Севикар НСТ (Sevicar HCT) (358394) - инструкция по применению ATC-классификация

действующие вещества: олмесартана медоксомил; амлодипина бесилат; гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина бесилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг и гидрохлоротиазиду 25 мг;

или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 13,888 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг, и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 13,888 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг, и гидрохлоротиазиду 25 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная (содержит 98% микрокристаллической целлюлозы (Ph. Eur.) и 2% кремния диоксида коллоидного безводного (Ph. Eur.)), натрия кроскармеллоза, магния стеарат (растительного происхождения);

пленочная оболочка содержит: Опадрай II 85F24118 или Опадрай II 85F32331, или Опадрай II 85F25437 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозировки 20 мг/5 мг/12,5 мг: светло-оранжевые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 8 мм, с тиснением «C51» с одной стороны;

для дозировки 40 мг/5 мг/12,5 мг: светло-желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 9,5 мм, с тиснением «C53» с одной стороны;

для дозировки 40 мг/10 мг/12,5 мг: серо-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 9,5 мм, с тиснением «C55» с одной стороны;

для дозировки 40 мг/5 мг/25 мг: светло-желтые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 15×7 мм, с тиснением «C54» с одной стороны;

для дозировки 40 мг/10 мг/25 мг: серо-красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 15×7 мм, с тиснением «C57» с одной стороны.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами. Олмесартана медоксомил, амлодипин и гидрохлоротиазид.

Код АТС C09DX03.

Фармакодинамика.

Севикар HCT — это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит олмесартана медоксомил — антагонист рецепторов ангиотензина II, амлодипина бесилат — блокатор кальциевых каналов, и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация этих компонентов проявляет дополнительный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждое действующее вещество отдельно.

Олмесартана медоксомил. Олмесартана медоксомил — это перорально активный, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT1). Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном системы ренин-ангиотензин-альдостерон и играет важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Влияние ангиотензина II включает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия. Олмесартан блокирует сосудосуживающий и альдостеронсекретуючий эффект ангиотензина II, блокируя его связывание с рецептором АТ1 в тканях, включая гладкую мускулатуру сосудов и надпочечниковые железы. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) с помощью олмесартана приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией олмесартана медоксомил обеспечивает устойчивое снижение артериального давления, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффекта «первой дозы»), тахифилаксии на фоне длительного применения и рикошетной артериальной гипертензии после резкой отмены препарата выявлено не было.

При применении олмесартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления на протяжении 24-часового интервала между приёмами. При применении препарата 1 раз в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, как и в результате его применения дважды в сутки в той же суточной дозе.

В случае непрерывного лечения максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения; при этом существенный антигипертензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.

Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.

Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведённое с участием 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном задержать время появления микроальбуминурии. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.

В первичной конечной точке исследования было продемонстрировано значительное снижение риска в отношении времени появления микроальбуминурии при применении олмесартана. После корректировки различий в показателях артериального давления (АД) данное снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2% (у 178 из 2160) пациентов группы олмесартана и у 9,8% (у 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно- сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе олмесартана была более высокой (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности по сердечно-сосудистым причинам.

В испытании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с диабетом 2 типа и ярко выраженной нефропатией. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечные заболевания в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута у 116 пациентов группы олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4%) (HR 0,97 (95% ДИ от 0,75 до 1,24) p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2%), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности равен 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода 8 (2,8%) и 11 (3,9%), инфаркт миокарда без летального исхода — 3 (1, 1%) и 7 (2,5%) соответственно.

Амлодипин. Амлодипин, входящий в состав препарата, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и больше влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение артериального давления, зависящее от дозы. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не меняя фильтрационной фракции и не провоцируя развитие протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II-IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, которое оценивалось по переносимостью нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III-IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риска летального исхода или объединенного риска смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты фактов усиления сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо не наблюдалось.

Для сравнения терапий новых лекарственных средств было проведено двойное слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Испытание по применению антигипертонический и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертонии легкой и средней степени.

Всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте старше 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, например перенесенные ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротической природы (всего 51,5%), диабет 2 типа (36,1%), уровень ХС ЛПВП <35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9%), курение в настоящее время (21,9%).

Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий в отношении первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% и 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25–1,52] p <0,001). Однако значимых различий по смертности по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96, 95% ДИ [0,89–1,02] p = 0,20).

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это диуретическое средство тиазидового ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая выведение натрия и хлорида (примерно на одинаковом уровне). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, в результате чего повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличиваются потери калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в сыворотке. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием тиазидных диуретиков могут снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов.

По данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.

