Энтекавир таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг контейнер, №30 Лекарственный препарат

действующее вещество: энтекавир;

1 таблетка содержит энтекавира 0,5 мг или 1 мг (в виде моногидрата);

вспомогательные вещества: кальция карбонат, крахмал прежелатинизированный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисахариды соевые, кислота лимонная моногидрат, натрия стеарилфумарат;

таблетки 0,5 мг: Opadry White 13B58802 (гипромелоза (Е 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), полисорбат 80 (Е 433));

таблетки 1 мг: Opadry Pink 03B84566 (гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 0,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «110» — с другой;

таблетки 1 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «111» — с другой.

Противовирусные средства для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATС J05A F10.

Фармакодинамика.

Механизм действия: энтекавир, аналог гуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против полимеразы HBV, эффективно фосфорилируется в форму активного трифосфата (TФ), имеющую внутриклеточный период полувыведения 15 часов. Конкурируя с естественным субстратом дезоксигуанозина ТФ, энтекавир-ТФ функционально ингибирует 3 активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию отрицательной нити ДНК из прегеномного РНК-месендженра, и (3) синтез положительной. Энтекавир-TФ Ki для ДНК-полимеразы HBV составляет 0,0012 мкМ. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями Ki от 18 до 40 мкМ. Кроме того, высокие экспозиции энтекавира не имели обоснованных побочных эффектов на синтез γ-полимеразы или митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (Ki > 160 мкМ).

Противовирусная активность: энтекавир ингибировал синтез ДНК HBV (снижение 50%, EC50) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфецированных HBV дикого типа. Среднее значение EC50 для энтекавира против LVDr HBV (rtL180M и rtM204V) составляло 0,026 мкМ (диапазон 0,010–0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие резистентные к адефовиру замены как rtN236T, так и rtA181V, оставались полностью восприимчивыми к энтекавиру.

Анализ ингибирующей активности энтекавира против группы лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием различных клеток и условий анализа дал значение EC50 в пределах от 0,026 до > 10 мкМ; более низкие значения EC50 наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир выбрал для замещения M184I при микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее давление при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замещение M184V, показали потерю восприимчивости к энтекавиру (см. раздел «Особенности применения»).

В комбинированных тестах на HBV в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами к анти-HBV активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир при микромолярных концентрациях не был антагонистом к анти-ВИЧ-активности в культуре клеток этих шести НИОТ или эмтрицитабина.

Резистентность в культуре клеток: по сравнению с HBV дикого типа вирусы LVDr, содержащие замещение rtM204V и rtL180M в пределах обратной транскриптазы, демонстрируют 8-кратную пониженную чувствительность к энтекавиру. Включение дополнительных ETVr аминокислотных замен rtT184, rtS202 или rtM250 снижает чувствительность к энтекавиру в культуре клеток. Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и/или rtM250I, L или V), дополнительно снижали восприимчивость к энтекавиру в 16–741 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Ламивудин-резистентные штаммы, содержащие rtL180M плюс rtM204V в комбинации с аминокислотным замещением rtA181C, давали 16–122-кратное снижение фенотипической восприимчивости к энтекавиру. Замены ETVr на остатки rtT184, rtS202 и rtM250 оказывают умеренное влияние только на чувствительность к энтекавиру и не наблюдались в отсутствии замены LVDr в более чем 1000 секвенированных образцах пациентов. Резистентность опосредуется снижением связывания ингибитора с измененной HBV обратной транскриптазой, а резистентный HBV демонстрирует пониженную репликацию в культуре клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция: энтекавир быстро абсорбируется с пиковыми концентрациями в плазме крови, происходящими между 0,5–1,5 часа. Абсолютная биодоступность не определена. Исходя из экскреции неизмененного препарата с мочой, биологическая доступность оценивается не менее 70%. Существует дозопропорциональное увеличение значений Cmax и AUC после многократных доз в диапазоне 0,1–1 мг. Стационарное состояние достигается через 6–10 дней после ежедневного приема 1 р/сутки с примерно двукратным накоплением. Cmax и Cmin в стационарном состоянии составляет 4,2 и 0,3 нг/мл соответственно для дозировки 0,5 мг и 8,2 и 0,5 нг/мл соответственно для 1 мг. Таблетки и пероральный раствор были биоэквивалентны у здоровых субъектов; поэтому обе лекарственные формы могут использоваться как взаимозаменяемые.

