ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Эзетимиб — представитель нового класса гиполипидемических веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию ХС и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов препаратов, снижающих уровень ХС (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann — Pick Cl-like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание ХС и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкой кишки и угнетает абсорбцию ХС, уменьшая доставку интестинального ХС в печень; статины снижают синтез ХС в печени, и совместно эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня ХС. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54% снижал абсорбцию ХС по сравнению с плацебо.
Фармакодинамические эффекты. Проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба по угнетению абсорбции ХС. Эзетимиб подавлял абсорбцию ^[14]С-ХС без влияния на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность меняются в прямой зависимости от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и в обратной — от уровня ХС ЛПВП.
Применение эзетимиба со статинами эффективно снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.
Клиническая эффективность и безопасность. В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб в качестве монотерапии, а также с сопутствующим применением со статинами значительно снижал уровень общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В (Апо-В) и ТГ и повышал уровень ХС ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.
Первичная гиперхолестеринемия. В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, которые уже получали монотерапию статинами и не соответствовали целевому уровню ХС ЛПНП в соответствии с Национальной образовательной программой по ХС (NCEP) (2,6–4,1 ммоль/л (100–160 мг/дл) в зависимости от базовых характеристик), были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг либо плацебо, в дополнение к текущей терапии статинами.
Среди пациентов, которые получали статины и не соответствовали цели ХС ЛПНП на начальном этапе (~82%), значительно больше пациентов, рандомизированных для приема эзетимиба, достигли целевого уровня ХС ЛПНП в конечной точке исследования по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, соответственно 72 и 19%. Соответствующее снижение уровня ХС ЛПНП существенно отличалось (25 и 4% для эзетимиба по сравнению с плацебо соответственно). Кроме того, эзетимиб, добавленный к текущей терапии статинами, существенно снизил уровень общего ХС, Апо-В, ТГ и повысил уровень ХС ЛПНП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к терапии статинами, снизили средний уровень СРБ на 10% или 0% от начального уровня соответственно.
В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией эзетимиб в дозе 10 мг существенно снизил уровень общего ХС (13%), ЛПНП (19%), Апо-В (14%) и ТГ (8%) и повысил уровень ХС ЛПВП (3%) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, на протромбиновое время и, как и другие гиполипидемические препараты, не препятствовал продукции стероидных гормонов корой надпочечников.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (ENHANCE) 720 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг (n=357) или только симвастатина 80 мг (n=363) в течение 2 лет. Основной целью исследования было изучение эффекта комбинированной терапии эзетимиб/симвастатин на толщину интима-медиа (ТИМ) сонных артерий по сравнению с монотерапией симвастатином. Влияние этого суррогатного маркера на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность все еще не продемонстрировано. Первичная конечная точка, изменение средней ТИМ всех 6 сегментов сонных артерий не отличалась в значительной степени (р=0,29) между двумя группами лечения, как было определено с помощью ультразвукового исследования в В-режиме. При применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг или только симвастатина 80 мг ТИМ увеличилась на 0,0111 и 0,0058 мм соответственно в течение 2-летнего периода исследования (исходная ТИМ сонных артерий — 0,68 и 0,69 мм соответственно).
Эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг снизил уровень ХС ЛПНП, общего ХС, Апо-B и ТГ в значительно большей степени, чем симвастатин 80 мг. Процентное повышение уровня ХС ЛПВП было подобным для двух групп лечения. Побочные реакции, о которых сообщали при применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг, соответствовали его известному профилю безопасности.
Дети. В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девочек) в возрасте 6–10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с исходными уровнями ХС ЛПНП 3,74–9,92 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо в течение 12 нед.
На 12-й неделе эзетимиб существенно снизил уровень общего ХС (21% против 0%), ХС ЛПНП (–28% против 1%), Aпо-B (22% против 1%), ХС ЛПВП (–26 % против 0%) по сравнению с плацебо. Результаты для двух групп лечения были подобными для ТГ и ХС ЛПВП (–6% против +8% и +2% против +1% соответственно).
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 142 мальчика (стадия Таннера II или выше) и 106 девочек после менархе в возрасте 10–17 лет (средний возраст 14,2 года) с ГеСГ с исходными уровнями ХС ЛПНП 4,1–10,4 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в сочетании с симвастатином (10, 20 или 40 мг) или только симвастатина (10, 20 или 40 мг) в течение 6 нед, эзетимиба и 40 мг симвастатина или только 40 мг симвастатина в течение следующих 27 нед с последующим открытым сочетанным приемом эзетимиба и симвастатина (10, 20 или 40 мг) в течение 20 нед.