Клиническая эффективность и безопасность

В 12-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании параллельных групп с участием 2492 пациентов (67% пациенты европеоидной расы) было показано, что лечение препаратом Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг приводит к более значительному снижению диастолического и систолического артериального давления, чем лечение одной из таких двойных комбинаций: олмесартана медоксомил 40 мг плюс амлодипин 10 мг, олмесартана медоксомил 40 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг и амлодипин 10 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг. Дополнительный эффект снижения артериального давления вследствие применения препарата Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с аналогичными двойными комбинациями составлял для диастолического давления в положении сидя от -3,8 до -6,7 мм рт.ст. и для систолического давления в положении сидя м от -7,1 до -9,6 мм рт.ст., и развивался в рамках первых 2 недель. Доля пациентов, которые достигали уровня артериального давления (<140/90 мм рт.ст. для недиабетических пациентов и <130/80 мм рт.ст. для больных с сахарным диабетом) на 12 неделе колебалась от 34,9% до 46,6% в группах двойного комбинированного лечения по сравнению с 64,3% в группе Севикара HCT 40 мг/10 мг/25 мг.

Во время второго двойного слепого рандомизированного, параллельного исследования с участием 2690 пациентов (99,9% пациентов европеоидной расы) лечение препаратом Севикар HCT (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/25 мг) показало существенное снижение диастолического и систолического артериального давления по сравнению с такими двойными комбинациями: олмесартана медоксомил 20 мг плюс амлодипин 5 мг, олмесартана медоксомил 40 мг плюс амлодипин 5 мг и олмесартана медоксомил 40 мг плюс 10 мг амлодипин — после 10 недель лечения.

Дополнительный эффект снижения артериального давления вследствие применения препарата Севикар HCT по сравнению с соответствующими двойными комбинациями составлял для диастолического давления в положении сидя от -1,3 до -1,9 мм рт.ст. и для систолического давления в положении сидя от -2,7 до -4,9 мм рт.ст.

Доля пациентов, которые достигали уровня артериального давления (<140/90 мм рт.ст. для недиабетических пациентов и <130/80 мм рт.ст. для больных сахарным диабетом) на 10 неделе варьировалась от 42,7% до 49,6% в группах комбинированного лечения по сравнению с от 52,4% до 58,8% в группе Севикара HCT.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 808 пациентов (99,9% пациентов европеоидной расы) с недостаточно контролируемым артериальным давлением после 8-недельной терапии двойной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг лечение препаратом Севикар НСТ показало значительное дополнительное снижение давления в положении сидя (-1,8/-1,0 мм) при лечении препаратом Севикар НСТ 40 мг/10 мг/12,5 мг и статистически значительное снижение давления в положении сидя, (-3,6/2, 8 мм) при лечении препаратом Севикар НСТ 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с двойной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг.

Лечение препаратом Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг в тройной комбинированной терапии дало статистически значимо больший процент пациентов, достигших уровня артериального давления, по сравнению с двойной комбинированной терапией олмесартана медоксомилом 40 мг и амлодипина 10 мг (41,3% против 24 2%); лечения Севикар HCT 40 мг/10 мг/12,5 мг в тройной комбинированной терапии дало численно больший процент пациентов, достигших уровня артериального давления, по сравнению с двойной комбинированной терапией олмесартана медоксомилом 40 мг и амлодипином 10 мг (29,5% против 24,2%) у пациентов, которые недостаточно контролируются с помощью двойной комбинированной терапии.

Антигипертензивный эффект препарата Севикар HCT был аналогичным независимо от возраста и пола пациента и был похож у пациентов с сахарным диабетом и без него.

Другая информация

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, который сопровождается признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на результат почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией повысился риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Таким образом, совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное с целью выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими заболеваниями. Данное исследование было прекращено ранее в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновения инсульта были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, которая принимала алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо

Фармакокинетика.

Одновременное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлортиазида не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из компонентов у здоровых добровольцев. После перорального применения Севикара HCT у здоровых взрослых добровольцев максимальная концентрация олмесартана, амлодипина и гидрохлортиазида в плазме составляет примерно 1,5–3 часа, 6–8 часов и 1,5–2 часа соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлортиазида такие же, которые при применении двойной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина вместе с однокомпонентной таблеткой гидрохлоротиазида или при применении двойной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида вместе с однокомпонентной таблеткой амлодипина с такими же дозами. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

Олмесартана медоксомил

Всасывания и распределение

Олмесартана медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непревращенный олмесартана медоксомил или боковая цепь медоксомильнои группы не выявлялись. Средняя биодоступность олмесартана в форме таблеток составляла 25,6%.

