Хайримоз 40 раствор для инъекций 40 мг/0,8 мл шприц 0.8 мл в картонной коробке, №2 Лекарственный препарат

Вспомогательные вещества: кислота адипиновая; кислота лимонная, моногидрат, натрия хлорид; манит (Е421); полисорбат 80; натрия гидроксид (для коррекции рН); кислота хлористоводородная (для корректировки рН); вода для инъекций.

Адалимумаб - 40 мг/0,8 мл

Хайримоз 40 (адалимумаб) — это рекомбинантный иммуноглобулин (IgG₁) человека, моноклональное антитело, содержащее только пептидные последовательности человека. Препарат созданный по технологии фагового отображения, что позволило получить характерные только для человека вариабельные участки тяжелых и легких цепей, которые проявляют свою специфичность в отношении фактора некроза опухолей (ФНО), а также тяжелую цепь IgG₁ человека и последовательность легких цепей каппа-типа. Адалимумаб связывается с высокой степенью сродства и со спецификой с растворимым ФНО-альфа, но не с лимфотоксином (ФНО-бета). Адалимумаб продуцируется путем получения рекомбинантной ДНК в экспрессирующей системе клеток млекопитающих. Состоит из 1300 аминокислот, молекулярная масса составляет около 148 кДа.
Адалимумаб специфически связывается с ФНО и нейтрализует биологические эффекты ФНО, блокируя его взаимодействие с p55- и p75-рецепторами ФНО на поверхности клетки. ФНО — это естественный цитокин, который участвует в нормальных воспалительных и иммунных реакциях организма. Повышенные уровни ФНО отмечают в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом (РА), ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), псориатическим артритом (ПсА) и анкилозирующим спондилитом (АС). ФНО играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушении тканей суставов, что характерно для этих заболеваний. Повышенные уровни ФНО выявляют также в псориатических бляшках. Применение Хайримоза 40 у пациентов с БП может уменьшить утолщение эпидермиса и инфильтрацию воспалительными клетками. Взаимосвязь между этими фармакодинамическими эффектами и механизмом(-ами), из-за которых адалимумаб проявляет свою клиническую эффективность, неизвестна. Адалимумаб модулирует также биологические реакции ответа, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 при IC₅₀ 1–2•10^-10М).
Фармакодинамика. У пациентов с РА адалимумаб вызывал быстрое снижение по сравнению с исходными параметрами показателей острой фазы воспаления (СРБ, цитокинов сыворотки крови (интерлейкин (ИЛ)–6) и скорости оседания эритроцитов). Снижение уровней СРБ отмечали и у пациентов с ЮРА, болезнью Крона (БК), язвенным колитом и гнойным гидраденитом наряду со значительным снижением экспрессии ФНО-альфа и воспалительных маркеров, таких как лейкоцитарный антиген и миелопероксидаза, в толстом кишечнике пациентов с БК. Также выявлено снижение уровней матриксных металлопротеиназ (MMP-1 и MMP-3) в сыворотке крови, которые вызывают ремоделирование тканей, что лежит в основе разрушения хряща. У больных с РА, ПсА и АС часто отмечают анемию и лимфоцитопению от слабой до умеренной степени, а также повышение числа нейтрофилов и тромбоцитов. При применении адалимумаба обычно отмечают уменьшение выраженности этих гематологических признаков хронического воспаления.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение. После однократного п/к введения 40 мг адалимумаба его абсорбция и распределение были медленными, средняя пиковая концентрация в сыворотке крови достигалась через 5 дней после введения. Средняя биодоступность адалимумаба, рассчитанная в трех исследованиях, после приема однократной дозы 40 мг п/к составляла 64%.
После однократного в/в введения в дозах 0,25–10 мг/кг массы тела концентрация была пропорциональна дозам. После приема 0,5 мг/кг массы тела (около 40 мг) клиренс находился в диапазоне 11–15 мл/ч, объем распределения (Vss) составлял 5–6 л, средний терминальный Т_½ составлял около 2 нед. Концентрации адалимумаба в синовиальной жидкости у пациентов с РА составляли 31–96% от уровня в сыворотке крови.
После п/к применения адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед у пациентов РА равновесные концентрации составляли от 5 мкг/мл (без одновременного применения метотрексата) до 8–9 мкг/мл (с метотрексатом) соответственно. Концентрации адалимумаба в сыворотке крови в равновесном состоянии повышались почти пропорционально п/к введенным дозам 20, 40 и 80 мг 1 раз в 2 нед или еженедельно. После п/к применения адалимумаба в дозе 24 мг/м² (до 40 мг) 1 раз в 2 нед у пациентов с полиартикулярным ЮРА в возрасте 4–17 лет равновесные концентрации (показатели измерялись с 20-й по 48-ю неделю) составили 5,6±5,6 мкг/мл (102% CV — коэффициент вариации) без одновременного применения метотрексата и 10,9±5,2 мкг/мл (47,7% CV) с метотрексатом.
У детей с полиартикулярным ЮРА в возрасте 2–4 лет и в возрасте старше 4 лет, масса тела которых меньше 15 кг, после применения адалимумаба в дозе 24 мг/м² с метотрексатом среднее значение равновесной концентрации составило 7,9±5,6 мкг/мл (101% CV).
После п/к применения адалимумаба в дозе 24 мг/м² (до 40 мг) 1 раз в 2 нед у пациентов в возрасте 6–17 лет с энтезит-асоциированным артритом равновесные концентрации (показатели измеряли на 24-й неделе) составили 8,8±6,6 мкг/мл без одновременного применение метотрексата и 11,8±4,3 мкг/мл с метотрексатом соответственно.
У взрослых пациентов с псориазом средняя равновесная концентрация составляла 5 мкг/мл в течение монотерапии адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед.
После п/к применения адалимумаба в дозе 0,8 мг/кг массы тела (до максимум 40 мг) 1 раз в 2 нед у детей с хроническим БП равновесные концентрации составляли около 7,4±5,8 мкг/мл (79% CV).
У пациентов с гнойным гидраденитом после введения адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й неделе с последующим введением 80 мг на 2-й неделе концентрация в сыворотке крови составляла около 7–8 мкг/мл на 2-й и 4-й неделе. Средняя равновесная концентрация с 12-й до 36-й недели составляла около 8–10 мкг/мл во время введения адалимумаба в дозе 40 мг каждую неделю.
Влияние адалимумаба у подростков с гидраденитом определено с помощью фармакокинетического моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей (бляшечный псориаз (БП), ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит, БК и энтезит-асоциированный артрит). Рекомендуемый режим дозирования для подростков с гидраденитом — 40 мг 1 раз в 2 нед. Поскольку влияние адалимумаба может зависеть от массы тела, подросткам с высокой массой тела и недостаточным ответом на лечение можно применять рекомендованную дозу для взрослых 40 мг 1 раз в неделю.
У пациентов с БК после введения адалимумаба в дозе 80 мг на 0-й неделе с последующим введением 40 мг на 2-й неделе концентрация в сыворотке крови составляла около 5,5 мкг/мл в течение индукционной терапии. После введения адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й неделе с последующим введением 80 мг на 2-й неделе концентрация в сыворотке крови составляла около 12 мкг/мл в течение индукционной терапии. Средняя равновесная концентрация составляла около 7 мкг/мл при введении адалимумаба в поддерживающей дозе 40 мг 1 раз в 2-й неделе.
У детей с БК средней и высокой степени активности начальная доза адалимумаба в открытом исследовании составляла 160/80 мг 80/40 мг на 0-й и 2-й неделе в зависимости от массы тела. На 4-й неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, которые получали в зависимости от массы тела или стандартную дозу (40/20 мг 1 раз в 2 нед), или низкую дозу (20/10 мг 1 раз в 2 нед) для поддерживающей терапии. Средняя равновесная концентрация составляла около 15,7±6,6 мкг/мл на 4-й неделе у пациентов с массой тела 40 кг и более (160/80 мг) и 10,6±6,1 мкг/мл у лиц с массой тела менее 40 кг (80/40 кг).
У пациентов с язвенным колитом после введения адалимумаба в начальной дозе 160 мг на 0-й неделе с последующим введением 80 мг на 2-й неделе концентрация в сыворотке крови составляла около 12 мкг/мл в течение индукционной терапии. Средняя равновесная концентрация составляла около 8 мкг/мл при введении адалимумаба в поддерживающей дозе 40 мг 1 раз в 2 нед.
У пациентов с увеитом после введения адалимумаба в начальной дозе 80 мг на 0-й неделе с последующим введением 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная с 1-й недели, средняя равновесная концентрация составляла около 8–10 мкг/мл.
Влияние адалимумаба на состояние детей с увеитом определено с помощью фармакокинетического моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей (БП, ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит, БК и ентезит-ассоциированный артрит).
Нет клинических данных о влиянии начальной дозы адалимумаба на состояние детей в возрасте до 6 лет. Прогнозируется, что в отсутствие метотрексата начальная доза может привести к повышению системного воздействия.
Выведение. Популяционный фармакокинетический анализ данных более чем 1300 пациентов с РА выявил тенденцию к повышению явного клиренса адалимумаба с увеличением массы тела пациентов. С учетом поправок по разнице массы тела установлено, что пол и возраст оказывают минимальное влияние на клиренс адалимумаба. Уровни свободного адалимумаба (не связанного с антителами против адалимумаба (ААА)) в сыворотке крови были ниже у пациентов, у которых выявляли ААА. Хайримоз 40 не изучали у пациентов с нарушениями функций печени и почек.

