Эндометрион (Endometrion)

действующее вещество: dienogest;

1 таблетка содержит диеногеста 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал картофельный; кросповидон; повидон; тальк; стеарат магния.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки со скошенными краями, белого или почти белого цвета, с тиснением NC с одной стороны и 22 с другой.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половых органов. Прогестогены.

Код ATС G03D B08.

Фармакодинамика.

Диеногест — производное нортестостерона без андрогенной и с определенной антиандрогенной активностью, которая составляет примерно одну треть активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке только с 10% относительной аффинностью. Несмотря на низкую аффинность к рецепторам прогестерона, диеногест оказывает сильный прогестогенный эффект in vivo. Диеногест не проявляет значительной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активности in vivo.

Диеногест влияет на эндометриоз, уменьшая эндогенное продуцирование эстрадиола и таким образом ингибирует трофические эффекты эстрадиола на эутопический и эктопический эндометрий. При непрерывном применении диеногест приводит к созданию гипоэстрогенной, гипергестагенной эндокринной среды, которая приводит к начальной децидуализации ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема диеногест быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1,5 ч после однократного перорального приема и составляет 47 нг/мл. Биодоступность диеногеста составляет примерно 91%. Фармакокинетика диеногеста зависит от дозы в диапазоне доз 1–8 мг.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) или глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). Лишь 10% от общей концентрации диеногеста в сыворотке крови находятся в виде свободного стероида, а 90% — неспецифически связаны с альбумином. Очевидный объем распределения диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест полностью метаболизируется известными способами метаболизма стероидов, с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. На основании исследований in vitro и in vivo CYP3A4 — главный фермент, вовлеченный в метаболизм диеногеста. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы таким образом, что доминирующим метаболитом в плазме крови является диеногест в неизмененном виде.

Скорость клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Уровень диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно с периодом полувыведения, составляющим 9–10 часов. Диеногест выводится в виде метаболитов с мочой и калом в соотношении приблизительно 3:1 после перорального приема в дозе 0,1 мг/кг. Период полувыведения метаболитов с мочой составляет около 14 часов. После перорального приема 86% введенной дозы выводится из организма в пределах 6 дней, большая часть этого количества выводится в первые 24 часа, главным образом с мочой.

Состояние равновесия

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПС. При ежедневном приеме концентрация вещества в сыворотке крови возрастает в 1,24 раза, достигая равновесного состояния через 4 дня применения. Фармакокинетика диеногеста после повторного применения может быть предсказана на основании данных по фармакокинетике одной дозы.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику диеногеста не изучали.

У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетику диеногеста не изучали.

Лечение эндометриоза.

Эндометрион не следует применять при наличии какого-либо из нижеперечисленных состояний или заболеваний. Эта информация частично получена на основе применения других лекарственных средств, содержащих только прогестоген. Если любое из этих состояний или заболеваний возникает впервые при применении Эндометриона, прием лекарственного средства следует немедленно прекратить.

• Венозная тромбоэмболия в активной форме.
• Артериальные или кардиоваскулярные заболевания в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда, цереброваскулярное событие, ишемическая болезнь сердца).
• Сахарный диабет с поражением сосудов.
• Тяжелые заболевания печени сейчас или их наличие в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в норму.
• Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные).
• Известны или подозреваемые злокачественные опухоли, зависящие от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов лекарственного средства.

Предостережение

Поскольку Эндометрион является лекарственным средством, содержащим только прогестоген, считается, что особые меры предосторожности и меры безопасности по применению прогестиносодержащих лекарственных средств также касаются Эндометриона, хотя не все оговорки и меры предосторожности основываются на соответствующих результатах клинических исследований именно этого лекарственного средства.

При ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний/факторов риска в индивидуальном порядке должен быть проведен анализ соотношения риск/польза перед началом или продолжением применения Эндометриона.

Тяжелые маточные кровотечения

Маточное кровотечение, например, у женщин с аденомиозом матки или лейомиомой матки может увеличиваться при применении эндометриона. Если кровотечение выражено и не прекращается в течение длительного времени, оно может привести к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таком случае следует рассмотреть вопрос о прекращении приема лекарственного средства.

Изменение характера кровотечения

Лечение Эндометрионом влияет на характер менструального кровотечения у большинства женщин (см. раздел «Побочные реакции»).

Циркуляторные нарушения

На основании результатов эпидемиологических исследований выявлено небольшое количество данных по существованию связи между применением лекарственных средств, содержащих только прогестоген, и повышением риска развития инфаркта миокарда или церебральной тромбоэмболии. Риск кардиоваскулярных и церебральных явлений скорее связан с возрастом, артериальной гипертензией и курением. У женщин с гипертензией риск развития инсульта может несколько увеличиваться при применении лекарственных средств, содержащих только прогестоген.

Некоторые исследования свидетельствуют о существовании определенного, однако, не статистически значимого увеличения риска развития венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), связанного с применением лекарственных средств, содержащих только прогестоген. Общепризнанные факторы, повышающие риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включают: личный или семейный анамнез (например, случаи ВТЭ у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте); возраст; ожирение, продолжительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства или травмы. В случае длительной иммобилизации рекомендуется прекратить применение Эндометриона (при плановых операциях не менее чем за 4 недели до ее проведения) и не начинать снова его прием раньше чем через 2 недели после полной реабилитации.

