Олфрекс таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг блистер, №28 Лекарственный препарат

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит оланзапина 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, покрытие Opadry AMB White OY-B-28920 *;

*состав покрытия Opadry AMB White OY-B-28920: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. 

Основные физико-химические свойства: 

5 мг и 10 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Антипсихотические средства.

Код АТС N05A H03.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством и лекарственным средством, которое стабилизирует настроение, с широким спектром фармакологического действия, что обусловлено влиянием на различные рецепторы. Выявлено связывание с серотониновыми рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, допаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1-М5, адренергическим рецептором a1 и Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлено антагонизм оланзапина как в отношении серотониновых рецепторов 5НТ, так и в отношении допаминовых и холинергических. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, и в моделях in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, проявляя при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием добровольцев установлено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ2А, чем с допаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что оланзапин-чувствительные пациенты проявляли меньший уровень связывания со стриарными D2- рецепторами, чем другие антипсихотик- и респиридон-чувствительные пациенты, по сравнению с клозапин-чувствительными пациентами.

Клиническая эффективность

Во время двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с положительными и отрицательными симптомами оланзапин показал статистически достоверные данные улучшения как негативных, так и позитивных симптомов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 больных шизофренией, шизоаффективностью и с ассоциированными с этими болезнями расстройствами с разной степенью нарушений, которые связанны с депрессивными симптомами (16,6 пунктов по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения установило статистически значимое улучшение (р=0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с таковым при лечении галоперидолом (-3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Оланзапин также показал сопоставимую эффективность результатов с галоперидолом в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования во время сопутствующего лечения литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таковым при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, которые достигли ремиссии с помощью оланзапина и в дальнейшем были рандомизированы в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества перед плацебо в рамках предотвращения рецидива мании или рецидива депрессии.

В ходе следующего 12 — месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, которые достигли ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и впоследствии были рандомизированы в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества перед литием в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30%, литий 38,3%; р = 0,055).

В ходе 18 — месячного исследования во время сопутствующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина; как стабилизатор настроения применяли литий или вальпроат, долговременное сопутствующее лечение оланзапином с литием или вальпроатом не установило статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом и отсрочки рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.

Опыт применения у детей (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен, согласно полученным данным в отношении эффективности кратковременного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), при участии менее чем 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сут. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилось по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина в сравнении со взрослыми. Данные в отношении поддержания эффекта лечения и длительных исследований ограничены.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax его в плазме крови достигается через 5–8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет. Абсолютная биодоступность пероральной формы приема оланзапина по сравнению с внутривенной не установлена.

Распределение

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 93% для концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение

После перорального приема средний период полувыведения оланзапина у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых пожилых добровольцев (65 лет и старше) по сравнению с более молодыми по возрасту добровольцами, средний период полувыведения был более длительным (51,8 по сравнению с 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 по сравнению с 18,2 л/ч) . Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у пожилых добровольцев, находятся в пределах диапазона для более молодых добровольцев. У 44 больных шизофренией в возрасте > 65 лет дозировка от 5 до 20 мг/сут не была связана ни с одним характерным профилем побочных эффектов.

У женщин по сравнению с мужчинами период полувыведения был более длительный (36,7 по сравнению с 32,3 часов) и клиренс в плазме был снижен (18,9 по сравнению с 27,3 л/ч). Однако оланзапин (5–20 мг) показал сопоставимый профиль безопасности как у женщин (N = 467), так и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами, не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 по сравнению с 32,4 часа) или клиренса в плазме (21,2 по сравнению с 25,0 л/ч). Исследования показали, что примерно 57% оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов.

Пациенты, которые курят

У пациентов со слабым нарушением функции печени, которые курят, период полувыведения был более длительный (39,3 ч) и клиренс в плазме был снижен (18,0 л/ч) по сравнению с пациентами без нарушений функции печени, которые не курят ( 48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно).

У некурящих по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительный (38,6 против 30,4 ч) и клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме ниже у пожилых пациентов по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих сравнению с курильщиками. И все же значение влияния таких факторов, как возраст, пол и курение могут влиять на клиренс оланзапина в плазме и период полувыведения незначительно по сравнению с общей изменчивостью между индивидуумами.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий фармакокинетики оланзапина не обнаружено.

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых подобна. В ходе клинических исследований среднее влияние оланзапина был примерно на 27% выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, влияют на более высокий средний эффект оланзапина, наблюдавшийся у подростков.

Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков. Исследование пациентов в возрасте 13–17 лет показали различные побочные реакции, а именно: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и увеличение уровня пролактина. Результаты, которые были связаны с этими побочными действиями, не исследовались и остаются неизвестными.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков (в возрасте младше 18 лет). Клинические исследования, которые сравнивали применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились.

Ниже представлены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте от 13–17 лет), чем у взрослых, или побочные реакции, которые были обнаружены только во время кратковременных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7%) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. Во время длительного лечения (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время кратковременного лечения.

Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10).

Нарушения обмена веществ и расстройства питания.

Очень часто: увеличение массы тела13, повышение уровня триглицеридов14, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина15.

Нарушения со стороны нервной системы.

Очень часто: седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость во рту.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследования.

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме16.

13 После кратковременного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (40,6% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (7,1% случаев) и ≥ 25% (2,5% случаев). Во время длительного лечения (не менее 24 недель) у 89,4% пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7%, у 55,3% — на ≥ 15% и у 29, 1% — на ≥ 25%.

14 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л), и резкое повышение уровня триглицеридов натощак с начального уровня (≥ 1,016 — <1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

15 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак с начального уровня (<4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с начального уровня (≥ 4,39 — <5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

16 У 47,4% подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, в которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Дети.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Взаимодействия, имеющие потенциальное влияние на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически ингибируют или индуцируют этот изофермент могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2.

Курение или применение карбамазепина повышали метаболизм оланзапина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, если необходимо, увеличение дозы оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту Cmax после приема флуоксамина на 54% у женщин, которые не курят, и на 77% у мужчин, которые курят. Средний рост AUC оланзапина составляет 52% и 108% соответственно. Для пациентов, принимающих флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например, ципрофлоксацин, необходимо назначать уменьшенные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если инициировано лечение ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности.

Назначение активированного угля снижало пероральную биодоступность оланзапина на 50–60% и должно применяться в течение 2 часов до приема или 2часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYР2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами.

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и косвенных агонистов допамина.

Оланзапин не подавлял основные CYР450-изоферменты (например 1А2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (представляющие преимущественно путь CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама ( CYP3A4, 2C19).

Не было отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при одновременном назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении ЦНС.

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы.

Одновременное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTc.

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами с известным риском повышения интервала QTc.

Ингибиторы CYP2D6. Флуоксетин (60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) влечет средний рост максимальной концентрации оланзапина на 16% и среднее снижение клиренса оланзапина на 16%. Значение влияния этих факторов малое по сравнению с общей изменчивостью между индивидуумами, поэтому изменения дозировки обычно не рекомендованы.

Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами.

Антигипертензивные средства. Оланзапин из-за потенциальной способности снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов допамина.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не проявляют влияния на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения.

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6–12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляет 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут привести к повышению летальности, включают возраст старше 65 лет, дисфагию, беспокойство, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с или без аспирации), одновременное применение бензодиазепинов. Однако случаи летальности были выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Все пациенты, которые принимали оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст старше 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не установлена в ходе данных исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной, по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований, от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы противопаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применения тех же противопаркинсонических лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) — это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярные пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет.

Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предыдущем повышение массы тела, что могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением относительно проявлений признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать относительно ухудшения уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем.

Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований выявлена низкая частота антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченности клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели функции печени. При применении оланзапина часто наблюдались преходящие бессимптомные повышения уровня печеночных трансаминаз АлАТ и АсАТ, особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признаками и симптомами нарушения функции печени, пациентам с предварительно существующими состояниями, связанными с ограниченным функциональным резервом печени, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксические препараты, оланзапин назначают с осторожностью. При обнаружении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, которые получают лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01% и 0,1%) сообщалось про острые симптомы, в частности про чрезмерное потоотделение, бессонницу, тремор, раздражительность, тошноту или рвоту.

QT-интервал. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал длительной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгацию интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1% — <1%). Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, принимая во внимание то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например, иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые предупредительные меры.

Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо проводить дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапина совместно с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и может противодействовать эффектам прямых и косвенных агонистов допамина.

Эпилептические припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе или пациентам, чувствительным к факторам, снижающим порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических приступов при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В ходе сравнительных клинических исследований продолжительностью до одного года прием оланзапина ассоциировался со статистически значимым снижением частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за растущего риск развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, при применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте старше 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, которые не применяли антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенный анализ.