РА. Хайримоз 40 в комбинации с метотрексатом показан для:
• лечения лиц с РА средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, когда адекватный ответ на терапию противоревматическими препаратами, которые модифицируют течение заболевания (DMARDs — disease-modifying antirheumatic drugs), включая метотрексат, не получен;
• лечение взрослых пациентов с активным прогрессирующим РА высокой степени активности, ранее не получавших терапию метотрексатом.
Хайримоз 40 можно применять в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или когда продолжение терапии метотрексатом неприемлемо.
Адалимумаб продемонстрировал подавление прогрессирования структурного поражения суставов, что подтверждается рентгенографически, и улучшение функционального состояния при одновременном применении с метотрексатом.
ЮРА
Полиартикулярный ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит. Хайримоз 40 в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте старше 2 лет, у которых не получено адекватного ответа на терапию одним или несколькими противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания (DMARDs).
Хайримоз 40 можно применять в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или когда продолжение терапии метотрексатом неприемлемо. Не проведено исследований применения Хайримоза 40 у пациентов в возрасте до 2 лет.
Энтезит-ассоциированный артрит. Хайримоз 40 показан для лечения детей в возрасте от 6 лет с активным энтезит-ассоциированным артритом, которые не отвечали на традиционную терапию, или при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии.
Аксиальный спондилоартрит
АС. Хайримоз 40 показан для лечения взрослых пациентов с высокой степенью активности АС, которые не ответили на традиционную терапию.
Аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения АС. Хайримоз 40 показан для лечения взрослых пациентов с высокой степенью активности аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждение АС, но с имеющимися признаками воспаления, на основании повышенного уровня СРБ и/или по результатам магнитно-резонансной томографии.
ПсА. Хайримоз 40 показан для лечения активного и прогрессирующего ПсА у взрослых пациентов, когда не получено адекватного ответа на предшествующую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания (DMARDs). Адалимумаб продемонстрировал замедление темпов прогрессирования поражения периферических суставов, что определяется с помощью рентгенографии у пациентов с симметричной полиартикулярной формой заболевания и улучшение функционального состояния.
БП. Хайримоз 40 показан для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым течением хронического БП, которым необходима системная терапия.
БП у детей. Хайримоз 40 показан для лечения хронического БП с тяжелым течением у детей в возрасте от 4 лет, у которых не получено клинического ответа или отмечаются противопоказания/непереносимость местной терапии или фототерапии.
Гнойный гидраденит (ГГ). Хайримоз 40 показан для лечения активного умеренного и тяжелой гнойного гидраденита (acne inversa) у взрослых пациентов и у подростков в возрасте старше 12 лет, которые не отвечали на традиционную системную терапию.
БК. Хайримоз 40 показан для лечения БК средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, которые не отвечали на полный курс терапии кортикостероидами и/или иммуносупрессантами, или при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии.
БК у детей. Хайримоз 40 показан для лечения детей в возрасте старше 6 лет с БК средней и высокой степени активности, которые не отвечали на традиционную терапию, включая первичное нутритивное лечение, терапию кортикостероидами и/или иммуномодуляторами, или при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии.
Язвенный колит. Хайримоз 40 показан для лечения взрослых пациентов с язвенным колитом средней и высокой степени активности, которые не отвечали на традиционное лечение, включая терапию кортикостероидами и/или 6-меркаптопурином или азатиоприном, или при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии.
Увеит. Хайримоз 40 показан для лечения взрослых пациентов с неинфекционным интермедиарным, задним и панувеитом, которые не отвечали на терапию кортикостероидами, которым необходимо снизить дозу кортикостероидов или при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к терапии кортикостероидами.
Увеит у детей. Хайримоз 40 показан для лечения хронического неинфекционного переднего увеита у детей в возрасте старше 2 лет, которые не отвечали на традиционную терапии или у которых отмечали ее непереносимость или которым такая терапия противопоказана.