Введение 0,5 мг энтекавира со стандартной пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводило к минимальной задержке в абсорбции (1–1,5 часа после приема пищи против 0,75 часа натощак), снижению Cmax на 44–46% и уменьшению AUC на 18–20%. Более низкие Cmax и AUC при приеме с пищей не считаются клинически значимыми у пациентов, не получавших нуклеозиды, но могут влиять на эффективность у пациентов, невосприимчивых к ламивудину (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение: расчетный объем распределения энтекавира превышает общий объем воды в организме. Связывание белка с белком сыворотки крови человека in vitro составляет 13%.

Биотрансформация: энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы CYP450. После введения 14C-энтекавира не наблюдалось никаких окислительных или ацетилированных метаболитов и незначительных количеств метаболитов II фазы, глюкуронидных и сульфатных конъюгатов.

Выведение: энтекавир преимущественно выводится почками с выделением неизмененного препарата в моче в стационарном состоянии приблизительно 75% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в пределах 360–471 мл/мин, предполагая, что энтекавир испытывает как клубочковую фильтрацию, так и канальцевую секрецию. После достижения пиковых уровней плазменные концентрации энтекавира снижались в двухэкспоненциальном порядке с конечным периодом полувыведения 128–149 часов. Наблюдаемый индекс накопления препарата составляет 2 раза при ежедневном приеме 1 р/сутки, что свидетельствует об эффективном периоде полувыведения примерно 24 часа.

Печеночная недостаточность: фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью были подобны тем, которые наблюдались у пациентов с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность: клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина. Через 4 часа гемодиализа удаляется 13% дозы, а 0,3% удаляется с помощью CAPD.

После трансплантации печени экспозиция энтекавира у HBV-инфицированных реципиентов печени при стабильной дозе циклоспорина A или такролимуса (n=9) была примерно в 2 раза больше экспозиции у здоровых людей с нормальной функцией почек. Измененная функция почек способствовала увеличению экспозиции энтекавира у этих пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пол: AUC был на 14% выше у женщин, чем у мужчин, из-за различий в функции почек и массе тела. После корректировки отличий в клиренсе креатинина и массе тела не было разницы в экспозиции мужчин и женщин.

Возраст: оценивали влияние возраста на фармакокинетику энтекавира, сравнивая лиц пожилого возраста в возрастном диапазоне 65–83 лет (средний возраст женщин 69 лет, мужчины 74 года) с молодыми людьми в возрастном диапазоне 20–40 лет (средний возраст женщины 29 лет), мужчины 25 лет). АUC был на 29% выше у пациентов пожилого возраста, чем у молодых субъектов, главным образом из-за различий в функции почек и массе тела. После коррекции на различия в клиренсе креатинина и массе тела пациенты пожилого возраста имели на 12,5% выше AUC, чем у молодых субъектов. Популяционный фармакокинетический анализ, охватывающий пациентов в возрастном диапазоне 16–75 лет, не идентифицировал возраст как существенное влияние на фармакокинетику энтекавира.

Раса: популяционный фармакокинетический анализ не идентифицировал расу как существенное влияние на фармакокинетику энтекавира. Однако выводы можно сделать только для групп белой расы и азиатских групп, поскольку в других категориях субъектов было очень мало.

