Никорель® таблетки 20 мг блистер №60
Никорандил - 20 мг
фармакодинамика. Механизм действия. Никорандил, эфир никотинамида - сосудорасширяющее средство с двойным механизмом действия, вызывающее расслабление тонизированных гладких мышц как венозных, так и артериальных сосудов. Он обладает способностью открывать калиевые каналы. В результате этого происходит гиперполяризация клеточных мембран сосудов, расслабление мышц артерий, что приводит к расширению артерий, уменьшению постнагрузки и снижению АД. Кроме того, активация калиевых каналов, за счет эффекта прекондиционирования и адаптации кардиомоцитов к ишемии, имеет кардиопротекторный эффект. Также, благодаря нитратной части молекулы, никорандил расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, особенно венозных, из-за увеличения внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). Это приводит к депонированию крови в емкостных сосудах и уменьшению преднагрузки.
Фармакодинамические эффекты. Показано, что никорандил непосредственно влияет на коронарные артерии, как на неизмененные, так и на стенотические сегменты, не приводя к феномену обкрадывания. Кроме того, снижение конечного диастолического давления и напряжения стенки уменьшает экстраваскулярный компонент сопротивления сосудов. В итоге это приводит к улучшению кислородного баланса в миокарде и улучшению кровотока в постстенотических участках миокарда.
Более того, никорандил оказывает спазмолитическое действие в исследованиях как in vitro, так и in vivo, также он устраняет коронарный спазм, вызванный метахолином и норадреналином.
Никорандил не оказывает прямого действия на сократимость миокарда.
Клиническая эффективность и безопасность. В исследовании IONA, и рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, приняли участие 5126 пациентов в возрасте от 45 лет с хронической стабильной стенокардией, которые получали стандартную антиангинальную терапию и имели высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, определенный по следующим показателям: 1) предыдущий инфаркт миокарда или 2) коронарное артериальное шунтирование, или 3) заболевание коронарной артерии, подтвержденное ангиографией, или положительный тест на физическую нагрузку в течение последних двух лет вместе с одним из следующих: гипертрофия левого желудочка на ЭКГ, фракция выброса левого желудочка ≤45% или конечный диастолический выброс >55 мм, возраст ≥65 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов или цереброваскулярное заболевание. Пациентов исключали из исследования, если они получали сульфонилмочевину, поскольку считалось, что у таких пациентов лечение может быть бесполезным (сульфонилмочевина обладает способностью закрывать калиевые каналы, из-за чего может выступать антагонистом определенных эффектов никорандила). Наблюдение после исследования для анализа конечного показателя продолжалось от 12 до 36 мес со средним значением 1,6 года.
Комбинированный основной конечный показатель (летальный исход вследствие ИБС, нелетальный инфаркт миокарда или внеплановая госпитализация по поводу кардиальной боли в груди) выявлен у 337 пациентов (13,1%), получавших 20 мг никорандила 2 раза в сутки, по сравнению с 389 пациентами (15,5%), получавшими плацебо (соотношение риска 0,83; 95% доверительный интервал 0,72–0,97; р=0,014).
Фармакокинетика. Фармакокинетика никорандила линейная — 5–40 мг.
Абсорбция. После перорального применения никорандил быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ, независимо от приема пищи. Биодоступность составляет около 75%. Существенного эффекта пресистемного метаболизма нет. Cmax в плазме крови достигается через 30–60 мин. Концентрация в плазме крови и AUC демонстрируют линейную пропорциональность дозе.
При повторном приеме (2 раза в сутки) быстро достигается стабильное состояние (в течение 4–5 дней). В стабильном состоянии норма накопления (на основе AUC) составляет около 2 для таблетки 20 мг и 1,7 — для таблетки 10 мг 2 раза в сутки.
Распределение. Распределение препарата по всему организму остается стабильным в пределах терапевтического диапазона, независимо от дозы.
Объем распределения никорандила после в/в введения составляет 1,04 л/кг массы тела. Никорандил лишь незначительно связывается с белками плазмы крови человека (связанная фракция составляет около 25%).
Метаболизм. Никорандил метаболизируется в основном в печени путем денитрации с образованием ряда соединений, которые не оказывают воздействия на сердечно-сосудистую систему. В плазме крови на неизмененный никорандил приходится 45,5% AUC радиоактивного вещества, а на спиртовой метаболит, N-(20гидроксиетил)-никотинамид, — 40,5%. На другие метаболиты приходится 20% AUC радиоактивного вещества.
Никорандил выводится в основном с мочой в виде метаболитов, так как в моче человека на исходный препарат приходится менее 1% введенной дозы (0–48 ч). Самым распространенным метаболитом является N-(2-гидроксиэтил)-никотинамид (около 8,9% полученной дозы в течение 48 ч), затем никотинуровая кислота (5,7%), никотинамид (1,34%), N-метил-никотинамид (0,61%) и никотиновая кислота (0,40%). Эти метаболиты представляют собой основной путь трансформации никорандила.