терапию Хайримозом 40 должен назначать врач, имеющий опыт в диагностировании и лечении заболеваний, при которых показан этот препарат. Офтальмологам рекомендуется проконсультироваться с соответствующим специалистом перед тем, как назначать терапию Хайримозом 40. Хайримоз 40 можно вводить самостоятельно только в случае, если пациент или родители ребенка, которому назначена терапия адалимумабом, прошли соответствующий инструктаж у врача по технике введения препарата и врач подтвердил, что это возможно. Дополнительно необходимо ознакомиться с информацией о самостоятельном введении. Во время лечения Хайримозом 40 другие сопутствующие виды терапии (например терапию кортикостероидами и/или иммуномодулирующими препаратами) необходимо пересмотреть.
РА. Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 40 мг 1 раз в 2 нед п/к. Во время терапии Хайримозом 40 необходимо продолжать применять метотрексат, можно продолжать терапию глюкокортикоидами, салицилатами, НПВП, анальгетиками. Относительно применения других противоревматических препаратов, которые модифицируют течение заболевания (DMARDs), см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
У некоторых больных РА, которые не применяют метотрексат, может быть оправданным повышение частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю п/к или 80 мг 1 раз в 2 нед.
Клинический ответ обычно достигается в течение 12 нед лечения. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течение указанного срока не отмечено ответа на лечение.
Если необходимо, можно прервать терапию (например перед хирургическим вмешательством или в случае тяжелой инфекции). Существуют данные, что после возвращения к терапии через 70 дней или более клинический ответ и профиль безопасности аналогичны тем, которые были до перерыва.
Аксиальный спондилоартрит (АС и аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения АС) и ПсА. Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 40 мг 1 раз в 2 нед п/к.
Клинический ответ обычно достигается в течение 12 нед лечения. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течение указанного срока не отмечено ответа на лечение.
БП. Рекомендованная начальная доза для взрослых составляет 80 мг, через 1 нед применять 40 мг п/к. Поддерживающая терапия — 40 мг 1 раз в 2 нед п/к.
Для пациентов, у которых не выявлено клинического ответа в течение 16 нед терапии, может быть эффективным повышение частоты введения дозы до 40 мг 1 раз в неделю.
Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии Хайримозом 40 для пациентов, у которых не отмечено клинического ответа после повышения частоты введения лекарственного средства.
Если был достигнут клинический ответ после повышения частоты введения, дозу можно постепенно снизить до 40 мг 1 раз в 2 нед.
Хайримоз 40 выпускается только в форме предварительно наполненного шприца, содержащего 40 мг адалимумаба. Таким образом, невозможно назначать Хайримоз 40 пациентам, которым нужно меньше полной дозы 40 мг.
ГГ. Рекомендуемый режим дозирования для взрослых пациентов с ГГ — 160 мг изначально на 0-й неделе (день 1-й), дозу можно вводить в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции в сутки в течение 2 дней подряд, затем — 80 мг через 2 нед (день 15-й), дозу следует вводить в виде 2 инъекций в один день. По истечении 2 нед (день 29-й) рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в неделю.
В течение терапии Хайримозом 40 можно продолжать принимать антибиотики, если это необходимо. Также рекомендовано продолжать ежедневное местное промывание антисептиками пораженных участков.
Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии более 12 нед для пациентов, у которых в пределах этого срока не отмечено клинического ответа.
При прерывании терапии возможно возвращение к применению адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в неделю.
При длительной терапии необходимо периодически оценивать соотношение польза/риск.
БК. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 80 мг на 0-й неделе (день 1-й) с последующим снижением дозы до 40 мг на 2-й неделе (день 15-й) п/к. Если необходимо получить более быстрый клинический ответ, можно сначала использовать 160 мг на 0-й неделе (день 1-й), доза может быть введена в виде 4 инъекций в один день или как 2 инъекции по 40 мг в течение 2 дней подряд, а на 2-й неделе (день 15-й) применять дозу 80 мг п/к. Необходимо принять во внимание, что в таком случае риск возникновения побочных реакций повышается.
После индукционной терапии начинать поддерживающее лечение в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед п/к. Альтернативно, если пациент прекратил терапию и снова появились симптомы заболевания, терапию Хайримозом 40 можно начать снова. Существуют ограниченные данные о повторной терапии Хайримозом 40 после перерыва больше чем на 8 нед от введения последней дозы. В течение поддерживающей терапии дозу кортикостероидов можно снизить, учитывая клиническую практику.
При уменьшении выраженности клинического ответа некоторые пациенты могут нуждаться в повышении частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю п/к.
Некоторым пациентам, у которых не достигнут клинический ответ на 4-й недели лечения, следует продолжить поддерживающую терапию до 12-й недели. Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в рамках этого срока не отмечено клинического ответа.
Язвенный колит. Рекомендованная начальная доза для индукции ремиссии у взрослых пациентов с язвенным колитом средней или тяжелой степени составляет 160 мг на 0-й неделе (день 1-й), доза может быть введена в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции в день в течение 2 дней подряд и 80 мг через 2 нед (день 15-й). После индукционной терапии рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в 2 нед в виде п/к инъекции.
В течение поддерживающей терапии дозу кортикостероидов можно снизить, учитывая клиническую практику.
При уменьшении выраженности клинического ответа некоторые пациенты могут нуждаться в повышении частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю.
Клинический ответ должен быть достигнут в течение 2–8 нед лечения. Терапию Хайримозом 40 можно продолжать только для тех пациентов, которые достигли клинического ответа в течение первых 8 нед лечения.
Увеит. Рекомендованная начальная доза Хайримоза 40 для взрослых пациентов с увеитом составляет 80 мг, начиная с 1-й недели после начальной дозы необходимо перейти к поддерживающей терапии — 40 мг 1 раз в 2 нед п/к.
Существуют ограниченные данные о введении только адалимумаба в качестве стартовой терапии. Терапию Хайримозом 40 можно начать в комбинации с кортикостероидами и/или с другими небиологическими иммуномодулирующими препаратами. Через 2 нед после начала комбинированной терапии постепенно можно перейти на монотерапию Хайримозом 40 в соответствии с клиническим опытом.
Рекомендуется ежегодно оценивать соотношение польза/риск длительной терапии.
В педиатрии. Хайримоз 40 выпускается только в форме предварительно наполненного шприца, содержащего 40 мг адалимумаба. Таким образом, невозможно назначать Хайримоз 40 пациентам, которым нужно меньше полной дозы 40 мг.
Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит
Полиартикулярный ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит. Рекомендуемая доза Хайримоза 40 для детей в возрасте от 2 лет с полиартикулярной формой ювенильного ревматоидного (идиопатического) артрита зависит от массы тела (табл. 1). Хайримоз 40 применяют 1 раз в 2 нед п/к.
Таблица 1. Дозирование Хайримоза 40 у пациентов с полиартикулярной формой ювенильного ревматоидного (идиопатического) артрита

Клинический ответ согласно имеющимся данным обычно достигается в течение 12 нед лечения. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течение указанного срока не отмечено ответа на лечение.
Хайримоз не применяется по этим показаниям у детей в возрасте до 2 лет.
Энтезит-ассоциированный артрит. Рекомендуемая доза Хайримоза 40 для детей в возрасте старше 6 лет зависит от массы тела (табл. 2). Хайримоз 40 применяют 1 раз в 2 нед п/к.
Таблица 2. Дозирование Хайримоза 40 у пациентов с энтезит-ассоциированным артритом

Применение Хайримоза 40 в возрасте до 6 лет с энтезит-ассоциированным артритом не изучали.
БП у детей. Рекомендуемая доза Хайримоза 40 у пациентов в возрасте 4–17 лет с БП зависит от массы тела (табл. 3). Хайримоз 40 применяют п/к.
Таблица 3. Дозирование Хайримоза для детей с БП

Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течение 16 нед не отмечен клинический ответ.
Если назначена повторная терапия Хайримозом 40, необходимо соблюдать схему лечения, указанную выше.
Безопасность применения адалимумаба у детей с БП изучали в среднем в течение 13 мес.
Применение адалимумаба у детей с БП в возрасте до 4 лет не изучали.
Гидраденит у подростков (в возрасте старше 12 лет и с массой тела не менее 30 кг). Нет данных клинических исследований по применению адалимумаба у подростков с гидраденитом. Дозирование адалимумаба для таких пациентов определено методом фармакокинетического моделирования и симуляции (см. Фармакокинетика).
Рекомендуемая доза адалимумаба составляет 80 мг изначально на 0-й неделе, затем 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная с 1-й недели, п/к.
Для подростков с недостаточным ответом на применение адалимумаба — 40 мг 1 раз в 2 нед, может быть целесообразным повышение частоты применения дозы 40 мг до 1 раза в неделю. В течение терапии Хайримозом 40 можно продолжать принимать антибиотики, если это необходимо. Также рекомендуется продолжать ежедневное местное промывание антисептиками пораженных участков.
Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии более 12 нед для пациентов, у которых в пределах этого срока не отмечен клинический ответ.
При прерывании терапии возможно возвращение к применению Хайримоза 40, если это необходимо.
БК у детей. Рекомендуемая доза Хайримоза 40 для пациентов в возрасте 6–17 лет с БК зависит от массы тела (табл. 4).
Хайримоз 40 применяют п/к.
Таблица 4. Дозирование Хайримоза 40 у детей с БК

