фармакодинамика. Моксонидин — эффективное гипотензивное средство. Имеющиеся экспериментальные данные свидетельствуют о том, что местом антигипертензивного действия моксонидина является ЦНС. Моксонидин — селективный агонист имидазолиновых рецепторов. Эти имидазолинчувствительные рецепторы сконцентрированы в ростральном отделе вентролатеральной части продолговатого мозга — области, которая считается центром регуляции периферической симпатической нервной системы. Стимуляция имидазолиновых рецепторов способствует снижению активности симпатической нервной системы и снижает АД.
Моксонидин отличается от других симпатолитических антигипертензивных средств относительно низким сродством к известным α₂-адренорецепторам по сравнению с имидазолиновыми рецепторами. Благодаря этому седативный эффект и сухость во рту при применении моксонидина возникают редко.
У человека применение моксонидина приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления с последующим снижением АД. Антигипертензивный эффект моксонидина был продемонстрирован в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях. Опубликованные данные свидетельствуют, что применение антагониста ангиотензина II (АIIА) вместе с моксонидином у пациентов с АГ с гипертрофией левого желудочка при снижении одинакового уровня АД позволило достичь усиления регресса гипертрофии левого желудочка по сравнению со свободной комбинацией тиазида и блокатора кальциевых каналов.
В терапевтических исследованиях продолжительностью 2 мес по сравнению с плацебо моксонидин повышал индекс чувствительности к инсулину на 21% у пациентов с умеренной АГ, ожирением и инсулинорезистентностью.
Фармакокинетика
Абсорбция. После приема внутрь моксонидин быстро (время достижения C_max в плазме крови — около 1 ч) и почти полностью абсорбируется в верхних отделах ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет около 88%, что указывает на отсутствие значительного метаболизма при первичном прохождении через печень. Одновременный прием пищи не влияет на фармакокинетику моксонидина.
Распределение. Степень связывания с белками плазмы крови, определенная in vitro, составляет около 7,2%.
Биотрансформация. В образцах плазмы крови человека идентифицирован только дегидрогенизированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрогенизированного моксонидина составляет около ¹/₁₀ активности моксонидина.
Выведение. В течение 24-часового периода с мочой экскретируется 78% общей дозы моксонидина в виде неизмененного соединения и 13% — в виде дегидрогенизированного моксонидина. Другие незначительные метаболиты в моче составляют около 8% дозы. Менее 1% выводится с калом. T_½ моксонидина и его метаболита составляет около 2,5 и 5 ч соответственно.
У больных с АГ по сравнению со здоровыми добровольцами фармакокинетика моксонидина существенно не отличалась.
У лиц пожилого возраста отмечали изменения фармакокинетики, вероятнее всего, из-за сниженного уровня метаболизма и/или несколько большей биодоступности. Однако эти изменения не считаются клинически значимыми.
Поскольку моксонидин не рекомендуется для лечения детей, фармакокинетические исследования в этой субпопуляции не проводились.
Выведение моксонидина в значительной степени зависит от клиренса креатинина. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — 30–60 мл/мин) стабильная концентрация в плазме крови и T_½ примерно в 2 и 1,5 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ >90 мл/мин). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин) стабильная концентрация в плазме крови и T_½ примерно в 3 раза выше. У этих больных не выявлено накопления моксонидина после многократного применения. У пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадии (СКФ <10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC в плазме крови и T_½ примерно в 6 и 4 раза соответственно выше по сравнению с пациентами с гипертензией и нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью C_max моксонидина в плазме крови выше только в 1,5–2 раза.
На основании приведенных выше данных дозу моксонидина у пациентов с почечной недостаточностью следует подбирать индивидуально. Во время гемодиализа моксонидин выводится незначительно.
Доклинические данные по безопасности. В доклинических данных не выявлено какого-либо особого риска для человека на основании результатов стандартных исследований по фармакологической безопасности, хронической токсичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности.
Исследования на животных показали токсическое воздействие на эмбриональное развитие при применении доз, токсичных для материнского организма. Исследования репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность и тератогенный потенциал. Токсическое воздействие на эмбриональное развитие выявлено у крыс при дозах ≥9 мг/кг/сут и кроликов при дозах выше 0,7 мг/кг/сут. В процессе исследований пери- и постнатального развития у крыс отмечалось влияние на развитие и жизнеспособность при дозах ≥3 мг/кг/сут.