Средняя максимальная концентрация (Сmax) олмесартана в плазме крови достигается через 2 часа после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Еда оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана у лиц разного пола не выявлено.

Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7%), однако риск клинически значимых взаимодействий с другими препаратами, которые активно связываются с белками крови, достаточно низкий, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином. Олмесартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объем распределения после внутривенного применения невысокий (16–29 л).

Метаболизм и выведение

Общий клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19%) и относительно небольшой по сравнению с печеночным кровотоком (около 90 л/час). После перорального применения 14С-меченого олмесартана медоксомила 10–16% радиоактивности выводилось с мочой (в основном в течение 24 часов после применения), остаток восстановленной радиоактивности выводился с калом. На основе системной доступности (25,6%) можно рассчитать, что почками выводится около 40% олмесартана, а гепатобилиарной системой — 60%. Вся восстановленная ​​радиоактивность была отнесена к олмесартану. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, то его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального применения колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 суток многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/час независимо от дозы препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты.

Совместный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax на 28% и к снижению AUC на 39% для олмесартана. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4% и 15% соответственно, наблюдалось, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50–52% независимо от того, назначались препараты совместно или прием олмесартана происходил за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Амлодипин

Всасывания и распределение

После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, пиковые уровни в крови достигается через 6–12 часов после приема. Биодоступность оценивается в пределах 64–80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы.

Всасывание амлодипина не зависит от сопутствующего приема пищи.

Метаболизм и выведение

Конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 35–50 часов и соответствует одной суточной дозе.

Амлодипин быстро метаболизируется печенью до неактивных метаболитов, 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После перорального применения олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида в комбинации среднее время достижения максимальной концентрации составляет 1,5–2 часа. Гидрохлоротиазид — это 68% белка, связанного в плазме, а его предполагаемый объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном виде с мочой. После приема внутрь около 60% дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет примерно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения — около 10–15 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет)

Доказано, что при артериальной гипертензии AUC олмесартана в стадии равновесия у пациентов пожилого возраста (65–75 лет) и старческого возраста (в возрасте старше 75 лет) увеличивается примерно на 35% и на 44% соответственно по сравнению с пациентами молодого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отчасти это можно объяснить средним снижением функции почек, зависимым от возраста в данной группе пациентов. Однако для пациентов пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом следует с осторожностью повышать дозу препарата.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и у молодых пациентов одинаковы. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и продолжительности периода полувыведения. Повышение AUC и продолжительность периода полувыведения у больных с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам относительно больных этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).

Ограниченные данные позволяют предположить, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается у здоровых и гипертонических пожилых людей по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований с препаратом Севикар HCT во всех подгруппах педиатрического населения с эссенциальной гипертензией.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени AUC олмесартана в стационарном состоянии была соответственно на 62%, 82% и 179% выше, чем у здоровых добровольцев. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.

Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, проходящих гемодиализ, не изучена.

Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% выводится с мочой в неизмененном виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью диализа.

Период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушения функции печени

После однократного приема внутрь значение AUC олмесартана были соответственно на 6% и на 65% выше у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после применения у здоровых добровольцев, у больных с легким или умеренным нарушением функции печени составила 0,26%, 0,34% и 0,41% соответственно.

После повторного применения средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев. Средние значения Сmax олмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были подобными (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Клинические данные по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничены. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60% (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Доклинические данные по безопасности

Повторное исследование токсичности доз на крысах показало, что комбинированное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлортиазида не усиливает никаких ранее зарегистрированных и существующих токсических явлений отдельных компонентов, а также не вызывает какой-либо новой токсичности. Также не наблюдалось никаких токсикологических синергических эффектов. Никаких дополнительных исследований по мутагенности, канцерогенности и токсичности относительно репродуктивной активности для препарата Севикар HCT не проводилось ввиду понятного профиля безопасности отдельных активных элементов.

Олмесартана медоксомил

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были сходны с таковыми других антагонистов рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрита), гистологические признаки поражения почек (регенеративные повреждения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные действия, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем добавления натрия хлорида внутрь.

Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Соответствующий эффект не наблюдался в нескольких исследованиях in vivo, где олмесартана медоксомил применяли в очень высоких дозах, до 2000 мг/кг, внутрь. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.

Не было выявлено канцерогенного воздействия олмесартана медоксомила у крыс и трансгенных мышей.

В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживание потомства было снижено, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время кормления грудью, отмечалась дилатация почечных лоханок. Не было выявлено фетотоксического влияния у кроликов.

Амлодипин

Репродуктивная токсичность

Исследование репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени схваток и уменьшение выживания потомства при приеме доз, примерно в 50 раз больших, чем максимальная рекомендуемая доза для человека, которая основывается на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг).