На 6-й неделе эзетимиб с сочетанным применением симвастатина (все дозы) существенно снизил уровень общего ХС (38% против 26%), ХС ЛПНП (49% против 34%), Aпо-B (39% против 27%), ХС ЛПВП (47% против 33%) по сравнению с монотерапией симвастатином (все дозы). Результаты для двух групп лечения были подобными для ТГ и ХС ЛПВП (–17% против –12% и +7% против +6% соответственно). На 33-й неделе результаты были сопоставимы с результатами на 6-й неделе, и значительно больше пациентов, получавших эзетимиб и 40 мг симвастатина (62%), достигли идеальной цели в соответствии с NCEP AAP (<2,8 ммоль/л (110 мг/дл)) для ХС ЛПНП по сравнению с теми, кто получал 40 мг симвастатина (25%). На 53-й неделе, в конце открытого дополнительного исследования, влияние на липидные параметры сохранялось.
Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки детям в возрасте 10–17 лет, не изучали. Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином детям в возрасте до 10 лет, не изучали. Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не исследовалась.
Профилактика сердечно-сосудистых событий. Улучшение сокращения исходов: международное исследование эффективности Виторина (IMPROVE-IT) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем с участием 18 144 пациентов, которые были включены в течение 10 дней после госпитализации в связи с ОКС (острый инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильная стенокардия). На момент проявления ОКС уровень ХС ЛПНП у пациентов составлял ≤125 мг/дл (≤3,2 ммоль/л), если они не получали гиполипидемические препараты, или ≤100 мг/дл (≤2,6 ммоль/л), если они получали гиполипидемические препараты. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема или эзетимиба/симвастатина 10/40 мг (n=9067) или симвастатина 40 мг (n=9077) и находились под наблюдением в среднем 6 лет.
Средний возраст пациентов составил 63,6 года; 76% были мужского пола, 84% — кавказской национальности и 27% имели сахарный диабет. Средний показатель ХС ЛПНП на момент изучения квалификационного события составил 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) для липидоснижающей терапии (n=6390) и 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) для тех пациентов, которые не получали предварительно гиполипидемические препараты (n=11 594). До госпитализации в связи с ОКС 34% пациентов получали терапию статинами. В течение 1 года средний показатель ХС ЛПНП для пациентов, которые продолжали терапию, составил 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/л) для группы эзетимиб/симвастатин и 69,9 мг/дл (1,8 ммоль/л) для группы монотерапии симвастатином. Показатели липидов в целом были получены для пациентов, которые продолжали получать исследуемую терапию.
Первичной конечной точкой была комбинация, включающая летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, ОКС (который определялся как нелетальный ИМ, задокументированная нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, или любая процедура коронарной реваскуляризации, которую проводили как минимум через 30 дней после назначения рандомизированного лечения) и нелетальный инсульт. Исследования показали, что терапия эзетимибом при добавлении к симвастатину обеспечивает постепенное преимущество в уменьшении первичной комбинированной конечной точки летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии, ОКС и нелетального инсульта по сравнению с симвастатином (относительный риск снижается на 6,4%, р=0,016). Первичная конечная точка наблюдалась у 2572 из 9067 пациентов (7-летний показатель на основе метода Каплана — Мейера (КМ) составил 32,72%) в группе эзетимиб/симвастатин и 2742 из 9077 пациентов (7-летний показатель на основе метода КМ составил 34,67%) в группе симвастатина (табл. 1). Ожидается, что это дополнительное преимущество будет схожим с одновременным введением других статинов, которые показали свою эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых событий. Общая летальность в этой группе высокого риска не изменилась (см. табл. 1).
Для всех инсультов было общее преимущество; однако наблюдалось небольшое незначительное повышение частоты случаев геморрагического инсульта в группе эзетимиб/симвастатин по сравнению с симвастатином (см. табл. 1). Риск геморрагического инсульта при применении эзетимиба в сочетании с высокоактивными статинами в долгосрочных исследованиях результатов не был оценен.
Терапевтический эффект эзетимиба/симвастатина в целом соответствовал общим результатам во многих подгруппах, включая пол, возраст, расу, наличие сахарного диабета в анамнезе, начальные уровни липидов, предшествующую терапию статинами, инсульт и АГ в анамнезе.
Таблица 1. Основные сердечно-сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании IMPROVE-IT.