*Хайримоз 40 выпускается только в форме предварительно наполненного шприца, содержащего 40 мг адалимумаба. Таким образом, невозможно назначать Хайримоз 40 пациентам, которым требуется доза ниже 40 мг.
У пациентов с недостаточным ответом может быть целесообразным повышение частоты применения Хайримоза 40: пациентам с массой тела ≥40 кг: 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг один раз в 2 нед.
Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, у которых в течение 12 нед не отмечено клинического ответа.
Хайримоз 40 не применяется по этим показаниям у детей в возрасте до 6 лет.
При длительной терапии необходимо периодически оценивать соотношение польза/риск.
Увеит у детей. Рекомендуемая доза Хайримоза 40 для детей в возрасте старше 2 лет с хроническим неинфекционным увеитом зависит от массы тела (табл. 5). Хайримоз 40 применяют п/к.
Нет данных относительно применения Хайримоза 40 без сочетанной терапии с метотрексатом у детей с увеитом.
Таблица 5. Дозирование Хайримоза 40 у детей с увеитом

Хайримоз 40 можно применять в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими иммуномодулирующими препаратами в соответствии с клиническим опытом.
Начальная нагрузочная доза адалимумаба составляет 40 мг для пациентов с массой тела до 30 кг и 80 мг для больных с массой тела 30 кг и более; ее можно ввести за неделю до начала поддерживающей терапии. Нет клинических данных о введении начальной нагрузочной дозы адалимумаба детям в возрасте до 6 лет.
Применение Хайримоза 40 у детей в возрасте до 2 лет по данным показаниям не обосновано. Рекомендуется ежегодно оценивать пользу и риск длительного лечения.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы для данной группы пациентов не требуется.
Нарушение функции печени и/или почек. Применение Хайримоза 40 у таких пациентов не исследовали, поэтому рекомендации по изменению дозы отсутствуют.
Введение. Хайримоз 40 необходимо применять под наблюдением врача. По рекомендации врача пациенты или их родители/близкие люди могут самостоятельно вводить препарат после соответствующего обучения технике п/к введения.
Обязательно следует придерживаться следующих инструкций:
• не вскрывать внешнюю упаковку, пока не готовы к использованию шприца;
• не использовать шприц, если пломбы блистера нарушены, поскольку это может быть опасным для использования;
• никогда не оставлять шприц без присмотра там, где другие лица могут иметь к нему доступ;
• не встряхивать шприц;
• если упустили шприц, не следует использовать его в случае повреждения или отсоединения колпачка;
• не снимать колпачок, пока не готовы к инъекции;
• не прикасаться к крылышкам предохранителя до использования. В противном случае предохранитель может активироваться преждевременно;
• не снимать упор для пальцев до инъекции;
• вводить Хайримоз 40 через 15–30 мин после извлечения из холодильника для большего комфорта процедуры.
Немедленно выбросить шприц после использования. Не использовать шприц повторно.
Перед инъекцией:



Рис. A: предохранитель не активирован — шприц готов к использованию
— В этой конфигурации предохранитель НЕ АКТИВИРОВАН.
— Шприц готов к использованию (см. рис. A).



Рис. B: предохранитель активирован — не использовать!
- В этой конфигурации предохранитель АКТИВИРОВАН.
НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ шприц (см. рис. B).
Подготовка шприца
• Для более комфортной инъекции достать из холодильника блистер, содержащий шприц, и оставить его неоткрытым на рабочей поверхности примерно на 15–30 мин до достижения комнатной температуры.
• Извлечь шприц из блистера.
• Посмотреть в окошко. Р-р должен быть бесцветным или слегка желтоватым, а также прозрачным или слегка опалесцирующим. Не использовать препарат, если наблюдаются частицы и/или изменение цвета. Если беспокоит внешний вид р-ра, следует обратиться за помощью к провизору.
• Не использовать шприц, если он поврежден или предохранитель активирован. Следует вернуть шприц и внешнюю упаковку в аптеку.
• Проверить срок годности (год. до) на шприце. Не использовать шприц, если срок годности истек.
1. Выбор места инъекции
• Рекомендуемым местом инъекции является передняя часть бедер. Также препарат можно вводить в нижнюю часть живота, но в радиусе не менее 5 см вокруг пупка (См. рис. C).
• Каждый раз следует выбирать другое место инъекции.
• Не вводить препарат в зоны, где кожа чувствительна, имеет синяки, покраснения, шелушение или уплотнение. Избегать участков со шрамами или растяжками. Если у вас псориаз, НЕ СЛЕДУЕТ ВВОДИТЬ препарат непосредственно в зоны с бляшками.



Рис. C: Выбор места инъекции
2. Очищение места инъекции
• Хорошо вымыть руки водой с мылом.
• Круговыми движениями протереть место инъекции спиртовым тампоном, дать высохнуть (См. рис. D).
• Не прикасаться к очищенному участку перед инъекцией.



Рис. D: Очищение места инъекции
3. Процедура инъекции
• Осторожно снять колпачок со шприца (см. рис. E).
• Выбросить колпачок.
• Возможно наличие капли жидкости на конце иглы. Это нормально.



Рис. E. Снятие колпачка
• Осторожно защипнуть кожу в месте инъекции (см. рис. F).
• Ввести иглу, как показано на картинке.
• Ввести иглу до конца, чтобы обеспечить полное введение препарата.



Рис. F. Введение иглы
• Держать шприц, как показано на картинке (см. рис. G).
• Постепенно нажимать на поршень до конца движения, так чтобы головка поршня полностью оказалась между крылышками предохранителя.
• Держать поршень нажатым, удерживая шприц на месте в течение 5 с.



Рис. G. Удержание шприца
• Держать поршень полностью нажатым, осторожно вынимая иглу из места инъекции и отпуская кожу (см. рис. H).



Рис. H. Извлечение иглы
• Осторожно отпустить поршень и подождать, пока предохранитель автоматически не закроет иглу (см. рис. I).
• В месте инъекции может проступить кровь. Следует накрыть место инъекции ватой или бинтом и держите в течение 10 с. Не тереть место инъекции. В случае необходимости его можно заклеить пластырем.



Рис. I. Высвобождение поршня
Рекомендуемые участки для самостоятельного введения — бедра и живот. Места инъекций следует постоянно менять. Не следует вводить препарат в участки с чувствительной кожей, синяками, покраснением или уплотнением кожи.
Как и любые другие препараты для парентерального применения, р-р перед введением необходимо осмотреть на наличие посторонних частиц, изменение цвета и прозрачности.
Хайримоз 40 нельзя смешивать в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами.
Неиспользованный р-р и шприц после применения необходимо утилизировать в соответствии с действующими рекомендациями.
Дети. Показан для применения у детей (см. ПОКАЗАНИЯ).

• повышенная чувствительность к адалимумабу или любому другому компоненту препарата.
• Активный туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Умеренная и тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYHA) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