Нарушения фертильности

Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (в 8 раз (масса тела пациента 50 кг) превышает максимально рекомендованную дозу для человека , которая составляет 10 мг в пересчете на мг/м2), обнаружено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина бесилат течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека в пересчете на мг/кг, было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Исследования на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с едой в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения суточных дозировок 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Самая высокая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендуемой дозе 10 мг в пересчете на мг/м2, а для крыс — в два раза выше максимальной рекомендованной дозы) была близка к максимальной переносимой дозы для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

Гидрохлоротиазид

Немеланомный рак кожи

По доступным данным эпидемиологических исследований, существует кумулятивная дозозависимая взаимосвязь между применением гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи. Зафиксировано 71 533 случая базальноклеточного рака кожи и 8629 случаев плоскоклеточного рака кожи в исследовании с участием 1430833 и 172462 лиц соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (≥50 000 мг кумулятивно) было связано со скорректированным коэффициентом риска 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака кожи и 3,98 (95% ДИ: 3, 68–4,31) для плоскоклеточного рака кожи. Наблюдалось четкое влияние кумулятивной дозы как при базальноклеточном раке кожи, так и при плоскоклеточном раке кожи. Другое исследование показало возможную связь между возникновением рака губ (плоскоклеточный рак кожи) и экспозицией гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ в исследовании с участием 63 067 лиц, с использованием стратегии выборки риска. Влияние кумулятивной дозы было продемонстрировано со скорректированным коэффициентом риска 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6), с повышением данного коэффициента до 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой дозы (~ 25 000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при применении наивысшей кумулятивной дозы (~ 100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Севикар HCT не рекомендуется применять детям и подросткам (в возрасте младще 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности применения и эффективности.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Дополнительная терапия.

Препарат Севикар HCT назначают взрослым пациентам, артериальное давление которых недостаточно контролируется применением комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина как двухкомпонентного лекарственного средства.

Заместительная терапия.

Препарат Севикар НСТ назначают как альтернативную терапию взрослым пациентам, у которых артериальное давление нормально контролируется применением комбинации олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида как двухкомпонентных лекарственных средств (олмесартана медоксомил и амлодипин или олмесартана медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентных лекарственных средств (гидрохлоротиазид или амлодипин).

Повышенная чувствительность к активным веществам, к производным дигидропиридина или к сульфаниламидным веществам (поскольку гидрохлоротиазид является сульфаниламидным препаратом) или к любому из вспомогательных веществ.

— Тяжелые нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

— Стойка гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и клинически выраженная гиперурикемия.

— Тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструктивные заболевания желчных протоков.

— II и III триместр беременности (см. раздел «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Совместное применение препарата Севикар HCT и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Из-за содержания в препарате амлодипина как действующего вещества Севикар HCT противопоказан пациентам с:

— шоком (в том числе кардиогенным шоком);

— тяжелой гипотензией;

— нарушением оттока крови из левого желудочка (например, стеноз аорты тяжелой степени);

— гемодинамически нестабильной сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда.

Одновременное применение не рекомендуется

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и иногда с блокаторами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсического действия. Кроме того, при наличии тиазидов почечный клиренс лития снижается, поэтому риск его токсического действия на фоне применения гидрохлоротиазида может увеличиваться. В связи с этим применение препарата Севикар HCT в сочетании с литием не рекомендуется. У пациентов, которым эти препараты необходимо назначать одновременно, во время лечения рекомендуется тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Совместное применение с нижеприведенными лекарственными средствами требует осторожности

Баклофен

Возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВС)

НПВС (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут ослаблять гипотензивное действие тиазидных диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, обезвоженные пациенты или лица пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов циклооксигеназы может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны быть достаточно гидратированными. Необходимо контролировать функцию почек после начала совместной терапии и периодически во время курса лечения.

Следует принимать во внимание при одновременном применении

Амифостин

Может усиливаться антигипертензивное действие.

Другие гипотензивные средства.

Антигипертензивный эффект препарата Севикар HCT может усиливаться в случае его применения одновременно с другими препаратами, снижающими артериальное давление.

Этиловый спирт, барбитураты, наркотические анальгетики и антидепрессанты.

Могут усилиться проявления ортостатической гипотензии.

Потенциально возможные взаимодействия с олмесартана медоксомилом.

Одновременное применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) с помощью комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой неблагоприятных последствий, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек ( в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного RAAS-действенного средства.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению содержания калия в крови (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется следить за уровнем калия в сыворотке крови, если лекарственные средства, влияющие на уровень калия, назначают в комбинации с препаратом Севикар HCT.