Результат	Эзетимиб/симвастатин 10/40 мг^a (N=9067)		Симвастатин 40 мг^b (N=9077)		Отношение рисков (95% ДИ)	p-значение
Результат	n	KM%^c	n	KM%^c	Отношение рисков (95% ДИ)	p-значение
Первичная комбинированная конечная точка
Летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, ОКС и нелетальный инсульт	2572	32,72%	2742	34,67%	0,936 (0,887, 0,988)	0,016
Вторичные комбинированные конечные точки
Летальный исход вследствие ИБС, нелетальный ИМ, неотложная коронарная реваскуляризация через 30 дней	1322	17,52%	1448	18,88%	0,912 (0,847, 0,983)	0,016
ОКС, нелетальный инсульт, летальный исход (все причины)	3089	38,65%	3246	40,25%	0,948 (0,903, 0,996)	0,035
Летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, нелетальный ИМ, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, любая реваскуляризация, нелетальный инсульт	2716	34,49%	2869	36,20%	0,945 (0,897, 0,996)	0,035
Компоненты первичной комбинированной конечной точки и отобранные конечные точки эффективности (первые случаи указанного события в любое время)
Летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии	537	6,89%	538	6,84%	1,000 (0,887, 1,127)	0,997
ОКС:
Нелетальный ИМ	945	12,77%	1083	14,41%	0,871 (0,798, 0,950)	0,002
Нестабильная стенокардия, требующая госпитализации	156	2,06%	148	1,92%	1,059 (0,846, 1,326)	0,618
Срочная коронарная реваскуляризация после 30 дней	1690	21,84%	1793	23,36%	0,947 (0,886, 1,012)	0,107
Нелетальный инсульт	245	3,49%	305	4,24%	0,802 (0,678, 0,949)	0,010
Все ИМ (летальный и нелетальный)	977	13,13%	1118	14,82%	0,872 (0,800, 0,950)	0,002
Все инсульты (летальный и нелетальный)	296	4,16%	345	4,77%	0,857 (0,734, 1,001)	0,052
Негеморрагический инсульт	242	3,48%	305	4,23%	0,793 (0,670, 0,939)	0,007
Геморрагический инсульт	59	0,77%	43	0,59%	1,377 (0,930, 2,040)	0,110
Летальный исход по любой причине	1215	15,36%	1231	15,28%	0,989 (0,914, 1,070)	0,782

^a6% пациентам доза эзетимиба/симвастатина была повышена до 10/80 мг.
^b27% пациентам доза симвастатина была повышена до 80 мг.
^c7-летний показатель на основе метода КМ.
^dВключает ишемический инсульт или инсульт неопределенного типа.

Профилактика ОСП при хроническом заболевании почек. Исследование по защите сердца и почек (SHARP) — это многонациональное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием 9438 пациентов с хроническим заболеванием почек, треть из которых на начальном этапе находились на диализе. В целом 4650 пациентам была назначена фиксированная доза комбинации эзетимиб 10 мг и симвастатин 20 мг, а 4620 — плацебо; пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года. Средний возраст пациентов составил 62 года; 63% были мужского пола; 72% — кавказской национальности; 23% имели сахарный диабет, а для тех, кто не получал диализ, средняя оцениваемая СКФ составила 26,5 мл/мин/1,73 м². Критериев введения липидов не было. Средний уровень ХС ЛПНП на начальном этапе составил 108 мг/дл. Через год, в том числе у пациентов, которые больше не принимали исследуемые лекарства, уровень ХС ЛПНП снизился на 26% при монотерапии симвастатином в дозе 20 мг и на 38% при приеме эзетимиба в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо.
Первичное сравнение, которое было определено в протоколе SHARP, это анализ в соответствии с исходно назначенным лечением основных сосудистых событий (ОСС), которые определялись как нелетальный ИМ или остановка сердца, инсульт или любая процедура реваскуляризации, только у тех пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу эзетимиба в комбинации с симвастатином (n=4193) или в группу плацебо (n=4191). Вторичные анализы включали аналогичную комбинацию, проанализированную для всей когорты, рандомизированной (на начальном этапе исследования или через 1 год) для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином (n=4650) или плацебо (n=4620), а также компоненты этой комбинации. Анализ первичной конечной точки показал, что эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск развития сосудистых событий (749 пациентов с событиями в группе плацебо и 639 в группе эзетимиба в сочетании с группой симвастатина) с относительным снижением риска на 16% (р=0,001). Тем не менее, этот план исследования не позволил внести отдельный вклад монокомпонентного эзетимиба в эффективность, чтобы значительно снизить риск возникновения сосудистых событий у пациентов с хроническим заболеванием почек. Отдельные компоненты ОСС у всех рандомизированных пациентов представлены в табл. 2. Эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск инсульта и любой реваскуляризации с незначительными числовыми различиями с преобладанием эзетимиба в комбинации с симвастатином при нелетальном ИМ и остановке сердца.
Таблица 2. ОСС по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании SHARP^a.

Результат	Эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг (N=4650)	Плацебо (N=4620)	Отношение риска (95% ДИ)	Р-значение
ОСС	701 (15,1%)	814 (17,6%)	0,85 (0,77–0,94)	0,001
Нелетальный ИМ	134 (2,9%)	159 (3,4%)	0,84 (0,66–1,05)	0,12
Остановка сердца	253 (5,4%)	272 (5,9%)	0,93 (0,78–1,10)	0,38
Любой инсульт	171 (3,7%)	210 (4,5%)	0,81 (0,66–0,99)	0,038
Негеморрагический инсульт	131 (2,8%)	174 (3,8%)	0,75 (0,60–0,94)	0,011
Геморрагический инсульт	45 (1,0%)	37 (0,8%)	1,21 (0,78–1,86)	0,40
Любая реваскуляризация	284 (6,1%)	352 (7,6%)	0,79 (0,68–0,93)	0,004
Основные атеросклеротические события^b	526 (11,3%)	619 (13,4%)	0,83 (0,74–0,94)	0,002

^aАнализ в соответствии с исходно назначенным лечением для всех пациентов в исследовании SHARP, рандомизированных для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином или плацебо как на начальном этапе, так и через 1 год.