в течение клинических исследований. Адалимумаб исследовали в контролируемых клинических исследованиях и исследованиях открытого периода продолжительностью около 60 мес с участием 9506 пациентов с ранним и продолжительным РА, ювенильным (идиопатическим) ревматоидным артритом (полиартикулярным артритом и энтезит-ассоциированным артритом), а также с ПсА, аксиальным спондилоартритом (АС и нерентгенографический аксиальный спондилоартрит), БК, язвенным колитом, псориазом, ГГ, увеитом.
Ниже приведены данные, полученные во время основных контролируемых исследований, в которых у 6089 пациентов применяли адалимумаб и у 3801 пациента — плацебо или препарат сравнения в течение контролируемого периода.
В течение основных клинических исследований 5,9% пациентов, получавших адалимумаб, и 5,4% больных из контрольной группы прекратили лечение из-за побочных реакций.
Общая информация относительно профиля безопасности. Чаще всего сообщалось о возникновении побочных реакций в виде инфекций (таких как назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит), реакций в месте введения (покраснение, зуд, геморрагии, боль или отек), головной боли и скелетно-мышечной боли.
Антагонисты ФНО, такие как Хайримоз 40, влияют на иммунную систему, их применение может привести к снижению сопротивляемости организма к инфекциям и злокачественным новообразованиям. Во время применения Хайримоза 40 сообщалось о возникновении инфекций, которые могут представлять угрозу для жизни человека и привести к летальному исходу (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), о реактивации гепатита В и возникновении различных новообразований (включая лейкоз, лимфому и гепатолиенальную Т-клеточную лимфому).
Сообщалось также о серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакциях, а именно: панцитопении, апластической анемии, случаях центральных и периферических демиелинизирующих расстройств, возникновении волчанки, волчаночноподобного состояния и синдрома Стивенса — Джонсона.
Дети. Обычно побочные реакции, возникающие у детей, были сходными по частоте и характеру с таковыми, отмечаемыми у взрослых пациентов.
В табл. 6 представлены побочные реакции с возможной причинно-следственной связью, отмеченные в течение клинических исследований и в постмаркетинговый период. Побочные реакции указаны по органам и системам организма и частоте возникновения (≥1/10 — очень часто, от ≥1/100 до ˂1/10 — часто, от ≥1/1000 до ˂1/100 — нечасто, от ≥1/10 000 до ˂1/1000 — редко; неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным)).
Таблица 6

*См. также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
**Включая открытый период исследований.
¹Включая данные спонтанных сообщений.
ГГ. Профиль безопасности для пациентов с ГГ, получавших лечение адалимумабом еженедельно, соответствует известному профилю безопасности адалимумаба.
Увеит. Профиль безопасности для пациентов с увеитом, получавших адалимумаб раз в 2 нед, соответствует известному профилю безопасности адалимумаба.
Описание выбранных побочных реакций
Реакции в месте введения. В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей, получавших Хайримоз 40, в 12,9% случаев развились реакции в месте введения (эритема и/или зуд, кровоизлияние, боль или отек) по сравнению с 7,2% пациентов контрольной группы. Большинство реакций были легкими и вообще не требовали отмены препарата.
Инфекции. В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей уровень инфекций составил 1,51/пациенто-год в группе пациентов, получавших Хайримоз 40, и 1,46/пациенто-год в контрольной группе. Уровень серьезных инфекций составил 0,04/пациенто-год в группе пациентов, получавших Хайримоз 40, и 0,03/пациенто-год в контрольной группе. Преимущественно это были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Большинство пациентов продолжили применять Хайримоз 40 после выздоровления.
В контролируемых и открытых исследованиях у взрослых и детей сообщалось о развитии тяжелых инфекций (редко с летальным исходом): туберкулеза (в том числе милиарного и внелегочной локализации) и инвазивных оппортунистических инфекций (таких как диссеминированный гистоплазмоз, пневмоцистная пневмония, аспергиллез, листериоз). Большая часть случаев заболевания туберкулезом зафиксирована в течение первых 8 мес после начала терапии и может отображать рецидив скрытой болезни.
Новообразования и лимфопролиферативные расстройства. В течение клинических исследований адалимумаба у детей с ювенильным (идиопатическим) ревматоидным артритом (полиартикулярным артритом и энтезит-ассоцированным артритом) злокачественных новообразований не отмечено (n=249, 655,6 пациенто-лет).
Дополнительно не выявлено злокачественных новообразований в клинических исследованиях у детей с БК (n=192; 498,1 пациенто-лет), БП (n=77; 80,0 пациенто-лет), увеитом (n=60; 58,4 пациенто-лет).
Во время контролируемых периодов основных исследований применения адалимумаба у взрослых в течение не менее 12 нед у пациентов с РА от средней до высокой степени активности, пациентов с ПсА, аксиальным спондилоартритом (АС и нерентгенографичным аксиальным спондилоартритом), БК, язвенным колитом, ГГ, увеитом и псориазом уровень новообразований (за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи) составил 6,8 (95% доверительный интервал 4,4–10,5) на 1000 пациенто-лет у 5291 пациента, которые принимали адалимумаб по сравнению с уровнем 6,3 (3,4; 11,8) на 1000 пациенто-лет у 3444 лиц контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 4,0 мес в группе применения адалимумаба и 3,8 мес у пациентов контрольной группы).
Уровень немеланомного рака кожи составил 8,8 (95% доверительный интервал 6,0–13,0) на 1000 пациенто-лет у лиц, принимавших адалимумаб, и 3,2 (1,3; 7,6) на 1000 пациенто-лет у больных контрольной группы. Среди приведенных случаев частота возникновения рака кожи, плоскоклеточной карциномы составила 2,7 (95% доверительный интервал 1,4–5,4) на 1000 пациенто-лет у лиц, принимавших адалимумаб, и 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пациенто-лет у больных из контрольной группы.
Уровень лимфом составил 0,7 (95% доверительный интервал 0,2; 2,7) на 1000 пациенто-лет у пациентов, принимавших адалимумаб, и 0,6 (0,1; 4,5) на 1000 пациенто-лет у больных контрольной группы.
Темпы развития новообразований, выявленных (за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи), составляют около 8,5/1000 пациенто-лет в контролируемых исследованиях и в исследованиях открытого периода, которые еще продолжаются и уже завершены. Темпы развития немеланомного рака кожи составляли около 9,6/1000 пациенто-лет, а темпы развития лимфом — около 1,3/1000 пациенто-лет. Эти исследования продолжались около 3,3 года и включали 6427 пациентов, получавших адалимумаб по крайней мере в течение 1 года или у которых новообразования возникли в течение года от начала лечения, что составляет более 26 439 пациенто-лет терапии.
В постмаркетинговый период с января 2003 г. по декабрь 2010 г. преимущественно у пациентов с РА уровень злокачественных новообразований составил около 2,7 на 1000 пациенто-лет у лиц, лечившихся адалимумабом. Зафиксированы уровни немеланомного рака кожи и лимфом — 0,2 и 0,3 на 1000 пациенто-лет соответственно.
Аутоантитела. В ходе клинических исследований РА 1–5-й фазы пациентам несколько раз проводили анализ крови на наличие аутоантител. В этих контролируемых исследованиях у 11,9% пациентов, принимавших адалимумаб, и у 8,1% лиц группы плацебо сообщалось о положительных титрах, при активном мониторинге лечения отмечали негативные титры антинуклеарных антител на 24-й неделе.
У двух пациентов (из 3441 больного РА, ПсА и АС, получавших адалимумаб в течение клинических исследований) развились признаки волчаночноподобного синдрома (впервые выявленного), которые исчезли после прекращения лечения. Ни у одного пациента не отмечены люпус-нефрит или поражения ЦНС.
Активность печеночных ферментов. В контролируемых клинических исследованиях ІІІ фазы с участием пациентов с РА и ПсА в течение контролируемого периода продолжительностью 4–104 нед повышение АлАТ в 3 или более раз от верхней границы нормы отмечено у 3,7% пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,6% лиц контрольной группы. Поскольку многие пациенты в этих исследованиях принимали лекарства, которые вызывают повышение уровня печеночных ферментов (например НПВП, метотрексат), взаимосвязь между адалимумабом и повышением уровня печеночных ферментов не выяснена.
В контролируемых клинических исследованиях ІІІ фазы с участием пациентов в возрасте 4–17 лет с полиартикулярным артритом и лиц в возрасте 6–17 лет с энтезит-ассоциированным артритом повышение АлАТ в 3 или более раз от верхней границы нормы отмечено у 6,1% пациентов, получавших адалимумаб, и 1,3% больных контрольной группы. Большинство случаев повышения АлАТ отмечено во время сочетанной терапии метотрексатом. Не выявлено повышение АлАТ в 3 или более раз от верхней границы нормы в клинических исследованиях ІІІ фазы у пациентов с полиартикулярным артритом в возрасте 2–4 года.
В контролируемых клинических исследованиях ІІІ фазы с участием пациентов с БК и язвенным колитом с длительностью контролируемого периода 4–52 нед повышение АлАТ в 3 или более раз от верхней границы нормы выявлено у 0,9% пациентов обеих групп.
В клиническом исследовании ІІІ фазы с участием детей с БК, в котором была оценена эффективность и безопасность двукратного по отношению к массе тела режима дозирования с последующим приведением к режиму дозирования в соответствии с массой тела с продолжительностью терапии до 52 нед, повышение АлАТ в 3 или более раз выше верхней границы нормы отмечено у 2,6% (5/192) пациентов, 4 из которых получали адалимумаб на фоне одновременного применения иммуносупрессантов.
В контролируемых клинических исследованиях ІІІ фазы с участием пациентов с БП с продолжительностью контрольного периода 12–24 нед повышение АлАТ в 3 или более раз от верхней границы нормы выявлено у 1,8% пациентов обеих групп.
В контролируемых клинических исследованиях (начальная доза 160 мг (0-я неделя) и 80 мг (2-я неделя), а затем 40 мг 1 раз в неделю начиная с 4-й недели) с участием пациентов с ГГ с продолжительностью контролируемого периода 12–16 нед повышение АлАТ в 3 или более раз от верхней границы нормы отмечено у 0,3% пациентов, получавших адалимумаб, и в 0,6% больных контрольной группы.
В контролируемых клинических исследованиях (начальная доза 80 мг (0-я неделя), а затем, начиная с 1-й недели, по 40 мг 1 раз в 2 нед) с участием пациентов с увеитом с продолжительностью контрольного периода до 80 нед (представлены средние значения 166,5 дня и 105 дней в группе терапии адалимумабом и контрольной группе соответственно) повышение АлАТ в 3 или более раз от верхней границы нормы отмечено у 2,4% пациентов, получавших адалимумаб, и у 2,4% лиц контрольной группы.
Для всех показаний в клинических исследованиях у пациентов отмечено бессимптомное повышение уровня АлАТ и в большинстве случаев оно было преходящим на фоне длительного лечения. Однако поступали очень редкие постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности и менее серьезных печеночных реакциях, которые могут привести к печеночной недостаточности, таких как гепатит, включая аутоиммунный гепатит, у больных, получавших адалимумаб. Причинно-следственная связь с адалимумабом остается невыясненной.
Одновременная терапия с азатиоприном/6-меркаптопурином. В исследованиях у взрослых пациентов с БК, получавших адалимумаб в сочетании с азатиоприном/6-меркаптопурином, отмечали повышение частоты возникновения новообразований и тяжелых инфекций по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию адалимумабом.