Дополнительная информация

Лекарственный препарат колесевелам, который связывает желчные кислоты.

Совместное применение колесевелама гидрохлорида, который связывает желчные кислоты, уменьшает системную экспозицию и пиковую концентрацию олмесартана в плазме, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида снижал эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Фармакологические свойства»).

После лечения антацидом (алюминий гидроксид, магний гидроксид) наблюдалось умеренное снижение биодоступности олмесартана. Олмесартана медоксомил не имеет существенного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина или на фармакокинетику дигоксина. Одновременное применение олмесартана медоксомила и правастатина не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из компонентов у здоровых добровольцев.

В исследованиях in vitro клинически значимого угнетения олмесартаном активности изоферментов 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 у человека обнаружено не было; относительно изоферментов цитохрома Р450 у животных олмесартан или оказывал незначительное индуцирующее действие, или не оказывал никакого. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, которые метаболизируются при участии указанных изоферментов цитохрома P450, не ожидается.

Потенциально возможные взаимодействия с амлодипином

Одновременное применение препаратов, требует осторожности

Влияние других лекарственных средств на действие амлодипина

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамила или дилтиазема) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клиническое проявление этих фармакокинетических вариаций может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием с индукторами CYP3A4 может снижать концентрацию амлодипина в плазме. Поэтому во время и после одновременного применения амлодипина с индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой продырявленный) необходимо тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы.

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется в усилении его гипотонической действия.

Дантролен (инфузия)

Во время исследований на лабораторных животных после приема верапамила и введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с летальным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к возникновению злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивное действие амлодипина суммируется с гипотензивным эффектом других препаратов, снижающих артериальное давление.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.

Симвастатин

Одновременный прием многократных доз амлодипина (10 мг) и симвастатина (80 мг) приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус

Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении амлодипина нужен регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и в случае необходимости — коррекция дозы.

Циклоспорин

В проспективном исследовании у пациентов с трансплантированной почкой наблюдалось в среднем на 40% повышение уровня циклоспорина при одновременном применении с амлодипином. Одновременное применение препарата Севикар HCT и циклоспорина повышает системное действие последнего. Во время такого лечения необходимо обеспечивать контроль уровня циклоспорина и в случае необходимости — коррекцию дозы.

Потенциально возможные взаимодействия с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови.

Гипокалиемическое действие гидрохлоротиазида может усиливаться при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые вызывают потерю калия и гипокалиемию (например с одновременном назначении салуретиков, слабительными средствами, кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G натрия и производными салициловой кислоты). Поэтому применять гидрохлоротиазид одновременно с этими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Cоли кальция.

За счет замедления экскреции кальция тиазидные диуретики могут увеличивать его концентрацию в сыворотке крови. Если необходимо применять препараты кальция, уровень его концентрации в сыворотке нужно контролировать, а соответствующую в дозу кальция — корректировать.

Холестираминовые и колестиполовые смолы.

В присутствии анионообменных смол ухудшается всасывание гидрохлоротиазида в пищеварительном тракте.

Сердечные гликозиды.

Применение сердечных гликозидов приводит к тому, что гипокалиемия и гипомагниемия, которые вызываются тиазидами, увеличивают риск аритмий.

Препараты, вызывающие изменения уровня калия в сыворотке крови

Гипокалиемия является благоприятным фактором для развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (желудочковой тахикардии). Периодический контроль калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендуется проводить, когда препарат Севикар HCT применяют с лекарственными средствами, которые вызывают нарушение уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды и антиаритмические средства) и лекарственными средствами, вызывающими развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (включая некоторые антиаритмические средства):

— антиаритмические препараты класса Iа (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

— антиаритмические препараты класса III (например амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид);

— некоторые антипсихотически (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамазин, сульпирид, сультоприд, амисульпид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

— другие лекарственные средства (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винхамин IV).

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например тубокурарин).

Гидрохлоротиазид может усиливать эффективность недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антихолинергические средства (например атропин и бипериден).

Снижая моторику желудочно-кишечного тракта и скорость опорожнения желудка, антихолинергические средства могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков.

Противодиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин).

Терапия тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Может быть необходима коррекция дозы сахароснижающих средств (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин.

Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактоацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает в результате применения гидрохлоротиазида.

Блокаторы бета-адренорецепторов и диазоксид.

Гипергликемическая действие блокаторов бета-адренорецепторов и диазоксида может усиливаться под влиянием тиазидов.

Прессорные амины (например норадреналин).

Эффективность прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол).