^bОпределяется как комбинация нелетального ИМ, коронарной смерти, негеморрагического инсульта или любой реваскуляризации.
Абсолютное снижение уровня ХС ЛПНП, достигнутое при применении эзетимиба в комбинации с симвастатином, было ниже среди пациентов с низким начальным уровнем ХС ЛПНП (<2,5 ммоль/л) и у пациентов, получавших диализ на начальном этапе, чем у других пациентов, а снижение риска в этих двух группах было ослаблено.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ). В двойном слепом рандомизированном 12-недельном исследовании приняли участие 50 пациентов с клиническим и/или генотипическим диагнозом ГоСГ, получавших аторвастатин или симвастатин (40 мг) с или без сопутствующего афереза ЛПНП. Эзетимиб в сочетании с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг) значительно снизил уровень ХС ЛПНП на 15% по сравнению с повышением дозы симвастатина или монотерапией аторвастатином в дозе 40–80 мг.
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия). В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг (n=30) или плацебо (n=7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил уровень обоих основных растительных стеролов, ситостерола и кампестерола, соответственно на 21 и 24% по сравнению с исходным уровнем. Влияние снижения уровня ситостерола на заболеваемость и летальность в этой популяции неизвестно.
Стеноз аорты. Исследование симвастатина и эзетимиба для лечения стеноза аорты (SEAS) — это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование средней продолжительностью 4,4 года с участием 1873 пациентов с бессимптомным стенозом аорты, подтвержденным результатами допплер-эхоКГ, при которой максимальная скорость трансаортального кровотока была в пределах 2,5–4,0 м/с. Только те пациенты, которые, по мнению врачей, не нуждались в лечении статинами с целью снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, были включены в исследование. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема плацебо или сопутствующего введения эзетимиба 10 мг и симвастатина 40 мг ежедневно.
Первичной конечной точкой была комбинация ОСС, в которую входил летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, замена аортального клапана, застойная сердечная недостаточность вследствие прогрессирования стеноза аорты, нелетальный ИМ, шунтирование коронарной артерии, чрескожное коронарное вмешательство, госпитализация при нестабильной стенокардии и негеморрагический инсульт. Ключевыми вторичными конечными точками были комбинации подклассов категорий событий первичных конечных точек.
По сравнению с плацебо, применение эзетимиба/симвастатина в дозе 10/40 мг несущественно снизило риск ОСС. Первичный результат наблюдался у 333 пациентов (35,3%) в группе эзетимиб/симвастатин и у 355 пациентов (38,2%) в группе плацебо (отношение риска в группе эзетимиб/симвастатин 0,96; 95% ДИ 0,83–1,12; р=0,59). Замена аортального клапана была проведена у 267 пациентов (28,3%) в группе эзетимиб/симвастатин и у 278 пациентов (29,9%) в группе плацебо (отношение риска 1,00; 95% ДИ 0,84–1,18; р=0,97). Меньше пациентов имели ишемические сердечно-сосудистые события в группе эзетимиб/симвастатин (n=148), чем в группе плацебо (n=187) (отношение риска 0,78; 95% ДИ 0,63–0,97; p=0,02), главным образом за счет меньшего количества пациентов, перенесших шунтирование коронарной артерии.
Рак наблюдался чаще в группе эзетимиб/симвастатин (105 против 70, р=0,01). Клиническая значимость этого наблюдения является неопределенной, поскольку в исследовании SHARP количество пациентов с любым впервые выявленным раком (438 в группе эзетимиб/симвастатин и 439 в группе плацебо) не отличалось. Кроме того, в исследовании IMPROVE-IT общее количество пациентов с любой новой злокачественной опухолью (853 в группе эзетимиб/симвастатин и 863 в группе симвастатина) существенно не отличалось, и поэтому поиск результатов исследования SEAS не может быть подтвержден исследованием SHARP или IMPROVE-IT.
Фармакокинетические свойства. Абсорбция. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб глюкуронид). Средняя С_mах в плазме крови достигается через 1–2 ч для эзетимиба глюкуронида и через 4–12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекций.
Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 и 88–92% соответственно.
Метаболизм. Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови и составляют около 10–20 и 80–90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_½ эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет около 22 ч.
Выведение. После приема внутрь добровольцами 20 мг ¹⁴С-эзетимиба в плазме крови выявлено около 93% суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы крови. около 78 и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч следы радиоактивности в плазме крови не выявляли.