Необходимо принимать во внимание повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

В случае возникновения симптомов венозных и артериальных тромботических заболеваний или подозрения на лечение следует прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих оральные контрацептивы (ОК), главным образом содержащие эстроген-прогестоген. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте младше 40 лет возникает редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют или недавно применяли КОК, незначительно относительно общего риска рака молочной железы. Существует одинаковый риск выявления рака молочной железы у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие только прогестоген или КОК. Однако информация, касающаяся лекарственных средств, которые содержат только прогестоген, базируется на гораздо меньшем количестве женщин, которые их применяют, и поэтому она менее убедительна, чем данные, касающиеся КОК. Результаты этих исследований не дают доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, использующих ОК, так и биологическим действием этих лекарственных средств или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, обнаруженный у женщин, когда-либо применявших ОК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял оральные контрацептивы.

В редких случаях у женщин, применявших гормональные вещества, подобные тому, которое содержит Эндометрион, наблюдались доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличения печени или появления признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих Эндометрион.

Остеопороз

Изменение минеральной плотности костной ткани (МПКТ).

Применение 2 мг диеногеста подросткам (в возрасте 12–18 лет) в течение периода лечения 12 месяцев ассоциировалось со снижением среднего значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2–L4) на 1,2%. После прекращения лечения МПКТ повышалось снова у этих пациентов.

Среднее относительное изменение МПКТ от начальных показателей до завершения лечения составило 1,2% с диапазоном между –6% и 5% (ДИ 95%: –1,70% и –0,78%, n=103). Повторное измерение через 6 месяцев после завершения лечения в подгруппе с пониженными значениями МПКТ показало тенденцию к восстановлению (среднее относительное изменение исходных показателей: –2,3% при окончании лечения и –0,6% через 6 месяцев после окончания лечения с диапазоном между — 9% и 6% (ДИ 95%: –1,20% и 0,06% (n=60)).

Нарушение минеральной плотности костной ткани имеет особое значение в подростковом возрасте и ранний период полового созревания, критический период роста костей. Неизвестно, уменьшит ли пиковую костную массу и повысит ли риск перелома костей в пожилом возрасте снижение МПКТ в этой популяции (см. раздел «Дети» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом лечения врачу следует учесть преимущества применения лекарственного средства Эндометрион и возможные риски применения для каждого отдельного подростка, учитывая также наличие существенных факторов риска остеопороза.

Адекватное применение кальция и витамина D при диетическом питании или при применении пищевых добавок важно для здорового состояния костной ткани у женщин всех возрастных категории.

Не наблюдалось снижение МПКТ у взрослых (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

У пациенток, находящихся в группе повышенного риска развития остеопороза, тщательная оценка соотношения риск/польза должна быть проведена до начала лечения Эндометрионом, поскольку уровень эндогенных эстрогенов умеренно снижается на фоне лечения диеногестом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются частыми побочными реакциями при применении гормональных препаратов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжелой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщин следует информировать о необходимости обратиться к врачу в случае перепадов настроения и симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приема.

Диеногест обычно не влияет на артериальное давление у нормотензивных женщин. Однако если длительная клинически выраженная гипертензия возникает во время применения лекарственного средства, рекомендуется отменить Эндометрион и лечить гипертензию.

При рецидиве холестатической желтухи и зуда, возникающих в период беременности или предварительного применения половых гормонов, применение лекарственного средства следует прекратить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщинам, больным сахарным диабетом, особенно с гестационным сахарным диабетом в анамнезе, необходимо тщательно обследоваться в течение применения эндометриона.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения при приеме эндометриона.

Вероятность внематочной беременности у женщин, которые используют для контрацепции лекарственные средства, содержащие только прогестоген, выше, чем у женщин, применяющих КОК. Поэтому для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или нарушением функции маточных труб вопрос об использовании Эндометриона следует решать только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

При применении эндометриона может возникать персистенция фолликулов (часто отмечается как функциональные кисты яичников). Большинство этих фолликулов бессимптомны, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

Не использовать для лечения гериатрических пациентов.

Лактоза

Каждая таблетка эндометриона содержит 62,8 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, которые соблюдают безлактозную диету, должны учитывать количество этого вещества в таблетке Эндометриона.

Способ применения

Для перорального применения.

Дозировка

Принимать по 1 таблетке каждый день без перерыва в применении лекарственного средства примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Таблетки можно принимать независимо от еды.

Таблетки следует принимать регулярно независимо от менструального кровотечения. Как только таблетки из одной упаковки закончились, следует начинать принимать таблетки из следующей упаковки, не делая перерывов в применении лекарственного средства.

Отсутствует опыт лечения Эндометрионом у пациенток с эндометриозом дольше 15 месяцев.

Прием лекарственного средства можно приступить в любой день менструального цикла.

Применение любых гормональных контрацептивов следует прекратить перед началом терапии Эндометрионом. Если необходима контрацепция, следует дополнительно применять негормональный метод предотвращения беременности (например, барьерный метод).