Поскольку гидрохлоротиазид иногда вызывает увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке, может быть необходима коррекция дозы урикозурических препаратов для лечения подагры. Кроме того, иногда необходимо увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. В случае применения аллопуринола одновременно с тиазидами частота аллергических реакций на аллопуринол может увеличиваться.

Амантадин.

Тиазиды могут увеличивать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитостатики (например циклофосфамид, метотрексат).

Тиазиды могут снижать выведение почками противоопухолевых препаратов и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.

Салицилаты.

В случае приема салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа.

В публикациях описаны отдельные случаи гемолитической анемии в результате применения гидрохлоротиазида в комбинации с метилдопой.

Циклоспорин.

Одновременное применение тиазидов с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и осложнений, аналогичных подагре.

Тетрациклин.

Применение тиазидов одновременно с тетрациклином увеличивает риск уремии, вызываемой тетрациклином. Доксициклина этот эффект, вероятно, не касается.

Пациенты с гиповолемией или дефицитом натрия.

У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови и (или) низким уровнем натрия, обусловленными интенсивной терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, может возникать клинически выраженная артериальная гипотензия, особенно после первого приема препарата. До начала применения препарата Севикар HCT указанные выше явления следует устранить.

Другие явления, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, в случае тяжелой застойной сердечной недостаточности или патологии почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему, появлением острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или в отдельных случаях острой почечной недостаточности.

Реноваскулярная гипертензия.

Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки связано с повышенным риском развития тяжелой артериальной гипотензии почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и трансплантация почки.

При применении препарата Севикар НСТ пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Севикар НСТ не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

У пациентов с нарушениями функции почек может развиться азотемия, вызванная диуретиком.

Если имеются признаки обострения нарушения функции почек, необходимо пересмотреть терапию и рассмотреть возможность отмены диуретиков.

Опыт применения препарата Севикар НСТ пациентам, которые недавно перенесли трансплантацию почки или с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <12 мл/мин), отсутствует.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. (РААС).

Одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Если терапия с двойной блокадой является абсолютно необходимой, то она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, уровнем электролитов и артериальным давлением.

Пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Нарушение функции печени.

У пациентов с нарушениями функции печени увеличивается уровень олмесартана медоксомила и амлодипина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Кроме того, у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса на фоне терапии тиазидами могут вызвать печеночную кому. По этой причине пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью. Для больных с умеренным нарушением функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время лечения пациентов с нарушениями функции печени применение амлодипина следует начинать с низкой дозы и уделять особое внимание как в начале лечения, так и при повышении дозы.

Применение препарата Севикар НСТ пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, холестазом или непроходимостью желчных протоков противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Стеноз устья аорты и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

Как и в случае применения других вазодилататоров, олмесартана медоксомил с осторожностью назначают при стенозе устья аорты или митральном стенозе, а также при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Первичный альдостеронизм.

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому лекарственное средство Севикар HCT таким пациентам не рекомендуется.

Метаболические и эндокринные эффекты.

Препараты группы тиазидов могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом необходимо корректировать дозу инсулина или пероральных сахароснижающих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение тиазидов может способствовать развитию скрытого сахарного диабета.

На фоне приема тиазидных диуретиков могут возникать такие побочные реакции, как повышение уровня холестерина и триглицеридов. В ряде случаев применение тиазидов может способствовать развитию гиперурикемии или подагры.

Электролитные нарушения.

Как и в случае применения любых диуретиков, при применении гидрохлоротиазида следует с определенным интервалом контролировать сывороточные концентрации электролитов. Препараты группы тиазидов, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (в том числе гипокалиемии, гипонатриемии и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушений водно-электролитного баланса являются: сухость во рту, жажда, слабость, продолжительный сон, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны пищеварительного тракта, в частности тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипокалиемии наиболее высок при циррозе печени, резком увеличении диуреза, недостаточном приеме электролитов внутрь, а также при применении кортикостероидов и АКТГ как сопутствующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С другой стороны, в результате блокады рецепторов ангиотензина II (AT1) олмесартана медоксомилом, входящим в состав препарата Севикар HCT, возможна гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или сердечной недостаточностью, а также у пациентов с сахарным диабетом. Пациентам этой группы концентрацию калия в сыворотке крови следует контролировать должным образом. Препарат Севикар HCT следует с осторожностью применять одновременно с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими препаратами, которые могут повышать концентрацию калия в крови (например, гепарин). Данных о том, что олмесартана медоксомил может ослаблять или предотвращать гипонатриемию, вызываемую диуретиками, нет. Дефицит хлоридов, как правило, характеризуется низкой степенью тяжести и не требует специального лечения. Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать легкое и преходящее повышение его концентрации в сыворотке крови при отсутствии каких-либо нарушений метаболизма кальция. Гиперкальциемия может свидетельствовать про скрытый паратиреотоксикоз. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазиды нужно отменить. Тиазиды усиливают выведение с мочой магния, что может приводить к гипомагниемии. У пациентов с отеками может в жаркую погоду возникать гипонатриемия разбавления.