Особые группы пациентов
Дети. Фармакокинетика эзетимиба сходна у детей в возрасте от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных по применению у детей в возрасте до 6 лет нет. Клинический опыт у детей и подростков включает пациентов с ГоСГ, ГеСГ или ситостеролемией.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.
Печеночная недостаточность. После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение АUC для общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования с многократным приемом эзетимиба (по 10 мг/сут) у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) значение AUC для общего эзетимиба возросло примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения у этой категории пациентов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; клиренс креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC для общего эзетимиба возросло примерно в 1,5 раза по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев (n=9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.
У одного пациента в этом исследовании (с почечным трансплантатом и получавшим мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.
Пол. Концентрация в плазме крови общего эзетимиба несколько выше (около 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, которые принимают эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

ПОКАЗАНИЯ:

первичная гиперхолестеринемия. Эзетимиб в комбинации с ингибитором редуктазы гидроксиметилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА) (статин) показан в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, если терапии только статинами недостаточно.
Монотерапия эзетимибом показана в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, для которых применение статина нецелесообразно или существует его непереносимость.
Профилактика сердечно-сосудистых событий. Эзетимиб показан для снижения риска сердечно-сосудистых событий (см. Фармакодинамика) у пациентов с ИБС и ОКС в анамнезе при добавлении к текущей терапии статинами или применении одновременно со статинами.
ГоСГ. Эзетимиб в комбинации со статинами показан в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с ГоСГ. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например аферез ЛПНП).
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия). Эзетимиб показан в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

ПРИМЕНЕНИЕ:

в течение всего курса лечения эзетимибом пациент должен придерживаться стандартной липидоснижающей диеты.
Дозировка. Рекомендуемая доза эзетимиба составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки.
При добавлении эзетимиба к статину следует продолжать прием начальной дозы этого препарата или более высокой дозы статина, которая уже была назначена. В таком случае следует ознакомиться с инструкцией по применению данного статина.
Применение у пациентов с ИБС и случаями ОКС в анамнезе. Для постепенного снижения риска возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и случаями ОКС в анамнезе эзетимиб (10 мг) можно применять в комбинации со статинами с подтвержденным благоприятным влиянием на сердечно-сосудистую систему.
Сопутствующий прием с секвестрантами желчных кислот. Прием эзетимиба следует проводить не позже чем за 2 ч до или не ранее чем через 4 ч после введения секвестрантов желчных кислот.
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекции дозы не требуется. Терапия эзетимибом не рекомендуется пациентам с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) или тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) нарушением функции печени.
Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы.
Способ применения. Препарат применять перорально. Эзетимиб можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
При одновременном приеме эзетимиба с любым статинами следует ознакомиться с инструкцией по применению этого конкретного лекарственного средства.
Сочетанное применение эзетимиба с любыми статинами противопоказано в период беременности или кормления грудью.
Применение эзетимиба в комбинации с любым статинами противопоказано пациентам с заболеваниями печени в стадии обострения или невыясненным длительным повышением уровня сывороточных трансаминаз.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

ниже приведен список побочных реакций (клинические исследования и послерегистрационный период). В исследованиях продолжительностью до 112 нед эзетимиб в дозе 10 мг/сут вводили отдельно 2396 пациентам или в комбинации со статинами 11 308 пациентам или фенофибратом 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были незначительными и кратковременными. Общая частота побочных реакций была подобной у эзетимиба и плацебо. Аналогично частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была сопоставимой между эзетимибом и плацебо.
Эзетимиб в качестве монотерапии или в комбинации со статинами. Нижеприведенные побочные реакции (табл. 3) отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение эзетимибом (n=2396), и возникали чаще, чем в группе плацебо (n=1159), либо наблюдались у пациентов, получавших лечение эзетимибом в сочетании со статинами (n=11 308), и возникали чаще, чем в группе приема только статина (n=9361). Побочные реакции в послерегистрационный период были получены из сообщений, в которых эзетимиб вводили либо отдельно, либо в сочетании со статинами.
Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 <1/1000), очень редко <1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 3

Классы систем органов	Побочные реакции	Частота
Монотерапия эзетимибом
Со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетита	Нечасто
Со стороны сосудистой системы	Приливы, АГ	Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Нечасто
Со стороны ЖКТ	Абдоминальная боль, диарея, метеоризм	Часто
Со стороны ЖКТ	Диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота	Нечасто
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Артралгия, мышечные спазмы, боль в шее	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Утомляемость	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в груди, боль	Нечасто
Лабораторные исследования	Повышение уровня АлАТ и/или АсАТ, повышение уровня КФК в сыворотке крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, результаты функциональных печеночных проб за пределами нормальных значений	Нечасто
Дополнительные побочные реакции при одновременном приеме эзетимиба со статинами
Со стороны нервной системы	Головная боль	Часто
Со стороны нервной системы	Парестезия	Нечасто
Со стороны ЖКТ	Сухость во рту, гастрит	Нечасто
Со стороны кожи и подкожных тканей	Зуд, сыпь, крапивница	Нечасто
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Миалгия	Часто
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Боль в спине, слабость мышц, боль в конечностях	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Астения, периферические отеки	Нечасто
Лабораторные исследования	Повышение уровня АлАТ и/или АсАТ	Часто
Послерегистрационный период (со статином или без него)
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы	Тромбоцитопения	Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность, включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек	Неизвестно
Психические нарушения	Депрессия	Неизвестно
Со стороны нервной системы	Головокружение, парестезия	Неизвестно
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Диспноэ	Неизвестно
Со стороны ЖКТ	Панкреатит, запор	Неизвестно
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатит, холелитиаз, холецистит	Неизвестно
Со стороны кожи и подкожных тканей	Мультиформная эритема	Неизвестно
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Миалгия, миопатия/рабдомиолиз	Неизвестно
Общие нарушения и реакции в месте введения	Астения	Неизвестно

Сочетанный прием эзетимиба и фенофибрата
Со стороны ЖКТ: боль в животе (часто).
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение периода до 12 нед и 576 пациентов в течение периода до 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших терапию эзетимибом и фенофибратом, завершили 12-недельный период лечения, а 230 пациентов, получавших терапию эзетимибом и фенофибратом (в том числе 109 пациентов, получавших эзетимиб в качестве монотерапии в течение первых 12 нед), завершили одногодичный период терапии. Это исследование было разработано не для сравнения групп лечения на предмет возникновения редких явлений. Частота возникновения (95% ДИ) для клинически важного повышения (в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), последовательное) уровня сывороточных трансаминаз составила 4,5% (1,9 и 8,8) и 2,7% (1,2 и 5,4) для монотерапии фенофибратом и сочетанного применения эзетимиба с фенофибратом соответственно, скорректированного для экспозиции лечения. Соответствующие показатели частоты для холецистэктомии составляли 0,6% (0,0 и 3,1) и 1,7% (0,6 и 4,0) для монотерапии фенофибратом и сочетанного применения эзетимиба с фенофибратом соответственно, скорректированного для экспозиции лечения .
Дети (в возрасте 6–17 лет). Известно, что в ходе исследования с участием детей в возрасте 6–10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n=138) наблюдалось повышение уровня АлАТ и/или АсАТ (в 3 или более раз выше ВГН, последовательное) у 1,1% (1 пациент) пациентов, получавших лечение эзетимибом, по сравнению с 0% в группе плацебо. Повышения уровня КФК (в 10 и более раз выше ВГН) не выявлено. О случаях миопатии не сообщали.
Известно, что во время проведения другого исследования с участием подростков (в возрасте 10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) наблюдалось повышение уровня АлАТ и/или АсАТ (в 3 или более раз выше ВГН, последовательное) у 3% (4 пациента) пациентов в группе эзетимиб/симвастатин по сравнению с 2% (2 пациента) в группе монотерапии симвастатином; эти показатели составляли соответственно 2% (2 пациента) и 0% в отношении повышения уровня КФК в 10 и более раз выше ВГН. О случаях миопатии не сообщали.
В этом исследовании не сравнивали редкие побочные реакции на введение препарата.
Пациенты с ИБС и случаями ГКС в анамнезе. В исследовании IMPROVE-IT (см. Фармакодинамика) с участием 18 144 пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг (n=9067; из которых у 6% пациентов были повышены дозы эзетимиба/симвастатина до 10/80 мг) или симвастатин 40 мг (n=9077, из них у 27% пациентов были повышены дозы симвастатина до 80 мг), профили безопасности были одинаковыми в течение среднего периода наблюдения 6 лет. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 10,6% у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 10,1% у пациентов, получавших симвастатин. Частота миопатии составила 0,2% для эзетимиба/симвастатина и 0,1% для симвастатина, где миопатия определялась как мышечная слабость или боль непонятной этиологии с уровнем КФК в сыворотке крови в 10 или более раз выше ВГН или двумя последовательными результатами уровня КФК в 5 или более раз выше и в 10 раз меньше ВГН. Частота рабдомиолиза составляла 0,1% для эзетимиба/симвастатина и 0,2% для симвастатина, где рабдомиолиз определяли как мышечную слабость или боль непонятной этиологии с уровнем КФК в сыворотке крови в 10 или более раз выше ВГН с признаками повреждения почек, в 5 или более раз выше и в 10 раз меньше ВГН дважды подряд с признаками повреждения почек или уровнем КФК ≥10 000 МЕ/л без признаков повреждения почек. Частота последовательного повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН) составляла 2,5% для эзетимиба/симвастатина и 2,3% для симвастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Побочные эффекты, связанные с желчным пузырем, отмечались у 3,1% против 3,5% пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин и симвастатин соответственно. Частота госпитализации по причине холецистэктомии составила 1,5% в обеих группах лечения. Рак (который определяли как любую новую злокачественную опухоль) был диагностирован во время исследования у 9,4% против 9,5% соответственно.