Педиатрическая популяция: стационарную фармакокинетику энтекавира оценивали у 24 пациентов, не получавших ранее нуклеозиды, и у 19 пациентов, получавших ламивудин, HBeAg-положительных в возрасте 2 — <18 лет с компенсированным заболеванием печени. Экспозиция энтекавира среди лиц, не получавших ранее нуклеозидов и принимавших дозу энтекавира 0,015 мг/кг 1 р/сутки до максимальной дозы 0,5 мг, была подобна экспозиции, достигнутой у взрослых, принимавших дозы 0,5 мг 1 р/сутки. Cmax, AUC(0–24) и Cmin для этих пациентов составляли 6,31 нг/мл, 18,33 нг *ч/мл и 0,28 нг/мл соответственно. Экспозиция энтекавира среди пациентов, получавших ранее ламивудин и принимавших однократные дозы энтекавира 0,030 мг/кг до максимальной дозы 1,0 мг, была подобна экспозиции, достигнутой у взрослых, принимавших дозы в 1,0 мг. Cmax, AUC(0–24) и Cmin для этих пациентов составляли 14,48 нг/мл, 38,58 нг*ч/мл и 0,47 нг/мл соответственно.

Энтекавир, таблетки, показаны для лечения хронической вирусной инфекции гепатита В (HBV, ВГВ) у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени и признаками активной репликации вируса, постоянно повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза;
• декомпенсированным заболеванием печени (см. раздел «Особенности применения»).

Как для компенсированного, так и декомпенсированного заболевания печени это показание основывается на данных клинических исследований у пациентов, не получавших нуклеозиды, с HBeAg-положительной и HBeAg-отрицательной инфекцией HBV (применительно к пациентам с ламивудин-резистентным гепатитом В см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Энтекавир также показан для лечения хронической HBV-инфекции у педиатрических пациентов в возрасте 2 — <18 лет, не получавших нуклеозиды, с компенсированным заболеванием печени, имеющих признаки активной репликации вируса и постоянно повышенные уровни АлАТ в сыворотке крови или гистологические данные об умеренном или тяжелом воспалении и/или фиброзе. Относительно решения начать лечение у педиатрических пациентов см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения».

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Почечная недостаточность: корректировка дозы рекомендуется пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Предлагаемые модификации дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, а их безопасность и эффективность не оценивались клинически. Следовательно, вирусологический ответ следует тщательно контролировать.

Обострение гепатита: спонтанные обострения при хроническом гепатите В возникают относительно часто и характеризуются быстротечным увеличением AлАT в сыворотке крови. После начала антивирусной терапии у некоторых пациентов АлАТ в сыворотке крови может увеличиться, поскольку уровень ДНК ВГВ в сыворотке крови снижается (см. раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, обострения имели среднее время начала 4–5 недель. У пациентов с компенсированной болезнью печени увеличение АлАТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией печени. Пациенты с развитой болезнью печени или циррозом могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому их следует тщательно контролировать во время терапии.

Также было сообщено об остром обострении гепатита у пациентов, прекративших терапию против гепатита В (см. раздел «Способ применения и дозы»). Обострения после лечения, как правило, связаны с повышением ДНК HBV и большинство из них, возможно, самоограничены. Однако сообщали о серьезных обострениях, включая летальные случаи.

Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозиды и лечившихся энтекавиром, обострения после лечения имели среднее время начала 23–24 недели, и большинство из них были зарегистрированы у HBeAg-отрицательных пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Функцию печени следует контролировать с повторными интервалами клинического и лабораторного наблюдения в течение не менее 6 месяцев после прекращения терапии гепатита B. Если это уместно, восстановление терапии гепатита B может быть оправданным.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени: более высокий уровень серьезных печеночных побочных эффектов (независимо от причинности) наблюдался у пациентов с декомпенсированной болезнью печени, в частности у пациентов с болезнью по классификации Чайлда-Туркота-Пью (ЧТП) класса C по сравнению с показателями у пациентов с компенсированной функцией печени. Кроме того, пациенты с декомпенсированной болезнью печени могут подвергаться повышенному риску развития лактоацидоза и специфических побочных явлений, таких как гепаторенальный синдром. Таким образом, клинические и лабораторные параметры следует тщательно контролировать в популяции пациентов (см. также раздел «Побочные реакции»).