с целью улучшения контроля применения биологических препаратов необходимо четко фиксировать торговое наименование и номер серии введенного препарата.
Инфекции. Пациенты, применявшие блокаторы ФНО, более склонны к развитию тяжелых инфекций.
Нарушение функции легких может повысить риск развития инфекций. Поэтому за состоянием пациентов следует тщательно следить и проверять на наличие инфекций, включая туберкулез, до, во время и после лечения Хайримозом 40. Поскольку элиминация адалимумаба может продолжаться до 4 мес, наблюдение следует продолжать в течение этого периода.
Не следует применять у пациентов с активным инфекционным процессом, включая хронические или локализованные инфекции, пока инфекция не будет контролируема. У пациентов, имеющих контакт с больным туберкулезом или вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или эндемичных зон в отношении микозов (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз), следует оценить соотношение польза/риск до начала применения Хайримоза 40 (см. ниже Другие оппортунистические инфекции).
Необходимо провести полное обследование и тщательно наблюдать за состоянием пациентов, у которых во время лечения Хайримозом 40 развилась новая инфекция. Лечение прекратить при развитии тяжелой инфекции или сепсиса и применить соответствующие противомикробные или противогрибковые препараты, пока инфекция не будет контролируемой. Следует с осторожностью применять Хайримоз 40 у пациентов с рекуррентными инфекциями или при преморбидных состояниях, повышающих склонность к развитию инфекций.
Тяжелые инфекции: сообщалось о развитии сепсиса, редко — туберкулеза, кандидоза, листериоза, легионеллеза и пневмоцистной инфекции при применении антагонистов ФНО, включая адалимумаб. В клинических исследованиях отмечали и другие серьезные инфекции: пневмония, пиелонефрит, септический артрит и септицемия. Поступали сообщения о госпитализации пациентов с возникшими инфекциями (в том числе с летальным исходом).
Большинство тяжелых инфекций развилось на фоне применения иммуносупрессивных средств и основного заболевания.
Туберкулез. Сообщалось о случаях реактивации и о развитии новой инфекции туберкулеза, включая легочную и нелегочную формы (то есть диссеминированный туберкулез), у пациентов, получавших лечение адалимумабом. До начала терапии Хайримозом 40 пациентов нужно тщательно обследовать относительно активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Обследование должно включать исчерпывающую оценку анамнеза пациента с туберкулезом или сведения о возможных контактах с больными активным туберкулезом и о предыдущей и/или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Следует провести всем пациентам до начала терапии кожный туберкулиновый тест (проба Манту) и рентгенографию грудной клетки. Положительным результатом кожного туберкулинового теста при проведении диагностики латентного туберкулеза считается появление уплотнения (папулы) диаметром 5 мм или более (без учета предыдущей вакцинации БЦЖ). Следует учитывать возможность недиагностированного латентного туберкулеза у пациентов, вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или имеющих тесный контакт с больным активным туберкулезом. Лечение Хайримозом 40 не следует проводить, если диагностируется активный туберкулез.
В случае латентного туберкулеза до начала терапии Хайримозом 40 нужно провести специфическое профилактическое лечение. Следует учесть необходимость применения противотуберкулезного лечения перед началом терапии Хайримозом 40 у пациентов, имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, но у которых получен отрицательный результат теста на латентный туберкулез, и больных, имеющих в анамнезе латентный или активный туберкулез и для которых не может быть подтверждено соответствующее лечение. Решение о начале противотуберкулезной терапии для таких пациентов принимают после консультации с фтизиатром и оценки риска развития латентного туберкулеза и безопасности противотуберкулезного лечения.
Специфическое лечение латентного туберкулеза снижает риск реактивации туберкулеза у пациентов, получающих лечение препаратом Хайримоз 40. Несмотря на профилактическое противотуберкулезное лечение, случаи реактивации туберкулеза случались у пациентов, получавших препарат Хайримоз 40. Также активный туберкулез развивался на фоне лечения Хайримозом 40 у некоторых пациентов с отрицательными результатами скрининга на латентную туберкулезную инфекцию, а у некоторых пациентов, ранее перенесших успешную терапию активного туберкулеза, отмечали повторное развитие туберкулеза на фоне приема блокаторов ФНО. При применении Хайримоза 40 пациентов следует осматривать относительно появления симптомов активного туберкулеза, особенно учитывая возможность получения ложноотрицательных результатов тестов на латентный туберкулез (как у тяжелых больных, так и у иммуноскомпрометированных).
Всех пациентов нужно предупредить о необходимости консультации врача в случае появления признаков, напоминающих симптомы туберкулеза (например постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная температура тела, апатия) во время или после лечения Хайримозом 40.
Другие оппортунистические инфекции. Во время лечения адалимумабом сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, в том числе инвазивных грибковых инфекций. Иногда такие инфекции своевременно не диагностировали, что приводило к позднему началу лечения и иногда завершалось летально. Пациенты, применяющие блокаторы ФНО, более склонны к развитию серьезных грибковых инфекций, таких как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз, аспергиллез, кандидоз и др. Всех пациентов в случае развития лихорадки, недомогания, уменьшение массы тела, повышения потоотделения, кашля, одышки и/или инфильтратов в легких либо других признаков серьезного системного заболевания (с шоком или без) следует немедленно обследовать для выявления возбудителей оппортунистических инфекций.
У пациентов, проживающих или находящихся в эндемичных в отношении микозов регионах, инвазивные грибковые инфекции следует подозревать при появлении соответствующих симптомов системных грибковых инфекций. Из-за существования повышенного риска развития гистоплазмоза или других инвазивных грибковых инфекций следует проводить эмпирическую противогрибковую терапию до определения возбудителя. У некоторых пациентов результаты теста на выявление гистоплазмозного антигена или антитела могли быть отрицательными даже при активной инфекции. Если целесообразно, решение о применении эмпирической противогрибковой терапии у таких больных следует принимать после консультации со специалистом в области диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций, учитывая риск развития грибковой инфекции, а также риск вследствие применения противогрибковой терапии. Рекомендуется прекратить применение блокатора ФНО в случае развития тяжелой грибковой инфекции, пока инфекция не будет контролируемой.
Реактивация гепатита В. Применение блокаторов ФНО связывали с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ) у хронических носителей. Иногда реактивация ВГВ на фоне терапии блокаторами ФНО была летальной. В большинстве случаев пациенты одновременно получали и другие медицинские препараты, подавляющие иммунную систему, что также могло повлиять на реактивацию ВГВ. До начала применения блокаторов ФНО следует обследовать пациентов группы риска ВГВ. Следует с осторожностью назначать блокаторы ФНО пациентам — носителям ВГВ, а в случае назначения — тщательно наблюдать за появлением симптомов реактивации ВГВ в течение терапии и несколько месяцев после прекращения лечения. Нет данных об эффективности и безопасности применения противовирусных препаратов для профилактики реактивации ВГВ у носителей, которые получают блокаторы ФНО. При реактивации ВГВ следует прекратить терапию Хайримозом 40 и назначить эффективное противовирусное лечение и соответствующую поддерживающую терапию.
