Фармакодинамика.

Противомигренозное средство. Золмитриптан является селективным агонистом рекомбинантных 5-НТ1В/1D-рецепторов серотонина сосудов человека. Имеет умеренное сродство к серотониновым 5-НТ1А-рецепторам, не имеет существенной аффинности или фармакологической активности по отношению к 5НТ2-, 5НТ3-, 5НТ4-серотониновым рецепторам, α1-, α2-, β1-адренорецепторам, Н1-, Н2-рецепторам, М-холиновым рецепторов, D1-, D2-допаминовым рецепторам.

Благодаря свойствам агониста 5-НТ1В/1D-рецепторов сосудов применение золмитриптана вызывает вазоконстрикцию преимущественно краниальных сосудов, ассоциированную с блокировкой высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р.

В дополнение к периферическому действию золмитриптан влияет на ядра ствола головного мозга, вовлеченные в механизм развития приступов мигрени, что объясняет устойчивый эффект повторного применения при лечении серии из нескольких приступов мигрени у одного пациента. При приступе мигрени отмечается вазодилатация благодаря активации рефлекторного возбуждения поддерживаемого ортодромными волокнами тройничного нерва и парасимпатической иннервации церебральной циркуляции через высвобождение вазоактивного интестинального пептида как основного эффекторного нейромедиатора. Золмитриптан блокирует рефлекторное возбуждение и высвобождение вазоактивного интестинального пептида, приостанавливает развитие приступа мигрени без прямого анальгетического действия.

Наряду с купированием мигренозного приступа ослабляет тошноту, рвоту (особенно при левосторонних атаках), фото- и фонофобию. Высокоэффективен в комплексном лечении мигренозного статуса (серии из нескольких тяжелых, следующих друг за другом, приступов мигрени продолжительностью 2–5 суток). Устраняет мигрень, ассоциированную с менструацией.

Клиническая эффективность и безопасность

Одно контролируемое клиническое исследование у 696 подростков с мигренью не продемонстрировало преимущество таблеток золмитриптана в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг по сравнению с плацебо. Эффективность не была продемонстрирована.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Золмитриптан при назальном применении быстро абсорбируется в носоглотке, что было подтверждено исследованием позитронно-эмиссионной томографии с использованием радиоактивного [карбонил-11C] золмитриптана. Средняя относительная биодоступность препарата Золмигрен® спрей составляет 102% по сравнению с пероральным применением золмитриптана в форме таблетки. У здоровых добровольцев после применения разовых и многократных интраназальных доз золмитриптан и его активный метаболит N-десметил-золмитриптан имеют пропорционально зависимые от дозы площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальную концентрацию (Cmax) в диапазоне доз от 1 до 5 мг. В среднем 40% Cmax от исходного золмитриптана достигается в течение 15 минут. Появление активного метаболита N-десметил-золмитриптана в плазме крови, который частично образуется за счет метаболизма первого прохождения, задерживается на 15–60 минут после приема. Золмитриптан определяется в плазме крови через 5 минут, а время достижения его максимальной концентрации (Тmax) составляет 3 часа. После применения препарата его терапевтическая концентрация в плазме крови поддерживается в течение 4–6 часов. При повторном применении кумуляции препарата не наблюдается.

Концентрация в плазме и фармакокинетика элиминации золмитриптана и трех основных метаболитов для назального спрея и обычных таблетированных препаратов похожи.

Было установлено, что всасывание назального спрея золмитриптана у здоровых добровольцев не изменяется при одновременном применении с симпатомиметическим назальным противоотечным средством ксилометазолином.

Распределение

Средний кажущийся объем распределения для назального спрея Золмигрен® спрей составляет 8,4 л/кг. Связывание с белками плазмы крови — 25%.

Метаболизм

Установлены три основные метаболита золмитриптана: индолуксусная кислота (основной метаболит в плазме и моче), N-оксид- и N-десметиланалоги. N-десметилированный метаболит (183С91) является активным, а два других метаболита — неактивные. N-десметилированный метаболит также обладает активностью агониста серотониновых 5-НТ1В/1D-рецепторов сосудов, но в 2–6 раз выше, чем золмитриптан.