Пропуск приема лекарственного средства

В случае пропуска приема таблетки, рвоты и/или диареи (имевших место в течение 3–4 часов после приема таблетки) эффективность Эндометриона может уменьшиться. В случае пропуска приема одной или нескольких таблеток 1 таблетку следует принять, как только женщина вспомнит об этом, а следующую принимать в обычное время. Аналогично, таблетку, которая не всосалась из-за рвоты или диареи, следует заменить другой таблеткой.

Дополнительная информация по применению в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет соответствующих показаний для применения Эндометриона пациенткам этой группы.

Печеночная недостаточность

Лекарственное средство противопоказано пациенткам с тяжелым заболеванием печени или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Нет никаких данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациенток с почечной недостаточностью.

Эндометрион не показан для применения детям до наступления менархе.

Безопасность и эффективность применения 2 мг диеногеста была исследована в ходе неконтролируемого исследования в течение 12 месяцев у 111 пациенток подросткового возраста (в возрасте 12–18 лет) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Эффективность 2 мг диеногеста была продемонстрирована при лечении эндометриоза, ассоциированного с тазовой болью, у подростков (в возрасте 12–18 лет) с общим благоприятным профилем безопасности и переносимости лекарственного средства.

Применение 2 мг диеногеста у подростков в течение периода лечения 12 месяцев ассоциировалось со снижением среднего значения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника на 1,2%. После прекращения лечения МПКТ повышалась снова у этих пациентов.

Нарушение минеральной плотности костной ткани имеет особенно важное значение в подростковом возрасте и раннем периоде полового созревания, критическом периоде роста костей. Неизвестно, уменьшит ли пиковую костную массу и повысит ли риск перелома костей в пожилом возрасте понижение МПКТ в этой популяции.

Поэтому врачу следует учесть преимущества применения лекарственного средства Эндометрион и возможные риски применения для каждого отдельного подростка (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамические свойства»).

Побочные реакции описаны в соответствии с MedDRA.

Побочные реакции наиболее часто развиваются в течение первых месяцев применения Эндометриона и исчезают в процессе лечения. Могут наблюдаться изменения характера кровотечений, такие как кровомазание, нерегулярные кровотечения или аменорея.

Сообщалось о последующих побочных реакциях во время лечения 2 мг диеногеста. Побочные явления, о которых наиболее часто сообщали во время лечения, включают головную боль (9,0%), дискомфорт в молочных железах (5,4%), угнетенное настроение (5,1%) и акне (5,1%).

Кроме того, лечение 2 мг диеногеста влияет на характер менструальных кровотечений у большинства женщин. Характер менструальных кровотечений систематически оценивали с использованием дневников пациенток и анализировали с применением метода ВОЗ в течение 90-дневного отчетного периода. В течение первых 90 дней терапии диеногестом наблюдали следующие характеры кровотечений (n=290; 100%): аменорея (1,7%), нечастые кровотечения (27,2%), частые кровотечения (13,4%), нерегулярные кровотечения (35, 2%), длительные кровотечения (38,3%), нормальное менструальное кровотечение, то есть ни одна из предыдущих категорий (19,7%). В течение четвертого отчетного периода наблюдались следующие характеры кровотечений (n=149; 100%): аменорея (28,2%), редкие кровотечения (24,2%), частые кровотечения (2,7%), нерегулярные кровотечения (21,5%), длительные кровотечения (4,0%), нормальное менструальное кровотечение, то есть не относящееся ни к одной из предыдущих категорий (22,8%). Изменение характера менструальных кровотечений лишь иногда сообщалось как побочные реакции у пациенток (см. таблицу побочных реакций).

В таблице 1 указаны побочные реакции в соответствии с классификацией MedDRA (MedDRA SOCs), о которых сообщали при применении 2 мг диеногеста, и их частота.

В каждой группе побочные эффекты указаны в порядке уменьшения частоты: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) и нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). Частота определена на основании объединенных данных четырех клинических исследований с участием 332 пациенток (100%).

Таблица 1 Побочные реакции

Также наблюдались следующие побочные реакции: персистенция фолликулов, повышение аппетита, реакции гиперчувствительности.

Другие серьезные побочные реакции наблюдались при применении стероидных половых гормонов прогестогенов (см. раздел «Особенности применения»): венозные и артериальные тромбоэмболические нарушения, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт, новообразование молочных желез, опухоль печени, опухоли печени холестатическая желтуха, остеопороз (см. ниже), изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

Снижение минеральной плотности костной ткани

В ходе неконтролируемого клинического исследования с участием 111 пациенток подросткового возраста (в возрасте 12 — < 18 лет), получавших терапию 2 мг диеногеста, 103 имели измерение МПКТ. Приблизительно у 72% участников исследования наблюдалось снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника (L2 — L4) после 12 месяцев применения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Наари Фарма Прайват Лимитед.

Плот № 14–16 & 55–57, Сектор-5, ІІЕ, Пентнагар, Рудрапур, Дист. Удхам Cингх Нагар, Уттараханд, 263153, Индия.

Наари Б.В.