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при использовании аналогов нуклеозидов сообщали о появлении лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно связанным с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является нуклеозидным аналогом, этот риск не может быть исключен. Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить, когда происходит быстрое повышение уровня аминотрансфераз, прогрессирующей гепатомегалии или метаболического/лактоацидоза неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы со стороны системы пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/печеночным стеатозом, почечной недостаточностью и более высокими уровнями сывороточного лактата. Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеозидных аналогов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени. За этими пациентами следует внимательно наблюдать.

Чтобы различать повышение уровня аминотрансфераз из-за ответа на лечение и потенциально связанного с лактацидозом, врачи должны убедиться, что изменения в АлАТ были связаны с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита B.

Резистентность и специфические меры предосторожности для ламивудин-нечувствительных пациентов: мутации в HBV-полимеразе, кодирующие ламивудин-резистентные замены, могут привести к дальнейшему возникновению вторичных замен, включая связанные с резистентностью к энтекавиру (ETVr). У небольшого процента ламивудин-нечувствительных пациентов замены ETVr на остатки rtT184, rtS202 или rtM250 присутствовали в начале исследования. Пациенты с резистентным к ламивудину ВГВ подвергаются повышенному риску развития последующей резистентности к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Совокупная вероятность возникновения генотипической резистентности к энтекавиру после 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в ламивудин-резистентных исследованиях составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. Вирусологический ответ следует часто контролировать в популяции, нечувствительной к ламивудину, и проводить соответствующее тестирование на резистентность. У пациентов с субоптимальной вирусологической реакцией после 24 недель лечения энтекавиром следует учитывать модификацию лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Начиная терапию у пациентов с документально зарегистрированной историей резистентного к ламивудину ВГВ, комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (не разделяющего перекрестную резистентность с ламивудином или энтекавиром) следует рассматривать преимущественно перед монотерапией энтекавиром.

Существовавший ранее ламивудин-резистентный HBV связан с повышенным риском дальнейшей резистентности к энтекавиру независимо от степени заболевания печени; у пациентов с декомпенсированной болезнью печени вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями основного заболевания печени. Таким образом, у пациентов с декомпенсированной болезнью печени и резистентным к ламивудину ВГВ комбинированное применение энтекавира плюс второй противовирусный препарат (не имеющий перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром) следует рассматривать преимущественно перед монотерапией энтекавиром.

Педиатрическая популяция: самый низкий уровень вирусологического ответа (ДНК HBV < 50 МЕ/мл) наблюдался у педиатрических пациентов с начальной ДНК HBV ≥ 8,0 log10 МЕ/мл. Энтекавир следует применять таким пациентам, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для ребенка (например, резистентность). Поскольку некоторые педиатрические пациенты могут требовать длительного или даже пожизненного лечения хронического активного гепатита В, следует учитывать влияние энтекавира на будущие варианты лечения.

Получатели трансплантата печени: функцию почек следует тщательно оценивать до и во время терапии энтекавиром у реципиентов, получавших циклоспорин или такролимус (см. раздел «Фармакокинетика»).

Коинфицированные гепатитом C или D: нет данных об эффективности энтекавира у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или D.

Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/ВГВ коинфицированные, которые не получают сопутствующую антиретровирусную терапию: энтекавир не оценивали у пациентов с ВИЧ/ВГВ-инфекцией, не получавших эффективное ВИЧ-лечение. Возникновение резистентности к ВИЧ наблюдалось при применении энтекавира для лечения хронической инфекции гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получавших высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Поэтому терапию энтекавиром не следует применять для ВИЧ/HBV-коинфицированных пациентов, не получающих ВААРТ. Энтекавир не изучался как лечение ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для этого применения.

Пациенты, инфицированные ВИЧ/HBV, получавшие сопутствующую антиретровирусную терапию: энтекавир был изучен у 68 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших ВААРТ схему, содержащую ламивудин. Нет данных об эффективности энтекавира у HBeAg-отрицательных пациентов, коинфицированных ВИЧ. Есть ограниченные данные относительно пациентов, коинфицированных ВИЧ, имеющих низкий уровень клеток CD4 (< 200 клеток/мм3).