Фармакокинетика N-деcметилированного метаболита схожа с фармакокинетикой золмитриптана. После однократного и многократного применения препарата в диапазоне доз 0,1–10 мг золмитриптан и его N-деcметилированный метаболит демонстрируют линейность кинетики.

Метаболизм золмитриптана зависит от CYP1A2, а метаболизм активного метаболита N-десметил-золмитриптана происходит через ферментную систему моноаминоксидазы A (MAO-A).

N-деcметилированный метаболит обнаруживается в плазме крови через 15 минут, а Тmax составляет 3 часа.

Экскреция

Элиминация золмитриптана и активного метаболита N-десметил-золмитриптана после перорального и интраназального применения одинакова. Период полувыведения золмитриптана и N-деcметилированного метаболита составляет примерно 3 часа.

В исследовании при пероральном применении золмитриптана было установлено, что 65% введенной дозы выделяется с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита) и примерно 30% введенной дозы выделяется с калом, преимущественно в виде неизмененного вещества.

Средний общий плазменный клиренс препарата Золмигрен® спрей равен 25,9 мл/мин/кг, 1/6 часть которого составляет почечный клиренс. Почечный клиренс больше, чем скорость клубочковой фильтрации, что позволяет предположить наличие канальцевой секреции.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста

При пероральном приеме золмитриптана здоровыми добровольцами пожилого возраста (65–76 лет), который не страдали мигренозной головной болью, наблюдались такие же фармакокинетические показатели препарата, как и у здоровых добровольцев молодого возраста (18–39 лет), которые также не страдали мигренозной головной болью .

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс золмитриптана и всех его метаболитов у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью снижен в 7–8 раз, хотя АUC исходного соединения и активного метаболита лишь незначительно увеличена (на 16 и 35% соответственно), а период полувыведения увеличился на 1 час и достигал 3–3,5 часа. Значения этих фармакокинетических параметров не выходили за пределы значений у здоровых добровольцев. Эти данные получены из исследований применения золмитриптана в форме таблеток.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследование относительно влияния заболеваний печени на фармакокинетику золмитриптана при применении пероральной формы препарата позволило установить, что у пациентов с выраженными нарушениями функции печени, по сравнению со здоровыми добровольцами, увеличены AUC и Cmax: на 94% и 50% соответственно у пациентов с умеренным печеночным заболеванием и на 226% и на 47% — у пациентов с тяжелым печеночным заболеванием по сравнению со здоровыми добровольцами. Сокращается время пребывания в организме метаболитов, включая активный метаболит. Для метаболита N-десметил-золмитриптана AUC и Cmax были снижены на 33% и 44% соответственно у пациентов с умеренным заболеванием печени и на 82% и 90% — у пациентов с тяжелым заболеванием печени.

T1/2 золмитриптана составлял 4,7 часа у здоровых добровольцев, 7,3 часа — у пациентов с умеренным заболеванием печени и 12 часов — у пациентов с тяжелым заболеванием печени. Соответствующие значения Т1/2 для метаболита N-десметил-золмитриптана составили 5,7 часа, 7,5 часа и 7,8 часа соответственно. Не проводилось исследований для характеристики фармакокинетики интраназального золмитриптана у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с гипертонической болезнью сердца

При пероральном приеме золмитриптана пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией отсутствовало влияние на фармакокинетику и показатели артериального давления сравнению с таковым у добровольцев с нормальным артериальным давлением.

Фармакокинетические взаимодействия

В небольшой группе здоровых добровольцев не было зафиксировано фармакокинетического взаимодействия с эрготамином. Одновременный прием золмитриптана с эрготамином/кофеином хорошо переносился и не приводил к увеличению побочных эффектов или изменений артериального давления по сравнению с монотерапией золмитриптаном. Эти данные получены из исследований золмитриптана в форме таблеток.

С точки зрения фармакокинетики, селегилин (ингибитор MAO-B) и флуоксетин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС)) с золмитриптаном не взаимодействуют. Эти данные получены из исследований золмитриптана в форме таблеток.

После применения рифампицина клинически значимых различий в фармакокинетике золмитриптана или его активного метаболита не наблюдалось. Эти данные получены из исследований золмитриптана в форме таблеток.