Фармакодинамика.

Дексмедетомидин является селективным агонистом α2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он оказывает симпатолитический эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончания симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены снижением возбуждения в голубом пятне, ядре с преобладанием норадренергических нейронов, находящегося в стволе головного мозга. Дексмедетомидин оказывает анальгезирующее и анестетик/анальгетик-сберегающее действия. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер. При низкой скорости инфузии преобладают центральные эффекты, что приводит к понижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При применении более высоких доз преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению сосудистого сопротивления и артериального давления, тогда как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не угнетал дыхание при применении в виде монотерапии здоровым добровольцам.

Седация взрослых пациентов, которые находятся в отделениях интенсивной терапии

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность как в дополнительной седации (мидазолам или пропофоле), так и в опиоде на период до 24 ч. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седативной терапии. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. Исследования, проведенные вне отделения интенсивной терапии, подтвердили, что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга. Дексмедетомидин был подобен мидазоламу (отношение рисков 1,07; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,971, 1,176) и пропофола (отношение рисков 1,00; 95% ДИ 0,922, 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающиеся в длительной седации от легкой до умеренной глубины. [0 –3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)] в течение до 14 дней; сокращал продолжительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и уменьшал время до экстубации трахеи по сравнению с мидазоламом и пропофолом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазол или пропофол. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам. По сравнению с группой, получавшей пропофол, частота развития тахикардии у пациентов, получавших дексмедетомидин, была выше, а частота развития артериальной гипотензии примерно одинаковой. Оценка по шкале CAM-ICU показала, что частота развития делирия у пациентов, получавших дексмедетомидин, была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили терапию дексмедетомидином из-за недостаточной глубины седации, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых тяжело седировать стандартными средствами немедленно перед переключением на другой седативный метод.

Доказательства эффективности в педиатрической группе были получены в дозоконтролируемом исследовании в отделениях интенсивной терапии в послеоперационной популяции в возрасте 1 месяца — 17 лет. Около 50% пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации с помощью мидазолама в течение терапевтического периода продолжительностью в среднем 20,3 часа, но не более 24 часов. Данные по лечению препаратом детей более 24 часов отсутствуют. Данные о новорожденных (после 28–44 недель беременности) очень ограничены и касаются только низких доз (≤ 0,2 мкг/кг/ч) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Новорожденные могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам дексмедетомидина при наличии гипотермии и состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях в отделениях интенсивной терапии частота угнетения выработки кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n=778), составляла 0,5% по сравнению с 0% у пациентов, получавших мидазолам (n=338) или пропофол (n= 275). Этот эффект был отмечен как лёгкий в 1 случае и средней тяжести в 3 случаях.

Процедурная седация с сохранением сознания

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации пациентов, которым не проводилась интубация, до и/или во время хирургических и диагностических процедур, оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях.

В исследовании 1 рандомизированы пациенты, которые проходили плановые хирургические операции/процедуры под контролируемой анестезией и локальной/регионарной анестезией для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина 1 мкг/кг (n = 129) или 0,5 мкг/кг (n = 1 физиологический раствор, n = 63) в течение 10 минут, после чего проводилась поддерживающая инфузия, начинавшаяся с дозы 0,6 мкг/кг/ч. Дозу поддерживающей инфузии исследуемого лекарственного средства титровали 0,2 — 1 мкг/кг/ч. Доля пациентов, достигших целевого уровня седации (≤4 по шкале оценки активности и седации) без необходимости введения резервной дозы мидазолама, составила 54% в группе применения дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг и 40% в группе применения дексмедетомидина в дозе 0,5 мкг/кг по сравнению с 3% в группе плацебо. Отличие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу применения дексмедетомидина в дозах 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг, не требующих спасательной терапии мидазоламом, составило 48% (95% ДИ: 37–57%) и 40% (95% ДИ: 28—48%) соответственно по сравнению с плацебо. Медиана (диапазон) спасательной дозы мидазолама составляла 1,5 (0,5–7,0) мг в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 4,0 (0,5–14,0) мг в группе плацебо. Разница средних значений спасательной дозы мидазолама в группах дексмедетомидина 1 мкг/кг и 0,5 мкг/кг по сравнению с плацебо была –3,1 мг (95% ДИ: –3,8 — –2,5) и –2,7 мг (95% ДИ: –3,3 — –2,1) соответственно в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой спасательной дозы составляло 114 минут в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 40 минут в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 20 минут в группе плацебо.

В исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи в сознании при местной анестезии для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n = 55) или плацебо (продолжительной фиксирующей раствор) (n = 50 минут) инфузией в дозе 0,7 мкг/кг/ч. Для поддержания уровня ≥2 по шкале седации Рамсея 53% пациентам, которым применяли дексмедетомидин, не потребовалась спасительная терапия мидазоламом по сравнению с 14% пациентов в группе плацебо. Отличие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, не требующих спасительной терапии мидазоламом, составляло 43% (95% ДИ: 23–57%) по сравнению с плацебо. Средняя спасательная доза мидазолама составила 1,1 мг в группе дексмедетомидина и 2,8 мг в группе плацебо. Разница в средних значениях спасательной дозы мидазолама составила –1,8 мг (95% ДИ: –2,7 — –0,86) в пользу дексмедетомидина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику дексмедетомидина изучали у здоровых добровольцев при краткосрочном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Фармакокинетика дексмедетомидина описывается двухкамерной моделью. У здоровых добровольцев наблюдается быстрая фаза распределения со средним периодом полувыведения (Т½α) около 6 минут. Средний период полувыведения в терминальной фазе (Т½) составляет около 1,9–2,5 часа (минимальное значение 1,35 часа, максимальное — 3,68 часа), а средний равновесный объем распределения (Vss) — около 1 ,16–2,16 л/кг (90–151 л). Средний плазменный клиренс (Cl) составляет 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела пациентов, с помощью которой рассчитывали характеристики Vss и Cl, составляла 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов отделения интенсивной терапии при введении препарата путем инфузий длительностью более 24 часов была сходной. Расчетные фармакокинетические параметры составляли: Т½– около 1,5 часа, Vss — около 93 л и Cl — около 43 л/час. В диапазоне доз 0,2 — 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулируется при лечении продолжительностью до 14 дней. 94% дексмедетомидина связывается с белками плазмы крови. Степень связывания с белками плазмы крови постоянна в диапазоне концентраций 0,85 — 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, преимущественно с сывороточным альбумином.

Биотрансформация и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Существует три типа исходных метаболических реакций: непосредственная N-глюкуронизация, непосредственное N-метилирование и катализируемое цитохромом Р450 окисление. Главными метаболитами дексмедетомидина в крови являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является важным продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Ферменты системы цитохрома Р450 катализируют образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидина (образуется путем гидроксилирования 3-метильной группы дексмедетомидина) и Н-3 (образуется путем окисления имидазольного кольца). Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Через 9 дней после внутривенного введения замеченного радиоактивным изотопом дексмедетомидина около 95% радиоактивности было обнаружено в моче и 4% в кале. Главными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе соответствуют около 34% введенной дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, который соответствует 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид соответствуют 1,11–7,66% дозы каждый. Менее 1% дексмедетомидина выявляется в моче в неизмененном виде. Около 28% метаболитов в моче являются неидентифицированными второстепенными метаболитами.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Значительные отличия фармакокинетики дексмедетомидина у пациентов всех возрастов и пола не были отмечены.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя доля несвязанного дексмедетомидина в плазме крови варьировала от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у больных с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с разной степенью нарушения функции печени (класс A, B или C по шкале Чайлда — Пью) печеночный клиренс дексмедетомидина был снижен, а период полувыведения из плазмы (Т½) — более длительный. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени составили соответственно 59, 51 и 32% от показателей у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови (Т½) у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени удлинялся в соответствии с 3,9, 5,4 и 7,4 часа. Хотя доза дексмедетомидина определяется степенью седативного эффекта, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата для пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа на терапию.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не меняется по сравнению со здоровыми добровольцами.

Данные по применению детям от рождения (после 28–44 недель беременности) до 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (в возрасте 1 месяца — 17 лет) сравним с соответствующим показателем у взрослых, но у новорожденных (до 1 месяца) он несколько длиннее. В возрастных группах 1 месяца — 6 лет плазменный клиренс с поправкой на массу тела был более высоким, но у детей старшего возраста снижался. У новорожденных детей (младше 1 месяца) плазменный клиренс с поправкой на массу тела ниже (0,9 л/ч/кг), чем в старших возрастных группах. Имеющиеся данные представлены в таблице ниже:

Возраст	№	Среднее значение (ДИ 95%)
Возраст	№	Сl (л/ч/кг)	Т½ (ч)
Младше 1 мес	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
1 — < 6 мес	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
6 — < 12 мес	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
12 — < 24 мес	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
2 — < 6 лет	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
6 — < 17 лет	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Диагнозы, при которых применяют Миродекс