Неврологические расстройства. При применении блокаторов ФНО, в том числе адалимумаба, сообщалось о единичных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз, неврит зрительного нерва и демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы, синдром Гийена — Барре. Рекомендуется тщательная оценка преимуществ/риска применения адалимумаба у пациентов с демиелинизирующими расстройствами центральной или периферической нервной системы. Необходимо прекратить терапию Хайримозом 40 в случае возникновения указанных расстройств. Известно, что существует связь между интермедиарным увеитом и демиелинизирующими расстройствами ЦНС. Неврологическое обследование необходимо проводить пациентам с неинфекционным интермедиарным увеитом перед тем, как начать терапию Хайримозом 40, и регулярно во время лечения, чтобы оценивать развитие демиелинизирующих расстройств со стороны ЦНС.
Аллергические реакции. Во время клинических исследований серьезные аллергические реакции, связанные с адалимумабом, возникали редко. Сообщалось о серьезных аллергических реакциях, включая анафилаксию, после введения адалимумаба. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции необходимо немедленно прекратить применение Хайримоза 40 и начать соответствующую терапию.
Иммуносупрессия. Во время клинических исследований адалимумаба у 64 пациентов с РА случаев подавления гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровней иммуноглобулинов или количественных изменений эффекторных Т- и В-клеток, а также NK-клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов не выявлено.
Злокачественные новообразования. В контролируемых клинических исследованиях блокаторов ФНО чаще сообщалось о развитии злокачественных новообразований у пациентов, получавших блокатор ФНО, чем у лиц из контрольной группы. Однако небольшая выборка пациентов контрольной группы и недостаточная продолжительность исследований не позволяют сделать окончательные выводы. Более того, у пациентов с давним высокоактивным РА существует высокий фоновый риск возникновения лимфомы, что затрудняет оценку риска. В течение длительных открытых клинических исследований адалимумаба общая частота возникновения злокачественных новообразований была аналогичная ожидаемой в общей популяции с такими же возрастными, половыми и расовыми параметрами. Однако нельзя исключать возможный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований у пациентов, которые лечатся антагонистами ФНО.
Сообщалось об отдельных случаях развития злокачественных новообразований с летальным исходом у детей и подростков, получавших лечение блокаторами ФНО. Примерно половина из этих случаев — лимфомы, включая ходжкинскую и неходжкинскую. Другие случаи были представлены различными видами злокачественных новообразований, в том числе сообщалось о редких случаях злокачественных новообразований, которые обычно связаны с иммуносупрессией. Злокачественные новообразования возникали в среднем через 30 мес терапии. Большинство пациентов одновременно получали иммунодепрессанты. Эти сообщения получены при постмаркетинговом наблюдении и поступали из разных источников, включая реестры и постмаркетинговые отчеты.
В постмаркетинговой практике очень редко у пациентов, получавших адалимумаб, сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (редкий тип лимфомы, характеризующейся очень агрессивным течением и обычно являющейся летальной). Большинство из этих пациентов ранее получали терапию инфликсимабом в сочетании с азатиоприном или 6-меркаптопурином в связи с воспалительными заболеваниями кишечника. Потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с адалимумабом должен быть тщательно оценен. Причинно-следственная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и применением адалимумаба остается не выясненной.
Исследований по применению адалимумаба у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе или продолжения терапии у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование, не проводили. Это следует учитывать и с осторожностью принимать решения о применении Хайримоза 40 у таких больных.
У всех пациентов, особенно при интенсивной иммуносупрессивной терапии в анамнезе, или у лиц с псориазом, которым проводили PUVA-терапию, следует исключить наличие немеланомного рака кожи до и на протяжении периода применения Хайримоза 40.
В постмаркетинговой практике сообщалось о случаях острой и хронической лейкемии, связанной с применением блокаторов ФНО при РА, а также по другим показаниям. У пациентов с РА могут иметь повышенный риск развития лейкемии (почти в 2 раза) по сравнению с общей популяцией, даже при отсутствии терапии блокаторами ФНО.
В клиническом исследовании, в котором оценивали применение другого блокатора ФНО (инфликсимаб) у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, сообщалось о более частых случаях возникновения новообразований, в основном в легком, голове и области шеи, по сравнению с контрольной группой. Все пациенты долгое время курили. Поэтому необходимо с осторожностью применять любые блокаторы ФНО у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и лиц с повышенным риском возникновения новообразований на фоне курения.
В настоящее время неизвестно, влияет ли применение адалимумаба на риск развития дисплазии или рака кишечника. Все больные язвенным колитом, входящие в группу повышенного риска развития дисплазии или рака кишечника (например пациенты с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или имеющие в анамнезе дисплазию или рак кишечника, должны подлежать регулярному обследованию на наличие дисплазии перед началом терапии и в течение всей болезни. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию.
Гематологические расстройства. Редко при применении блокаторов ФНО сообщалось о развитии панцитопении, апластической анемии. При применении адалимумаба (причинно-следственная связь не выяснена) сообщалось о развитии цитопении (тромбоцитопения, лейкопения), имеющей клиническое значение. Всех пациентов нужно предупредить о необходимости немедленной консультации врача при появлении симптомов, характерных для заболеваний крови (таких как постоянная лихорадка, кровоподтеки, кровотечение, бледность кожи и слизистых оболочек), на фоне применения адалимумаба. Следует рассмотреть необходимость отмены Хайримоза 40 у пациентов в случае подтверждения серьезных нарушений со стороны крови.
Вакцинация. Пациентам при применении Хайримоза 40 можно проводить вакцинацию, за исключением применения живых вакцин. Никаких данных о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получавших адалимумаб, не получено.
Для пациентов детского возраста рекомендуется по возможности провести все необходимые прививки согласно календарю до начала терапии Хайримозом 40.
Применение живых вакцин у младенцев, подвергавшихся воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 5 мес после последней инъекции адалимумаба матери в период беременности.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Применение адалимумаба у пациентов с ХСН не изучали, однако в клинических исследованиях с другим блокатором ФНС сообщалось о более высокой частоте побочных явлений, связанных с ХСН, включая ухудшение течения ХСН и впервые выявленную ХСН. Сообщалось также о случаях прогрессирования ХСН у пациентов, получающих терапию адалимумабом. Хайримоз 40 следует с осторожностью применять у пациентов с сердечной недостаточностью и тщательно контролировать их состояние (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Аутоиммунные процессы. Лечение адалимумабом может привести к появлению аутоантител. Влияние длительного применения Хайримоза 40 на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. При возникновении симптомов, напоминающих волчаночноподобный синдром, лечение Хайримозом 40 необходимо прекратить.
