ПЕРЕВОД ИНСТРУКЦИИ МОЗ:

Мидазолам Калцекс раствор для инъекций 5 мг/мл, Kalceks (Латвия)

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

МИДАЗОЛАМ КАЛЦЕКС

(MIDAZOLAM KALCEKS)

Состав:

действующее вещество: midazolam;

1 мл раствора содержит мидазолама 5 мг;

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Снотворные и седативные препараты, производные бензодиазепина. Код АТХ N05C D08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мидазолам является производным группы имидазобензодиазепинов. Свободное основание представляет собой липофильное вещество и обладает низкой растворимостью в воде.

Основной азот в положении 2 имидазобензодиазепинового кольца позволяет мидазоламу образовывать водорастворимые соли с кислотами, образуя стабильный и хорошо переносимый раствор для инъекций или инфузий.

Фармакологическое действие мидазолама характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрого метаболического превращения в течение короткого периода времени. Мидазолам обладает мощным успокаивающим и снотворным эффектом. Кроме того, он обладает анксиолитическим, противосудорожным и миорелаксирующим эффектом. После внутримышечного или внутривенного введения возникает кратковременная антероградная амнезия (пациент не помнит о событиях, происходивших в период максимального действия активного вещества).

Фармакокинетика.

Всасывание после внутримышечной инъекции

Мидазолам быстро и полностью всасывается из мышечной ткани. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 30 минут. Абсолютная биодоступность после внутримышечного введения составляет более 90%.

Всасывание после ректального введения

Мидазолам быстро всасывается после ректального введения. Cmax достигается в течение примерно 30 минут. Абсолютная биодоступность составляет примерно 50%.

Распределение

После внутривенного введения мидазолама на кривой «концентрация-время» в плазме крови (AUC) образуются одна или две отдельные фазы распределения. Объем стационарного распределения составляет 0,7-1,2 л/кг. 96-98% мидазолама связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Мидазолам медленно и в небольших количествах попадает в спинномозговую жидкость. Установлено, что мидазолам медленно проникает через плацентарный барьер и попадает в кровоток плода человека. Мидазолам был обнаружен в грудном молоке человека в небольших количествах.

Биотрансформация

Мидазолам почти полностью устраняется путем биотрансформации. Было подсчитано, что доля дозы, метаболизируемой через печень, составляет 30-60%. Мидазолам гидроксилируется изоферментом 3A4 цитохрома P450. Основным метаболитом в плазме и в моче является альфа-гидроксимидазолам. Концентрация альфа-гидроксимидазолама в плазме составляет 12% от исходного соединения. Альфа-гидроксимидазолам является фармакологически активным, но вносит минимальный (около 10%) вклад в эффекты введенного внутривенно мидазолама.

Элиминация

У здоровых добровольцев период полувыведения мидазолама составляет от 1,5 до 2,5 часов.

Клиренс из плазмы составляет от 300 до 500 мл/мин. Мидазолам в основном выводится почками (60–80% введенной дозы) в виде альфа-гидроксимидазолама, конъюгированного с глюкуронидом. Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного активного вещества в мочу. Период полувыведения альфа-гидроксимидазолама составляет менее одного часа. Кинетика элиминации мидазолама, введенного в виде внутривенной инфузии, не отличается от таковой при болюсной инъекции.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

У взрослых старше 60 лет период полувыведения может быть увеличен до четырех раз.

Педиатрическая популяция

В то время как скорость всасывания мидазолама, введенного ректально, одинакова у детей и у взрослых, биодоступность у детей снижена (5-18%). По сравнению с взрослыми период полувыведения после внутривенного и ректального введения короче (1-1,5 часа) у детей от 3 до 10 лет. Это различие соответствует повышенному метаболическому клиренсу у детей.

Новорожденные

У новорожденных период полувыведения составляет в среднем 6-12 часов, вероятно, из-за незрелости печени и уменьшения клиренса (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с избыточным весом

Средний период полувыведения у пациентов с избыточным весом выше, чем у пациентов с нормальной массой тела (5,9 против 2,3 часов). Это связано с увеличением объема распределения примерно на 50% с поправкой на общую массу тела. Клиренс существенно не отличается у пациентов с нормальным и избыточным весом.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с циррозом может удлиняться, а клиренс уменьшаться по сравнению с таковым у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с хронической почечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых добровольцев.

