Простид капсулы мягкие желатиновые 0,5 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

действующее вещество: дутастерид; 1 капсула мягкая содержит дутастерида 0,5 мг;

вспомогательные вещества: глицерина монокаприлокапрат Inwitor 742, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, диоксид титана (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная, краситель Opacode Black Printing Ink NS-78–17821, каприловой/каприновой кислоты триглицерид Miglyol 81.

Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные, тускло-желтого цвета мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, содержащие прозрачную жидкость с надписью «DUTA05» черными съедобными чернилами.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерона-5a-редуктазы. Код ATС G04C B02.

Фармакодинамика.

Дутастерид — двойной ингибитор 5a-редуктазы, тормозящий как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон — это андроген, который, в первую очередь, отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное уменьшение дигидротестостерона на фоне приема Простида зависит от дозы и наблюдается в первые 1–2 нед. После 1 и 2 нед применения Простида в суточной дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерона уменьшается на 85 и 90% соответственно.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составило 94% 1 год и 93% — через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19% через 1 и 2 года.

Фармакокинетика.

Дутастерид следует применять перорально в форме раствора в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозы 0,5 мг пик концентрации препарата в плазме крови наблюдается через 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляет 60%. Биодоступность не зависит от приема пищи.

Дутастерид после однократного или многократного приема имеет большой объем распределения (300 — 500 л). Процент связывания с белками плазмы крови — более 99,5%.

При применении в суточной дозе 0,5 мг 65% постоянной стойкой концентрации дутастерида в плазме крови достигается через 1 месяц лечения и около 90% — через 3 месяца. Стабильная концентрация дутастерида около 40 нг/мл в плазме крови достигается после 6 месяцев лечения в суточной дозе 0,5 мг. Как и в плазме крови, стойкая концентрация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 месяцев. После 52 недель лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3,4 нг/мл (в пределах 0,4–14 нг/мл). Процент распределения дутастерида из плазмы крови в семенную жидкость — около 11,5%.

In vitro дутастерид метаболизируется ферментами CYP3A4 цитохрома Р450 человека до двух моногидроксильных метаболитов.

По данным спектрометрического анализа в плазме крови человека выявляется неизмененный дутастерид, три главных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15- гидроксидутастерид).

Дутастерид интенсивно метаболизируется. После приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут 1 — 15,4% (в среднем 5,4%) применяемой дозы выводится с калом в виде неизмененного дутастерида. Остальные применяемые дозы выводятся в виде метаболитов.

В моче обнаруживаются только следы неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы). Конечный период полувыведения дутастерида составляет 3–5 недель. Остатки дутастерида в плазме крови могут быть обнаружены через 4–6 мес после окончания лечения.

По данным изучения фармакокинетики и фармакодинамики, не нужно изменять дозу дутастерида согласно возраста пациента.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако при приеме 0,5 мг дутастерида с мочой у человека выводится менее 0,1% дозы, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

В четырехлетнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (сборное понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610, 0,9%) любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2%) или тамсулозином (10/1611, 0,6%).

В отдельном четырехлетнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химиопрофилактикой дутастеридом с участием 8231 человека в возрасте 50 — 75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии в отношении рака простаты и начальным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте младше 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте старше 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в день (30/4105, 0,7%), выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4%). В ретроспективном анализе этого исследования показана более высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1,0%), по сравнению с субъектами, принимавшими дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0,6%), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, <0,1%) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6%). Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с блокаторами α-адренорецепторов) и возникновением сердечной недостаточности не было установлено (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли

В четырехлетнем сравнительном исследовании плацебо и дутастерида с участием 8231 человека в возрасте 50 — 75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии по отношению к раку простаты и начальным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50 — 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте старше 60 лет (исследование REDUCE) 6706 субъектам была проведена игловая биопсия простаты (обязательна по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70%), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n=29, 0,9%) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6%) (р=0,15). В 1–2-й годы исследования количество пациентов с раком предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n=17, 0,5%) и в группе плацебо (n=18, 0, 5%). В 3–4 годы исследования большее количество случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n=12, 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n=1, <0, 1%) (р=0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1–2-й, 3–4-й) в группе дутастерида (0,5% в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-м, чем в 1–2-м (< 0,1% и 0, 5% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте рака предстательной железы с дифференцировкой 7–10 баллов по шкале Глисона (р=0,81).

В четырехлетнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия, и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов (n=8, 0,5%) — в группе дутастерида, (n=11, 0,7%) — в группе тамсулозина и (n=5, 0,3%) — в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.

Рак груди у мужчин

Два случая — контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (n=339 случаев рака груди и n=6780 в группе контроля), а остальное в Великобритании (n=398 случаев рака молочной железы и n=3930 в группе контроля), не показали никакого увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили связи с раком молочной железы (относительный риск в случае применения 1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с применением < 1 года: 0,70: 95% ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с отсутствием применения, составил 1,08: 95% ДИ 0,62, 1,87).

Причинная связь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Лечение симптомов средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы; уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и при необходимости хирургического вмешательства у пациентов с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Простид противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5a-редуктазы, сое, арахису или другим компонентам препарата.

Простид не применять для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Простид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Комбинированную терапию можно назначать после тщательной оценки пользы/риска в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и после рассмотрения альтернативных вариантов терапии, включая монотерапию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным четырехлетних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (сборный срок для всех сообщений, преимущественно первичной сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди пациентов, лечившихся комбинацией дутастерида с блокаторами α-адренорецепторов, главным образом тамсулозином, по сравнению с пациентами, не получали такую комбинацию. По данным этих двух исследований, частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1%) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с блокаторами α-адренорецепторов) и возникновением сердечной недостаточности не было установлено («Фармакологические свойства»).

Проведен мета-анализ 12 рандомизированных, плацебо-контролируемых или сравнительных клинических исследований (n=18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95% ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95% ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95% ДИ 0,88, 1,64).

Воздействие на простатоспецифический антиген (PSA)

Концентрация простатоспецифического антигена (PSA) является важным компонентом процесса скрининга для выявления рака предстательной железы.

Простид способен снижать уровень сывороточного PSA у больных в среднем примерно на 50% через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Простид, должны иметь новый начальный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется регулярно проверять. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения Простида может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения Простидом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечившихся ингибиторами 5a-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Простидом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.

Применение Простида не влияет на использование уровня PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового начального уровня.

Общий уровень сывороточного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение же свободного PSA и общего уровня PSA остается постоянным даже при лечении Простидом. Поэтому если для больного, принимающего Простид, врач решит использовать в качестве диагностики рака предстательной железы процент свободного PSA, корректировку его значения проводить не нужно.

Перед началом курса лечения дутастеридом и периодически во время лечения следует проводить пальцевое ректальное обследование пациента, а также использовать другие методы диагностики рака предстательной железы.

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низко-дифференцированные)

В ходе четырехлетнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте 50 — 75 лет с предварительными отрицательными результатами биопсии относительно рака предстательной железы и начальным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 был диагностирован рак предстательной железы. Частота случаев рака предстательной железы (8–10 по шкале Глисона) в группе больных, лечившихся Простидом (n=29, 09%), была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо (n=19, 06%). Увеличения частоты случаев рака предстательной железы по шкале Глисона 5–6 и 7–10 не наблюдалось. Причинной взаимосвязи между применением Простида и высокими стадиями рака предстательной железы не было установлено. Клиническое значение числовой диспропорции неизвестно. Мужчины, которые лечатся Простидом, должны регулярно проверяться в связи с риском рака предстательной железы, включая определение PSA.

