Миелосупрессия
Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопения) у пациентов, при применении линезолида. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались до начала лечения. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг показателей крови необходим для следующих пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, которые получают сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности, а также пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов рекомендуется только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.
Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо остановить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.
В группе пациентов, получавших линезолид в период более чем 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения тяжёлой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с необходимостью в переливании крови также сообщалось и в постмаркетинговых исследованиях. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в период более чем 28 дней.
Также сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых время возникновения анемии было известным, большинство пациентов получала линезолид в период более чем 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.
Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями
Известно, что в ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистого инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост смертности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксацилином/оксациллином (78 из 363 (21,5%) против 58 из 363 (16,0%)). Основным фактором влияния на показатель смертности было наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.
Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были похожи (преимущественное соотношение 0,96%; 95% доверительный интервал 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (р = 0 , 0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (преимущественное соотношение 2,48; 95% доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом, получили грамотрицательные инфекции в течение исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.
Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков
При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При подозрении на диарею или колит, связанных с применением антибиотиков, или подтвержденным диагнозом, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.
Лактоацидоз
При применении линезолида сообщалось о развитии лактоацидоза. Пациентам, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо оценить пользу от дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Дисфункция митохондрий
Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в период более чем 28 дней.
Потенциальные взаимодействия, способствующие повышению артериального давления
За исключением случаев, когда наблюдение за пациентами относительно возможного повышения артериального давления является возможным, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств как: прямые и косвенные симпатомиметики (псевдоэфедрин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (дофамин, добутамин).
Серотониновый синдром
Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва
Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, и неврит зрительного нерва, иногда прогрессировали до потери зрения у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения, в первую очередь касались пациентов, получавших лечение в период более чем 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения).
Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения восприятия цвета, нечеткость зрения или сужения поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает препарат Линесса дольше рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.
В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо оценить пользу от дальнейшего лечения препаратом Линесса и потенциальные риски.
Возможен рост рисков развития нейропатии при применении линезолида у пациентов, получающих или недавно проходивших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.
Судороги
Сообщалось о случаях судорог у пациентов, проходивших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачу возникали ли у них судороги ранее.
Ингибиторы моноаминоксидазы
Линезолид является неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО) обратной силы. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивный эффект. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно провести тщательного наблюдения и мониторинга состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами
Пациентам рекомендуется избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гипогликемия
Сообщения, полученные в послерегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратного действия, пациентам с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции при применении линезолида.
В случае возникновения гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или отмена приема гипогликемического средства, инсулина или линезолида.
Суперинфекция
Влияние линезолида на нормальную микрофлору изучали во время клинических испытаний.
Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Например, примерно у 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.
Особые группы пациентов
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретического риска (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретического риска (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.
Нарушение фертильной функции
Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонение морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, которые ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин — неизвестно.
Клинические исследования
Безопасность и эффективность линезолида при применении его в период более 28 дней не установлены.
В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний — ограничен.
Вспомогательные вещества
1 мл раствора содержит 50 мг (15 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 0,48 мг (144 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты с пониженным потреблением натрия.