентов со значительной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы после приема начальной дозы может возникать значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке), а их лечение следует начинать под контролем (см. раздел «Особенности применения»).

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2–4 недели до достижения целевого уровня артериального давления; максимальная доза препарата Лацеран составляет 10 мг/сут. Как правило, препарат принимают 1 раз в день.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Начальная дозировка. Рекомендуемая начальная доза Лацерана составляет 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1–2 недели лечения, а затем — через 2–3 недели — увеличить ее до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение заболевания почек

Пациенты с диабетом и микроальбуминурией

Начальная дозировка. Рекомендуемая начальная доза Лацерана составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке), а затем до 5 мг через 2 недели лечения.

Пациенты с диабетом и по меньшей мере одним фактором сердечно-сосудистого риска

Начальная дозировка. Рекомендуемая начальная доза Лацерана составляет 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 1–2 недели лечения суточную дозу Лацерана рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем до 10 мг через 2–3 недели лечения. Целевая суточная дозировка составляет 10 мг.

Пациенты с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г в сутки

Начальная дозировка. Рекомендуемая начальная доза Лацерана составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости пациентом препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке), а затем до 5 мг через 2 недели лечения.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями

Начальная дозировка. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) в сутки.

Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу Лацерана титруют путем ее удвоения через каждые 1–2 недели до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно распределить дозу на 2 приема.

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности

Начальная дозировка. Через 48 часов после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых является клинически и гемодинамически стабильным, назначают начальную дозу 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) переносится плохо, следует применять дозу 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке). 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки, лечение следует отменить.

Титрование дозы и поддерживающая доза. В дальнейшем суточную дозу повышают ее удвоением с интервалом в 1–3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки.

Когда это возможно, поддерживающую суточную дозу делят на 2 приема.

Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыта лечения пациентов с тяжелой (IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, (NYHA)) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда все еще недостаточно. Если принято решение о лечении таких пациентов этим препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки и любое увеличение ее проводить с чрезвычайной осторожностью.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина (см. раздел «Фармакологические свойства»):

• если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сутки (применять рамиприл в соответствующей дозировке)) нет, а максимальная суточная доза — 10 мг;
• если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сутки (применять рамиприл в соответствующей дозировке)) нет, а максимальная суточная доза — 5 мг;
• если клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин, начальная суточная доза — 1,25 мг/сутки (применять рамиприл в соответствующей дозировке), а максимальная суточная доза — 5 мг;
• пациенты с артериальной гипертензией, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится незначительно; начальная доза составляет 1,25 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке), а максимальная суточная доза — 5 мг; Препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение препаратом Лацеран пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным контролем, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг (применять рамиприл в соответствующей дозировке).

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а последующее титрование дозы следует осуществлять более постепенно с учетом более высокой вероятности возникновения нежелательных эффектов, особенно у очень старых и немощных пациентов. В таких случаях следует назначать более низкую начальную дозу — 1,25 мг рамиприла (применять рамиприл в соответствующей дозировке).

Также смотрите вышеприведенную информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.

Препарат Лацеран не рекомендуется применять детям (в возрасте младше 18 лет), поскольку данных относительно эффективности и безопасности этого препарата для таких пациентов недостаточно.

Профиль безопасности препарата Лацеран содержит данные о постоянном кашле и реакциях, вызванных артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся ангионевротический отек, гиперкалиемия, нарушение функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя рассчитать по имеющимся данным). В каждой группе побочные явления представлены в порядке убывания степени их серьезности.

Таблица 2.

Педиатрическая популяция. Безопасность применения рамиприла изучалась с участием 325 детей и подростков в возрасте 2–16 лет в ходе 2 клинических исследований. Согласно результатам, характер и степень тяжести нежелательных реакций у детей были подобными наблюдаемым у взрослых, но частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно:

тахикардия, заложенность носа и ринит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и нечасто (т.е. от ≥ 1/1000 до < 1/100) у взрослых пациентов;

конъюнктивит: часто (т.е. от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов;

тремор и крапивница: редко (т.е. от ≥ 1/1000 до < 1/100) в педиатрической популяции и редко (т.е. от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов.

Общий профиль безопасности рамиприла у детей и взрослых значительно не отличается.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации препарата являются важной мерой. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства.

Медицинским работникам необходимо сообщать о случаях любых побочных реакций с помощью системы фармаконадзора Украины.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

с. Гангвала, Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмоур, Химачал Прадеш 173025, Индия.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.