Общие: пациентам следует сообщить, что для терапии энтекавиром не доказано, что он снижает риск передачи ВГВ, и поэтому необходимо принять соответствующие меры предосторожности.

Применять препарат следует под контролем врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита В.

Способ применения

Энтекавир следует принимать перорально.

Компенсированное заболевание печени

Пациенты, не получавшие нуклеозиды: рекомендуемая доза составляет 0,5 мг 1 раз в сутки, с едой или без еды.

Ламивудин-резистентные пациенты (т.е. с признаками виремии при применении ламивудина или наличием мутаций резистентности к ламивудину [LVDr]) (см. раздел «Особенности применения»): рекомендованная доза для взрослых составляет 1 мг 1 раз в сутки, которую следует принимать натощак (более 2 часов до и более 2 часов после еды) (см. раздел «Фармакокинетика»). При наличии мутаций LVDr комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (не имеющего перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром) следует рассматривать как преимущество перед монотерапией энтекавиром (см. раздел «Особенности применения»).

Декомпенсированное заболевание печени

Рекомендованная доза для взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени составляет 1 мг 1 р/сутки, которую следует принимать натощак (более 2 ч до и более 2 ч после еды) (см. раздел «Фармакокинетика»). Для пациентов с ламивудин-резистентным гепатитом В (см. разделы «Особенности применения»).

Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Прекращение лечения может рассматриваться следующим образом:

• у взрослых пациентов с положительной реакцией на HBeAg терапию следует назначать по крайней мере до 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe (потери HBeAg и потери ДНК HBV с обнаружением анти-HBe на двух последовательных образцах сыворотки крови с интервалом не менее 3–6 месяцев) или до сероконверсии HBs или до потери эффективности (см. раздел «Особенности применения»);
• у взрослых пациентов с отрицательной реакцией на HBeAg терапию следует назначать по крайней мере до сероконверсии HBs или доказательств потери эффективности. При продолжительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается пригодным для пациента.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется.

Педиатрическая популяция

Для соответствующей дозировки в педиатрической популяции применяют таблетки 0,5 мг.

Решение о лечении педиатрических пациентов должно основываться на тщательном рассмотрении индивидуальных потребностей пациентов и со ссылкой на текущие рекомендации по педиатрическому лечению, включая значение исходной гистологической информации. Преимущества длительного угнетения вирусологии с продолжением терапии необходимо учитывать риск длительного лечения, включая появление резистентного вируса гепатита В.

AлАT в плазме крови должна быть постоянно повышена в течение по меньшей мере 6 месяцев до лечения педиатрических больных с компенсированной болезнью печени из-за HBeAg-положительного хронического гепатита В; и по крайней мере 12 месяцев у пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием.

Педиатрическим пациентам с массой тела не менее 32,6 кг следует назначать ежедневную дозу 1 таблетки 0,5 мг или без пищи.

Продолжительность терапии для детей

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Согласно действующим рекомендациям педиатрической практики, прекращение лечения может рассматриваться следующим образом:

• у HBeAg-положительных педиатрических пациентов терапию следует назначать в течение не менее 12 месяцев после достижения сероконверсии ДНК и HBeAg, которые нельзя обнаружить (потери HBeAg и обнаружение анти-HBe на двух последовательных образцах сыворотки крови, по крайней мере, через 3–6 месяцев) или до сероконверсии HBs или до потери эффективности. Уровни AлАT и HBV ДНК в сыворотке крови следует регулярно контролировать после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»);
• у HBeAg-отрицательных педиатрических пациентов лечение следует назначать до сероконверсии HBs или доказательствам потери эффективности.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов с нарушением функции почек или печени не изучалась.

Пациенты пожилого возраста: не требуется корректировать дозировку в зависимости от возраста. Дозу следует корректировать в соответствии с функцией почек у пациента (см. рекомендации по дозировке при нарушении функций почек и раздел «Фармакокинетика»).