Препараты лития.

Как и другие лекарственные средства, содержащие блокаторы рецепторов ангиотензина II в комбинации с тиазидами, препарат Севикар HCT не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность.

Из-за угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы возможно изменение функции почек у предрасположенных пациентов.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых возможна зависимость функции почек от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией и (редко) острой почечной недостаточностью с возможным летальным исходом.

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью требует особого внимания. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина была больше по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем и смертность.

Спру-подобная энтеропатия

В очень редких случаях сообщали о тяжелой хронической диареи со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения является, вероятно, местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если данные симптомы возникнут у пациента во время лечения олмесартаном и если можно исключить другую возможную этиологию, терапию олмесартаном следует немедленно отменить и не следует возобновлять. Если диарея не исчезнет в течение одной недели после окончания приема препарата, следует обратиться к специалисту (например к гастроэнтерологу).

Острая миопия и вторичная закрытоугловая глаукома

Гидрохлоротиазид является сульфаниламидом и может вызвать реакции идиосинкразии, которые приводят к острой переходной миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое развитие близорукости или появления боли в глазах и, как правило, возникают в течение промежутка времени от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения. Нелеченный приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь следует как можно быстрее отменить гидрохлоротиазид. Если внутриглазное давление не поддается контролю, может возникнуть необходимость принятия решения о немедленном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии на сульфаниламиды или пенициллин (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II противопоказаны во время беременности. Если терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо продолжить, а пациентка планирует беременность, необходимо применить альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют определенный профиль безопасности при применении во время беременности. Если беременность подтверждается при лечении антагонистами ангиотензина II, лечение следует немедленно прекратить и при необходимости лекарственное средство необходимо заменить другим лекарственным средством (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дети.

Препарат Севикар НСТ не назначают детям и подросткам (в возрасте младше 18 лет).

Пациенты пожилого возраста.

Повышать дозу лекарственного средства больным пожилого возраста нужно с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Фотосенсибилизация.

Сообщалось о случаях фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). Если такая реакция проявляется во время терапии препаратом Севикар НСТ, его применение необходимо прекратить. В случае повторного приема диуретиков рекомендуется избегать прямого солнечного и искусственного УФ-излучения.

Немеланомного рак кожи.

Результаты двух фармакоэпидемиологического исследований населения Дании показали повышенный риск немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточный карцинома, плоскоклеточная карцинома), связанный с совокупной дозой гидрохлоротиазида (ГХТЗ). Фотосенсибилизация при применении ГХТЗ может стать причиной развития немеланомного рака кожи.

Пациентам, принимающим ГХТЗ, следует сообщить о риске немеланомного рака кожи или рака губы и порекомендовать регулярно проверять кожу относительно появления новых образований или о любых подозрительных поражениях кожи. Пациентам следует порекомендовать ограничить влияние солнечных и ультрафиолетовых лучей, пользоваться надлежащей защитой во время пребывания под действием солнечных или УФ-лучей, чтобы минимизировать риск рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует проверять, возможно, с помощью гистологического исследования биопсийного материала. Кроме того, следует с осторожностью назначать применение препаратов, содержащих ГХТЗ пациентам с немеланомным раком кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие меры предосторожности.

Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца или ишемическим поражением головного мозга может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Риск аллергических реакций на гидрохлоротиазид выше у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, однако такие реакции могут возникать и у пациентов без таких заболеваний в анамнезе.

По данным научной литературы, диуретики тиазидового ряда могут вызвать обострение или активацию системной красной волчанки.

Как и в случае применения других антагонистов ангиотензина II, антигипертензивное действие препарата Севикар НСТ у больных негроидной расы может быть несколько меньше, чем у других больных, однако этот эффект не наблюдался в ходе трех исследований, среди участников которых были пациенты негроидной расы (30%) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую оболочкой, то есть является безнатриевым.

Взрослые

Таблетки препарата Севикар HCT принимают 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Таблетку следует запивать достаточным количеством жидкости (например стаканом воды). Таблетку не следует разжевывать. Препарат следует принимать каждый день в одно и то же время.

Дополнительная терапия

Препарат Севикар НСТ 20 мг/5 мг/12,5 мг можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении олмесартана медоксомила 20 мг и амлодипина 5 мг в двухкомпонентной комбинации.