Одновременное применение с биологическими DMARDs или антагонистами ФНО. Наблюдались серьезные инфекции во время клинических исследований одновременного применения анакинры и этанерцепта, которое не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерцептом. Учитывая характер побочных явлений, отмечавшихся при комбинированном лечении этанерцептом и анакинрой, подобная токсичность может развиться при комбинации анакинры и другого блокатора ФНО. Поэтому комбинация адалимумаба и анакинры не рекомендуется.
Одновременное применение адалимумаба с другими биологическими DMARDs (например анакинра и абатацепт) или с другими антагонистами ФНО не рекомендуется, учитывая возможное повышение риска возникновения инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий.
Хирургические вмешательства. Доступны ограниченные данные по безопасности хирургических процедур у пациентов, получающих адалимумаб. Длительное Т_½ адалимумаба необходимо принимать во внимание, если планируется хирургическое вмешательство. Пациента, которому требуется хирургического вмешательства и находящегося на лечении Хайримозом 40, нужно тщательно обследовать на наличие инфекций. В случае необходимости следует принять соответствующие меры. Доступны ограниченные данные о безопасности применения у пациентов, которым проводили артропластику во время терапии адалимумабом.
Непроходимость тонкой кишки. Отсутствие ответа на лечение БК может свидетельствовать о наличии фиксированной фиброзной стриктуры, при которой показано хирургическое лечение. Доступные данные позволяют считать, что лечение адалимумабом не вызывает возникновения или прогрессирования структур.
Пациенты пожилого возраста. Частота развития серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших адалимумаб (3,7%), выше, чем у более молодых больных (1,5%). Некоторые случаи были летальными. Всего в клинических исследованиях участвовали 9,5% пациентов в возрасте старше 65 лет, из которых около 2,0% — пациенты в возрасте старше 75 лет. В связи с тем, что частота развития инфекций у пациентов пожилого возраста выше, применять адалимумаб у лиц этой возрастной категории необходимо с осторожностью.
Дети. См. Вакцинация выше.
Вспомогательные вещества с известными эффектами. Лекарственное средство Хайримоз 40 содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 0,8 мл, то есть практически свободно от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста. Для предотвращения беременности женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время лечения и в течение не менее 5 мес после введения последней дозы препарата Хайримоз 40.
Беременность. В результате проспективного анализа данных по применению адалимумаба во время беременности (около 2100 случаев беременности, завершившиеся рождением живых детей с известными последствиями, в том числе более 1500 случаев применения препарата в I триместр) не выявлено повышения частоты возникновения пороков развития у новорожденных.
В проспективный когортный реестр было включено 257 женщин с РА или БК, получавших адалимумаб как минимум в течение I триместра, и 120 женщин с РА или БК, которые не получали адалимумаб. Первичной конечной точкой была частота развития значительных врожденных пороков у новорожденных. Частота случаев беременностей, завершившихся рождением хотя бы одного живого ребенка со значительным врожденным пороком, составляла 6 из 69 (8,7%) в группе женщин с РА, получавших адалимумаб, и 5 из 74 (6,8%) — в группе женщин с РА, которые не применяли препарат (нескорректированное отношение рисков — 1,31, 95% доверительный интервал 0,38–4,52). В группе женщин с БК, получавших адалимумаб, частота таких случаев составляла 16 из 152 (10,5%), а в группе женщин с БК, которые не применяли препарат, соответственно 3 из 32 (9,4%) (нескорректированный отношение рисков — 1,14, 95% доверительный интервал 0,31–4,16). В объединенной группе женщин с РА и БК скорректированное отношение рисков (с поправкой на различия в исходном уровне) составило 1,10 (95% доверительный интервал 0,45–2,73). Между женщинами, которые применяли и не применяли адалимумаб, не отмечено четко выраженных различий в отношении вторичных конечных точек в виде спонтанных абортов, незначительных врожденных пороков, преждевременных родов, массы тела и роста новорожденных и серьезных или оппортунистических инфекций, а также не зарегистрировано случаев мертворождения или развития злокачественных опухолей. На интерпретацию данных могли влиять методологические ограничения исследования, в том числе малый объем выборки и нерандомизированный дизайн исследования.
В экспериментальном исследовании токсичности на обезьянах не отмечено признаков токсического действия на материнский организм, а также эмбриотоксического и тератогенного действия. Доклинические данные по постнатальной токсичности адалимумаба отсутствуют.
Поскольку адалимумаб ингибирует ФНО-α, его применение в период беременности может нарушить нормальные иммунные реакции у новорожденного. Беременным следует применять адалимумаб только в случае очевидной необходимости.
Адалимумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови новорожденных, матери которых получали адалимумаб во время беременности. Поэтому у таких новорожденных может быть повышен риск инфицирования. Применение живых вакцин (например вакцины БЦЖ) у новорожденных, подвергавшихся воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 5 мес после последней инъекции адалимумаба матери в период беременности.
Кормление грудью. Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что адалимумаб экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях — 0,1–1% от уровня в сыворотке крови матери. Учитывая то, что белки иммуноглобулина G подвергаются в кишечнике протеолизу и имеют низкую биодоступность, системное воздействие адалимумаба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, маловероятно. Следовательно, препарат Хайримоз 40 можно применять в период кормления грудью.
Фертильность. Доклинические данные о влиянии адалимумаба на фертильность отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Хайримоз 40 может оказать незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Применение Хайримоза 40 может вызвать вертиго и нарушение остроты зрения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

адалимумаб изучали с участием пациентов с РА, ювенильным (идиопатическим) ревматоидным артритом и ПсА, получавших препарат в качестве монотерапии и одновременно с метотрексатом. Уровень формирования антител был ниже при одновременном применении адалимумаба с метотрексатом по сравнению с монотерапией. Введение адалимумаба без метотрексата приводило к повышению уровня формирования антител, увеличению клиренса и снижению эффективности адалимумаба.
• Не рекомендуется одновременное применение Хайримоза 40 с анакинрой (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Не рекомендуется одновременное применение Хайримоза 40 с абатацептом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

в ходе клинических исследований адалимумаба не отмечено случаев дозолимитирующей токсичности. Пациентам назначались многократные дозы до 10 мг/кг массы тела, которые примерно в 15 раз выше рекомендуемой дозы и не сопровождалось признаками токсичности, связанной с передозировкой.

хранить при температуре 2–8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не взбалтывать. Хранить в недоступном для детей месте.
Возможно хранение предварительно наполненных шприцев при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение не более 21 сут в защищенном от света месте. Не использовать через 21 сут после извлечения из холодильника (даже если препарат был снова помещен в холодильник).