Пол и раса: не нужно корректировать дозировку в зависимости от пола или расы.

Почечная недостаточность: клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»). Коррекция дозы рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, в том числе на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD). Рекомендуется уменьшить суточную дозу, применяя пероральный раствор энтекавира, как описано в таблице. В качестве альтернативы, если пероральный раствор не доступен, можно регулировать дозу путем увеличения интервала дозирования, также показанного в таблице. Предлагаемые модификации дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, а их безопасность и эффективность не оценивались клинически. Следовательно, вирусологический ответ следует тщательно контролировать.

* Для дозировки < 0,5 мг энтекавира рекомендуется раствор оральный.

** В дни гемодиализа назначать энтекавир после гемодиализа.

Печеночная недостаточность: пациентам с нарушением функции печени не требуется корректировать дозу.

Энтекавир не рекомендуется применять детям в возрасте младше 2 лет, поскольку в этой популяции безопасность и эффективность не были установлены.

Энтекавир, таблетки 0,5 мг, применять детям с массой тела не менее 32,6 кг.

О решении начать лечение у детей см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения».

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными реакциями любой тяжести с по крайней мере возможным отношением к энтекавиру были головная боль (9%), усталость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Сообщалось также об обострении гепатита во время и после прекращения энтекавиром терапии (см. раздел «Особенности применения» и «Описание избранных побочных реакций»).

Список побочных реакций

Оценка побочных реакций базируется на опыте постмаркетингового наблюдения и четырех клинических исследованиях, в которых пациенты с хронической инфекцией гепатита В и компенсированной болезнью печени получали двойное слепое лечение с энтекавиром или ламивудином до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, включая лабораторные отклонения, были сравнимы с энтекавиром 0,5 мг/сут (пациенты, ранее не получавшие нуклеозиды, HBeAg-положительных или отрицательных, получавших лечение в среднем в течение 53 недель), энтекавиром 1 мг/сут (ламивудин-нечувствительные пациенты, получавшие лечение в среднем в течение 69 недель) и ламивудином.

Побочные реакции, по крайней мере, связанные с лечением энтекавиром, указаны по органам и системам организма. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000). В каждой группе частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения проявлений.

Сообщалось о случаях лактоацидоза, часто в связи с декомпенсацией печени, другими серьезными заболеваниями или влиянием лекарства (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение более 48 недель: продолжение лечения энтекавиром в течение средней продолжительности 96 недель не выявило новых сигналов безопасности.

Описание избранных побочных реакций

Аномалии лабораторных исследований: в клинических исследованиях с пациентами, ранее не получавшими нуклеозиды, 5% имели повышение AлАT > 3 раза от начальных уровней, а < 1% имели повышение AлАT > в 2 раза от начального уровня вместе с общим билирубином > 2 раза верхней границы нормы (ВГН) и > 2 раза от начального уровня. Уровень альбумина < 2,5 г/дл наблюдался у < 1% пациентов, уровень амилазы > 3 раза от начальных уровней — у 2%, уровень липазы > 3 раза от начальных уровней — у 11% и тромбоцитов < 50000/мм3 — у < 1%.

В клинических исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами, у 4% наблюдалось повышение AлАT > 3 раза от начального уровня, а <1% - повышение AлАT > 2 раза от начального уровня вместе с общим билирубином > 2 раза ВГН и > 2 раза от начального уровня. Уровни амилазы > 3 раза от начального уровня наблюдались у 2% пациентов, уровни липазы > 3 раза от начального уровня — у 18%, тромбоциты < 50000/мм3 — у <1%.

Обострение во время лечения: в исследованиях с пациентами, ранее не получавшими нуклеозиды, при лечении повышения уровней AлАT > 10 раз ВГН и > 2 раза от начального уровня наблюдалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, против 4% пациентов, получавших ламивудин. В исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами, при лечении повышения уровней АлАТ > 10 раз ВГН и > 2 раз от начального уровня отмечалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, против 11% пациентов, получавших ламивудин. Среди пациентов, получавших энтекавир, повышение уровня АлАТ при лечении в среднем продолжалось в течение 4–5 недель, как правило, разрешалось после продолжения лечения, и в большинстве случаев было связано с уменьшением вирусной нагрузки ≥ 2 log10/мл, которые предшествовали или совпадали с повышением AлАT. В период лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.