Критически больные пациенты

Период полувыведения мидазолама продлевается до шести раз у пациентов, пребывающих в критическом состоянии.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью дольше, чем у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Мидазолам – снотворное короткого действия со следующими показаниями к применению:

Взрослые:

- седация с сохранением сознания перед или во время диагностических или терапевтических процедур с применением местной анестезии или без нее;

- анестезия (премедикация перед введением наркоза, индукция наркоза, в качестве седативного компонента в поддержании анестезии);

- седация в отделении интенсивной терапии.

Дети:

- анестезия (премедикация перед введением наркоза);

- седация в отделении интенсивной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к мидазоламу, бензодиазепинам или к любому вспомогательному веществу препарата.

Седация с сохранением сознания у пациентов с тяжелой или острой дыхательной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Мидазолам метаболизируется посредством CYP3A4. Ингибиторы и индукторы CYP3A потенциально могут увеличивать и уменьшать концентрацию препарата в плазме крови и, следовательно, действие мидазолама, которое требует соответствующей коррекции дозы.

Фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP3A4 более выражены при пероральном применении по сравнению с внутривенным введением мидазолама в частности, поскольку CYP3A4 также существует в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Это связано с тем, что после перорального применения будут изменены и системный клиренс, и доступность, в то время как после парентерального введения будет изменен только системный клиренс. После однократного внутривенного введения мидазолама изменение максимального клинического эффекта из-за ингибирования CYP3A4 будет незначительным, в то время как продолжительность эффекта может быть увеличена. Однако после длительного применения мидазолама как величина, так и продолжительность эффекта будут увеличены при ингибировании CYP3A4.

Нет доступных исследований о влиянии модуляции CYP3A4 на фармакокинетику мидазолама после ректального и внутримышечного введения. Ожидается, что эти взаимодействия будут менее выражены после ректального, чем после перорального введения, потому что желудочно-кишечный тракт не будет вовлечен, тогда как после внутримышечного введения эффекты модуляции CYP3A4 не должны существенно отличаться от тех, которые наблюдаются при внутривенном введении.

Поэтому рекомендуется тщательно следить за клиническим эффектом и показателями жизненно важных функций во время применения мидазолама, принимая во внимание, что клинический эффект мидазолама может быть более сильным и длиться дольше после одновременного введения ингибитора CYP3A4, даже если его вводят только один раз. В частности, введение высоких доз или длительных инфузий мидазолама пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4 (например, во время интенсивной терапии), может вызывать продолжительный снотворный эффект, отсроченный выход из анестезии и угнетение дыхания, что требует корректировки дозы.

При индукции CYP3A4 следует учитывать, что индукционному процессу требуется несколько дней для достижения максимального эффекта, а также несколько дней для его исчезновения. В отличие от лечения индуктором в течение нескольких дней, кратковременное лечение приводит к менее выраженным взаимодействиям с мидазоламом. Однако для сильных индукторов нельзя исключать значительную индукцию даже после кратковременного лечения. Мидазолам, как известно, не изменяет фармакокинетику других лекарственных средств.

Препараты, ингибирующие CYP3A

Противогрибковые средства группы азолов

Кетоконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 5 раз, в то время как конечный период полувыведения увеличивался примерно в 3 раза. Если парентеральный мидазолам вводится совместно с сильным ингибитором CYP3A, кетоконазолом, это следует делать в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях, чтобы обеспечить тщательный клинический мониторинг и соответствующее лечение в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть возможность поэтапного введения дозы или корректировки дозы, особенно если вводится более одной внутривенной дозы мидазолама. Та же рекомендация может применяться и к другим противогрибковым препаратам группы азолов (см. далее), поскольку сообщалось о повышенном седативном действии внутривенно введенного мидазолама, хотя и в меньшей степени.

Вориконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 3 раза, в то время как период полувыведения также увеличивался примерно в 3 раза.

Флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 2-3 раза, что связано с увеличением конечного периода полувыведения в 2,4 раза для итраконазола и в 1,5 раза для флуконазола.

Позаконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови примерно в 2 раза.

Следует учитывать, что после перорального применения мидазолама его воздействие будет значительно выше, чем воздействие вышеупомянутых препаратов, особенно с кетоконазолом, итраконазолом и вориконазолом.

Мидазолам в ампулах не показан для перорального применения.

Макролидные антибиотики

Эритромицин увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме примерно в 1,6-2 раза, что связано с увеличением конечного периода полувыведения мидазолама в 1,5-1,8 раза.

Кларитромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме до 2,5 раз, а конечный период полувыведения был увеличен в 1,5–2 раза.

Аналоги Мидазолам (Midazolam)