Пациенты с хроническим заболеванием почек. В исследовании по защите сердца и почек (SHARP) (см. Фармакодинамика) с участием более 9000 пациентов, получавших фиксированную комбинацию эзетимиб 10 мг и симвастатин 20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620), профили безопасности были сопоставимы в течение среднего периода наблюдения 4,9 года. В этом исследовании были зарегистрированы только серьезные побочные реакции и прекращение лечения из-за любых побочных реакций. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой (10,4% у пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с симвастатином, и 9,8% у пациентов, получавших плацебо). Частота миопатии/рабдомиолиза составила 0,2% у пациентов, которые получали эзетимиб в комбинации с симвастатином, и 0,1% у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровня трансаминаз (в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с симвастатином, по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В этом исследовании не отмечено статистически достоверного повышения частоты предварительно определенных побочных реакций, включая рак (9,4% для эзетимиба в комбинации с симвастатином, 9,5% для плацебо), гепатит, холецистэктомию или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.
Данные лабораторных исследований. В ходе контролируемых клинических исследований монотерапии клинически значимое повышение уровня сывороточных трансаминаз (АлАТ и/или АсАТ в 3 или более раз выше ВГН) было подобным у эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии частота появления составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб и статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Подобное повышение обычно было бессимптомным, не связанным с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения.
В клинических исследованиях отмечали повышение уровня КФК в 10 или более раз выше ВГН у 4 из 1674 пациентов (0,2%), принимавших только эзетимиб, по сравнению с 1 из 786 пациентов (0,1%), принимавших плацебо, и у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб в сочетании со статинами, по сравнению с 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. Не отмечалось преимущества в появлении миопатии или рабдомиолиза при приеме эзетимиба по сравнению с соответствующей группой контроля (плацебо или только статин).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях с помощью национальной системы сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

при одновременном приеме эзетимиба с любыми статинами следует ознакомиться с инструкцией по применению для этого конкретного лекарственного средства.
Ферменты печени. В контролируемых исследованиях сопутствующей терапии у пациентов, которые получают эзетимиб со статинами, наблюдалось последовательное повышение уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН). При приеме комбинации эзетимиба со статинами следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по статину.
Улучшение сокращения исходов: в международном исследовании эффективности Виторина (IMPROVE-IT) 18 144 пациента с ИБС и случаями ОКС в анамнезе были рандомизированы для приема эзетимиба/симвастатина в дозе 10/40 мг ежедневно (n=9067) или симвастатина 40 мг ежедневно (n=9077). В течение среднего периода наблюдения 6 лет частота последовательного повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН) составляла 2,5% для эзетимиба/симвастатина и 2,3% для симвастатина.
В контролируемом клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хроническим заболеванием почек были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620) (средний период наблюдения 4,9 года), частота последовательного повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН) составила 0,7% для эзетимиба в комбинации с симвастатином и 0,6% для плацебо.
Скелетные мышцы. В послерегистрационный период сообщали о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщали очень редко при монотерапии эзетимибом и в случае добавления эзетимиба к другим средствам, с которыми, как известно, связан повышенный риск возникновения рабдомиолиза. При подозрении на миопатию, которая проявляется симптомами со стороны мышц или повышением уровня КФК более чем в 10 раз от ВГН, следует немедленно прекратить прием эзетимиба, любого статина и любого из других препаратов, которые пациент принимает сочетанно. Всех пациентов, начинающих терапию эзетимибом, необходимо проинформировать о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости непонятной этиологии.
В исследовании IMPROVE-IT 18 144 пациента с ИБС и случаями ОКС в анамнезе были рандомизированы для приема эзетимиба/симвастатина в дозе 10/40 мг ежедневно (n=9067) или симвастатина 40 мг ежедневно (n=9077). В течение среднего периода наблюдения 6 лет частота миопатии составила 0,2% для эзетимиба/симвастатина и 1% для симвастатина, где миопатия определялась как мышечная слабость или боль непонятной этиологии с уровнем КФК в сыворотке крови в 10 или более раз выше ВГН или с двумя последовательными результатами КФК в 5 или более раз и в 10 раз меньше ВГН. Частота рабдомиолиза составила 0,1% для эзетимиба/симвастатина и 0,2% для симвастатина, где рабдомиолиз определялся как мышечная слабость или боль непонятной этиологии с уровнем КФК в сыворотке крови в 10 или более раз выше ВГН с признаками повреждения почек, в 5 или более раз выше и в 10 раз меньше ВГН дважды подряд с признаками повреждения почек или уровнем КФК ≥10 000 МЕ/л без признаков повреждения почек.
В клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хроническим заболеванием почек были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620) (средний период наблюдения 4,9 года), частота миопатии/рабдомиолиза составила 0,2% для эзетимиба в комбинации с симвастатином и 0,1% для плацебо.
Печеночная недостаточность. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения у этой категории пациентов.
Дети. Известно, что эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов в возрасте 6–10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в плацебо-контролируемом клиническом исследовании в течение 12 нед. Влияние эзетимиба в течение периода лечения более 12 нед в этой возрастной группе не изучали.
Влияние эзетимиба не изучали у пациентов в возрасте до 6 лет.
Известно, что эффективность и безопасность эзетимиба, который назначали в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивали в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе).
Во время этого ограниченного контролируемого исследования вообще не выявлено ни одного заметного влияния на рост и половое созревание мальчиков и девочек подросткового возраста и действия на продолжительность менструального цикла у девочек. Однако действие эзетимиба на рост и половое созревание в течение периода лечения более 33 нед не изучалось.
Безопасность и эффективность эзетимиба, который назначали в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг/сут детям в возрасте 10–17 лет, не изучали.
Безопасность и эффективность эзетимиба, который назначали в комбинации с симвастатином детям в возрасте до 10 лет, не изучали.
Долгосрочную эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не исследовали.
Фибраты. Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена.
При подозрении на холелитиаз у пациента, который получает эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а указанную терапию следует прекратить.
Циклоспорин. Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом у пациентов, которые принимают циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина.
Антикоагулянты. Если эзетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует должным образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО).
Применение в период беременности или кормления грудью. Терапия эзетимибом в комбинации со статинами противопоказана в период беременности и кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ); следует ознакомиться с инструкцией по применению для этого статина.
Беременность. Эзетимиб следует назначать беременным, только если это явно необходимо. Клинические данные о применении эзетимиба в период беременности отсутствуют. Исследования на животных с использованием эзетимиба в качестве монотерапии показали отсутствие прямого или косвенного вредного влияния на беременность, фетоэмбриональное развитие, роды или постнатальный период развития.
Кормление грудью. Эзетимиб не следует применять в период кормления грудью. Исследования на крысах показали, что эзетимиб проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли эзетимиб в грудное молоко.
Фертильность. Клинические данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не оказывал какого-либо влияния.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований влияния на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводили. Но следует учитывать, что сообщалось о головокружении при управлении автомобилем и другими механизмами.
Дети. В начале лечения необходим контроль специалиста.
Дети и подростки в возрасте от 6 лет: безопасность и эффективность применения эзетимиба у детей в возрасте 6–17 лет не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные приводятся в разделах Фармакодинамика, Фармакокинетические свойства, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, но рекомендации по дозировке невозможны.
При приеме эзетимиба со статинами следует ознакомиться с инструкцией по применению в отношении дозировки для детей.
Дети в возрасте до 6 лет: известно, что безопасность и эффективность по применению эзетимиба у детей в возрасте до 6 лет не установлена. Информация отсутствует.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, которые метаболизируют препарат. Не выявлено каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолана. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба.
Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции нельзя считать клинически значимым.
Колестирамин. При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55%. При добавлении эзетимиба к колестирамину постепенное снижение уровня ХС ЛПНП может замедлиться.
Фибраты. Если пациенты получают фенофибрат и эзетимиб, врачи должны быть осведомлены о возможном риске возникновения холелитиаза и заболевания желчного пузыря. При подозрении на холелитиаз у пациента, который получает эзетимиб и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря, а такую терапию следует прекратить (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повысило общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).
Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.
Фибраты могут повышать выделение ХС в желчь, что приводит к холелитиазу. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень ХС в желчи, но не у всех видов. Литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, нельзя исключить.
Статины. Какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено при комбинированном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.
Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина >50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина 1 доза эзетимиба 10 мг приводит к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет 2,3–7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых пациентов, получавших только эзетимиб в другом исследовании (n=17). Еще в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и много других лекарственных средств, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. Во время перекрестного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон от уменьшения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с соответствующим показателем при введении одной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводили. Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом у пациентов, которые принимают циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина.
Антикоагулянты. Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 2 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении МНО у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. Если эзетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует должным образом контролировать МНО.
Дети. Исследования взаимодействия проводились у взрослых.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в исследованиях введение эзетимиба 50 мг/сут 15 здоровым участникам в течение 14 дней или 40 мг/сут 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней, как правило, хорошо переносилось. У животных токсичности не наблюдалось после однократного приема внутрь доз 5000 мг/кг эзетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба; в большинстве случаев передозировка не привела к нежелательным явлениям. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьезными. В случае передозировки следует провести симптоматическую и поддерживающую терапию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.

Аналоги Липобон (Lipobon)