Лактоза. Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому его не следует применять больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы (The Lapp lactase deficiency) или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались у пациентов, получавших оланзапин в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Изменения уровня липидов следует корректировать должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например, в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

Суицид. Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки необходимо выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином взрослых. При анализе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было обнаружено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2% пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7% массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2% пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15% массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечалось у 0,2% пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо.

В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применения 573 дня, N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7%, 15% или 25% начальной массы, при длительном применении оланзапина составляло 64%, 32% и 12% соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечалось у 0,4% пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.

Дисфагия. Нарушение эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, которые находятся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, одновременное применение средств с антихолинергическим активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, которые имеют сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетингових клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, чувством сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, которые, возможно, связаны с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции редко приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с терапией, с частотой возникновения не менее 2% и со значимо более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо: падение, сонливость, периферические отеки, нарушения походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, сухость во рту и зрительные галлюцинации. Уровень прекращения терапии из-за побочных явлений был выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13% по сравнению с 7% соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, которые получают оланзапин, более высокий уровень случаев смерти по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетингових клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровень пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось про галакторею, аменорею, гинекомастию и импотенцию у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Долговременная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. Токсикологические исследования на животных), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетингових исследованиях оланзапина. В премаркетинговой базе данных оланзапина не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Токсикологические исследования на животных.

Во время исследований оланзапина на животных основными гематологическими результатами были обратимая периферическая цитопения в отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (доза в 17 раз больше максимальной рекомендуемой дневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов было отмечено у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, согласно снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцелюлярными или гиперцелюлярными, чтосвидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендованная начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендованная начальная доза оланзапина в качестве монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозировке и для профилактики повторных приступов. При условии развития нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать (при необходимости оптимизировав дозу) вместе с поддерживающей терапиией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждение рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендованной начальной дозы проводят с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применяют независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершение терапии необходимо проводить постепенно.

Дети. Применение оланзапина детям и подросткам (в возрасте младше 18 лет) не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактина и липидов по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в день) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать для пациентов старше 65 лет при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу (5 мг в сутки) можно назначать таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг и повышать дозу необходимо с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению не нужна.

Курение может стимулировать метаболизм оланзапина. Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг, и в случае необходимости следует увеличить дозу оланзапина.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, необходимо существлять постепенно, с осторожностью.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1% пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были такие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерола (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение активности печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня алкалинфосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице 1 суммированы основные побочные реакции и их частота, определенные в ходе клинических исследований и/или на основе постмаркетингового опыта.

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить на основе имеющихся данных).

Таблица 1.

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После кратковременного лечения (средняя продолжительность составила 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (22,2% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (4,2% случаев), ≥ 25% наблюдалось редко (0,8% случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (по крайней мере в течение 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% наблюдалось очень часто (в 64,4%, 31,7%, 12,3% случаев соответственно ).

2 Среднее повышение уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) были более значительные у пациентов, у которых изначально не наблюдалось нарушений обмена липидов.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с начального уровня (≥ 5,17 — <6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с начального уровня (≥ 5,56 — <7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с начального уровня (≥ 1,69 — <2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получающих лечение оланзапином, была выше, чем в ходе исследований плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получающих лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титруемых доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидный двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин меньше вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидальные синдромы.

7 В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось про острые симптомы: повышенное потоотделение, бессонницу, тремор, ажитацию, тошноту и рвоту.

8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) определено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний лимит нормы у 30% пациентов, получавших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже от верхнего уровня нормы.

9 Побочные реакции определены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

11 Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапина.

12 Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, которая оценена с использованием доверительного интервала в верхнем лимите нормы (95%) на основе интегрированной базы данных оланзапина.

Воздействие при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного повышения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У пациентов, которые закончили 9–12 месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с таковым в группе плацебо. Очень распространенными побочными эффектами, связанными с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушение походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований у пациентов с лекарственно индуцированным (агонист допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсоновской симптоматики и галлюцинации отмечалось очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в сочетании с вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1%; возможной причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10%) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7% ИМТ (индекса массы тела) у 17,4% пациентов во время интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами связано с повышением массы тела ≥ 7% ИМТ в 39,9% пациентов.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А.Ш.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.