В дополнительном последовательном двухлетнем исследовании с пациентами, участвовавшими в исследовании с применением дутастерида в качестве химической профилактики (исследование REDUCE), была установлена ​​низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n=14, 1,2%]) и группа плацебо [n=7, 0,7%]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глиссона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов по клиническому исследованию с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в частотах общей выживаемости (HR 1,02, 0 ,97–1,08) или выживаемость после диагностирования рака предстательной железы (HR 1,01, 95% ДИ 0,8–1,20).

Рак молочной железы

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-редуктазы. Пациенты должны немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например выделение из соска или припухлость.

Негерметичные капсулы

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избежать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Простид можно назначать самостоятельно или в сочетании с блокатором α-адренорецепторов тамсулозином (0,4 мг).

Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза Простида — 1 капсула (0,5 мг) в сутки для перорального приема. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой рта и глотки.

Простид можно принимать независимо от еды.

Несмотря на то, что облегчение от приема препарата может наблюдаться на ранней стадии, для объективной оценки эффективности лечения следует продолжать не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику дутастерида у больных с почечной недостаточностью не изучали, поэтому следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику дутастерида у больных с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому с осторожностью следует применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан.

Применение противопоказано.

Монотерапия дутастеридом

У около 19% из 2167 пациентов, принимавших дутастерид в двухлетних плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, в течение первого года лечения возникли побочные реакции. Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений были легкой или умеренной тяжести и поражали репродуктивную систему. В течение следующих 2 лет в открытых расширенных исследованиях не было обнаружено никаких изменений в профиле побочных явлений.

В таблице 1 приведены нежелательные реакции, обнаруженные в течение контролируемых клинических исследований. Приведенные нежелательные явления, выявленные в течение клинических исследований, которые, по мнению исследователей, были связаны с приемом препарата (с частотой ≥1%), с большей частотой наблюдались у пациентов, принимавших дутастерид, по сравнению с плацебо в течение первого года лечения .

Классификация частоты: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из имеющихся данных).

Таблица 1

*Указанные нежелательные явления со стороны половой системы, связанные с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Побочные реакции могут продолжаться и после прекращения лечения. Роль дутастерида в этой стойкости неизвестна.

^ Включает уменьшение объема спермы.

+ Включает чувствительность и увеличение груди.

Простид в сочетании с блокатором α-адренорецептора тамсулозином

Данные четырехлетнего исследования CombAT, в котором сравнивался прием дутастерида 0,5 мг (n = 1623) и тамсулозина 0,4 мг (n = 1611) 1 раз в день отдельно и в комбинации (n = 1610), показали, что частота побочных явлений, вызванных приемом препаратов, в течение первого, второго, третьего и четвертого года лечения соответственно составляла 22%, 6%, 4% и 2% для комбинированной терапии дутастеридом/тамсулозином, 15%, 6%, 3% и 2% для монотерапии дутастеридом, а также 13%, 5%, 2% и 2% для монотерапии тамсулозином. Большая частота побочных реакций в группе комбинированной терапии в течение первого года лечения была обусловлена более высокой частотой нарушений репродуктивной системы, в частности нарушений эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.

В течение первого года лечения в исследовании CombAT указаны ниже побочные реакции, которые, по мнению исследователей, связанные с приемом препаратов, были зарегистрированы с частотой ≥1%; Частота возникновения этих реакций в течение четырех лет лечения приведена в таблице 2.

Таблица 2

^aКомбинация: дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.

^bОбщий термин «Сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, желудочковую недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, застойную кардиомиопатию.

^cПобочные реакции со стороны половой системы связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Роль дутастерида в этой стойкости неизвестна.

^dВключает чувствительность и увеличение груди.

^ Включает уменьшение объема спермы.

Другие данные

Исследование REDUCE выявило более высокую частоту рака простаты с оценкой по шкале Глисона 8–10 у мужчин, принимавших дутастерид по сравнению с плацебо. Неизвестно, повлияли ли на результаты этого исследования уменьшение объема простаты или другие факторы, связанные с приемом дутастерида. Сообщалось о случаях диагностироания рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Олив Хелскер.