Препарат Севикар НСТ 40 мг/5 мг/12,5 мг можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 5 мг в двухкомпонентной комбинации, или пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении препарата Севикар HCT 20 мг/5 мг/12,5 мг.

Севикар HCT 40 мг/5 мг/25 мг можно применять пациентам, у которых артерильний давление недостаточно контролируется с помощью препарата Севикар HCT 40 мг/5 мг/12,5 мг.

Севикар НСТ 40 мг/10 мг/12,5 мг можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг в двухкомпонентной комбинации или при применении препарата Севикар HCT 40 мг/5 мг/12,5 мг.

Севикар НСТ 40 мг/10 мг/25 мг можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении препарата Севикар HCT 40 мг/10 мг/12,5 мг или Севикар НСТ 40 мг/5 мг/25 мг.

Перед тем как перейти на трехкомпонентную комбинацию, рекомендуется постепенное титрование дозы отдельных компонентов. Если клинически уместно, можно рассмотреть прямую замену двухкомпонентной комбинации на трёхкомпонетную комбинацию.

Заместительная терапия

Пациенты, применяющие одновременно стабильные дозы олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлортиазида как двухкомпонентный препарат (олмесартана медоксомил и амлодипин или олмесартана медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентного лекарственного средства (гидрохлоротиазид или амлодипин), могут перейти на Севикар HCT, содержащий те же дозы компонентов .

Максимальная доза лекарственного средства Севикар HCT составляет 40 мг/10 мг/25 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Пациентам пожилого возраста рекомендуется применять препарат с осторожностью, чаще контролируя артериальное давление, особенно при приеме максимальной дозы Севикара HCT 40 мг/10 мг/25 мг в сутки.

Необходимо с осторожностью повышать дозу пациентам пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Информация по применению Севикара HCT пациентам в возрасте от 75 лет очень ограничена. Необходима чрезвычайная осторожность, включая частый мониторинг артериального давления.

Нарушение функции почек.

Максимальная доза для пациентов с легким и средним нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) составляет 20 мг/5 мг/12,5 мг в сутки из-за ограниченного опыта приема 40 мг олмесартана медоксомила пациентам этой группы.

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется контроль концентрации калия и креатинина в сыворотке.

Севикар HCT пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции печени.

Севикар HCT следует применять с осторожностью пациентам с легким нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени максимальная доза не должна превышать 20 мг/5 мг/12,5 мг один раз в сутки. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление и функцию почек у пациентов с нарушениями функции печени.

Как и в отношении всех антагонистов кальция у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Севикар HCT следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучена. Прием амлодипина пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует начинать с низкой дозы и медленно ее повышать.

Применение препарата Севикар HCT противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, холестазом или билиарной обструкцией (см. раздел «Противопоказания»).

Безопасность препарата Севикар HCT была исследована в клинических исследованиях с участием 7826 пациентов, получавших олмесартана медоксомил в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом.

Побочные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в течение послерегистрационных исследований по безопасности, а также побочные реакции, о которых были спонтанные сообщения представлены в нижеследующей таблице 1 для Севикара HCT, а также для его отдельных компонентов олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлортиазида на основе известной характеристики безопасности отдельных компонентов.

Во время лечения препаратом Севикар HCT чаще всего сообщается о таких побочных реакциях, как: периферические отеки, головная боль и головокружение.

Для обозначения частоты возникновения побочных реакций использовалась следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 1.

Описание побочных реакций для препарата Севикар HCT и его отдельных компонентов

Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Немеланомный рак кожи.

Результаты фармакоэпидемиологических исследований показали повышенный риск немеланомного рака кожи, связанный с совокупной дозой гидрохлоротиазида (ГХТЗ) (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях или о которых известно из постмаркетингового опыта применения фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина, но о которых не сообщали при применении Севикара HCT, монотерапии олмесартана медоксомилом или монотерапии амлодипином или сообщали чаще при двойной комбинации, представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Комбинация олмесартана медоксомила и амлодипина

Следующие побочные реакции касаются клинических исследований и постмаркетингового применения фиксированных доз олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида и не касаются применения препарата Севикар НСТ, монотерапии олмесартаном медоксомилом или гидрохлоротиазидом или свидетельствуют про более высокую частоту побочных реакций при применении комбинации двух компонентов (см. таблицу 3).

Таблица 3.

Комбинация олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида

Сообщение о возможных побочных реакциях

Сообщение о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск в отношении данного лекарственного средства.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «Алвоген Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517–75- 00, электронный адрес [email protected] и через национальную систему сообщений.

3 года.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 2 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

Даичи Санкио Юроуп ГмбХ.

Луитпольдштрассе 1, 85276 Пфаффенхофен, Германия.