Обострение после прекращения лечения. Сообщалось об острых обострениях гепатита у пациентов, которые прекратили терапию против вируса гепатита В, включая энтекавирную терапию (см. раздел «Особенности применения»). В ходе исследований у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, у 6% пациентов, получавших энтекавир, и 10% пациентов, получавших ламивудин, отмечалось повышение АлАТ (> 10 раз ВГН и > 2 раза по сравнению с минимальным начальным или последним измерением в конце курса лечения) во время наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозиды и получавших энтекавир, среднее время до повышенния показателей АлАТ составляло 23–24 недели, а 86% повышение АлАТ произошло у HBeAg-отрицательных пациентов. В исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами, у которых наблюдалось ограниченное количество пациентов, у 11% пациентов, получавших энтекавир, и ни у одного из пациентов, получавших ламивудин, развилось повышение АлАТ во время наблюдения после лечения.

В клинических исследованиях лечение энтекавиром было прекращено, если пациенты достигли заранее определенного ответа. Если лечение прекращено без учета ответа на лечение, скорость вспышек АлАТ после лечения может быть выше.

Педиатрическая популяция

Безопасность энтекавира у педиатрических пациентов в возрасте 2 — <18 лет основана на двух текущих клинических исследованиях у лиц с хронической инфекцией HBV. Эти исследования проводили у НВeAg-положительных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, получавших энтекавир в течение средней продолжительности 99 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических лиц, получавших лечение энтекавиром, соответствовали результатам клинических испытаний энтекавира у взрослых (см. Резюме профилей безопасности).

Другие специальные популяции

Опыт у больных с декомпенсированной болезнью печени: профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированной болезнью печени оценивали в исследовании, в котором пациенты получали лечение энтекавиром 1 мг/сут или адефовира дипивоксилом 10 мг/сут. Относительно побочных реакций, указанных в разделе «Перечень побочных реакций», одна дополнительная побочная реакция [снижение бикарбоната в крови (2%)] наблюдалась у пациентов, получавших энтекавир, через 48 недель. Совокупный показатель летальности при исследовании составил 23%, и причины летального исхода, как правило, были связаны с заболеваниями печени, как и ожидалось в этой популяции. Кумулятивный показатель гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) при исследовании составил 12% (12/102). Серьезные побочные реакции, как правило, связаны с печенью, с кумулятивной частотой при исследовании 69%. Пациенты с высоким начальным показателем ЧТП имели повышенный риск развития серьезных побочных эффектов (см. раздел «Особенности применения»).

Аномалии лабораторных исследований: на 48 неделе среди пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, получавших энтекавир, ни один не имел повышения АлАТ как > 10 раз от ВГН, так и > 2 раза от начального уровня, а у 1% пациентов наблюдалось повышение АлАТ > 2 раза от начального уровня вместе с общим билирубином > 2 раза ВГН и > 2 раза от начального уровня. Уровень альбумина < 2,5 г/дл наблюдался у 30% пациентов, уровни липазы > 3 раза от начальных уровней — у 10%, тромбоциты < 50000/мм3 — у 20%.

Опыт у пациентов, коинфицированных ВИЧ: профиль безопасности энтекавира у ограниченного количества ВИЧ/HBV-коинфицированных пациентов, получавших схемы лечения ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), содержащих ламивудин, был подобен профилю безопасности у моноинфицированных пациентов с HBV (см. Особенности применения»).

Пол/возраст: не было очевидных различий в профиле безопасности энтекавира пола (≈ 25% женщин в клинических испытаниях) или возраста (≈ 5% пациентов в возрасте от 65 лет).

2 года.

Хранить в оригинальной плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТССИС — Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC — Формула SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Полепаллли Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Индия.