Выведение. Снижение концентрации в плазме крови происходит в два этапа:
- основная фаза элиминации: Т½ составляет около 2 ч;
- медленная фаза элиминации: наступает примерно через 12 ч после приема внутрь дозы 20 мг 2 раза в сутки.
После в/в введения дозы 4–5 мг (5 мин инфузии) общий клиренс из организма составлял около 40–55 л/ч.
Никорандил и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, путь выведения с калом составляет незначительную часть.
Особые группы пациентов. В группах риска (лица пожилого возраста, пациенты с болезнью печени и больные ХПН) не выявлено клинически значимых изменений профиля фармакокинетики никорандила.
Фармакокинетическое взаимодействие. Метаболизм никорандила не претерпевает существенных изменений под влиянием циметидина или рифампицина, ингибитора и индуктора микросомальных оксидаз печени со смешанной функцией соответственно.
никорандил показан взрослым пациентам для симптоматического лечения стабильной стенокардии при недостаточной эффективности или плохой переносимости антиангинальных лекарственных средств первой линии (таких как блокаторы β-адренорецепторов и/или антагонисты кальция) или при наличии противопоказаний к их применению.
доза. Обычная терапевтическая доза составляет 10–20 мг 2 раза в сутки. Начальная доза составляет 10 мг 2 раза в сутки, желательно утром и вечером. В случае необходимости рекомендуется повышение дозы до 40 мг 2 раза в сутки в соответствии с потребностями пациента, его реакцией и переносимостью. Пациентам, склонным к появлению головной боли, можно применять более низкую начальную дозу — 5 мг 2 раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста. Специальных требований по дозировке для таких пациентов нет, но, как и в случае со всеми лекарственными средствами, рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу.
Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек. Особых требований по дозировке препарата для пациентов с нарушениями функции печени и/или почек нет.
Способ применения. Никорандил в таблетках применяют внутрь.
Таблетки следует принимать утром и вечером, запивая стаканом воды. Не следует измельчать или жевать таблетки.
Таблетку можно разделить на две половины.
Применение препарата не зависит от приема пищи.
Дети. Никорандил в таблетках не рекомендуется для пациентов детского возраста, поскольку безопасность и эффективность его применения у пациентов этой группы не установлена.
– повышенная чувствительность к никорандилу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
– Пациенты с шоком (включая кардиогенный шок), тяжелой гипотензией или дисфункцией левого желудочка с низким давлением наполнения или сердечной декомпенсацией.
– Применение ингибиторов ФЭД 5, поскольку это может привести к серьезному падению артериального давления (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
– Применение растворимых стимуляторов гуанилатциклазы (например, риоцигулата), поскольку это может привести к серьезному падению артериального давления (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ с другими лекарственными средствами).
– Гиповолемия.
– Острый отек легких.
самая распространенная побочная реакция, о которой сообщали в клинических исследованиях, — головная боль, которая возникала у более чем 30% пациентов, особенно в первые дни лечения, и в большинстве случаев стала причиной отмены препарата в исследованиях.
Постепенный подбор дозы позволяет снизить частоту головной боли (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Кроме того, в постмаркетинговый период при применении никорандила сообщали о серьезных побочных реакциях, включая язвы и их осложнения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Побочные реакции, которые отмечались при приеме никорандила, представлены по классу органов и систем органов и по частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
В рамках каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке убывания серьезности.
Инфекции и инвазии: часто — абсцесс (абсцесс кожи)* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); нечасто — абсцесс (половые, анальные или свищи других желудочно-кишечных отделов)* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения обмена веществ и питания: очень редко - гиперкалиемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; частота неизвестна — паралич III-й пары нервов, паралич VI-й пары нервов (часто связаны с головной болью).
Со стороны органов зрения: очень редко — изъязвления роговицы*, конъюнктивы, конъюнктивит* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); частота неизвестна — диплопия, офтальмоплегия (часто связана с головной болью).
Сердечные нарушения: часто — увеличение ЧСС.
Сосудистые нарушения: часто — расширение сосудов кожи с приливами жара; нечасто — снижение АД (ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны ЖКТ: часто — дивертикулит*, желудочно-кишечные кровотечения*, тошнота, рвота, образование язв ЖКТ (стоматит, афтоз, язвы во рту, язвы языка, язвы тонкого кишечника, язвы толстого кишечника, язвы ануса)* (см. ниже и раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ); нечасто — перфорация ЖКТ*, свищ (анальный, генитальный, желудочно-кишечный и кожный свищ)* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ).
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — нарушения функции печени, такие как гепатит, холестаз или желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — язвы кожи и слизистой оболочки (главным образом перианальные язвы, язвы половых органов и парастомальные язвы) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ); редко — высыпания, зуд; очень редко - ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: редко — миалгия.
Общие нарушения и местные осложнения в месте введения: часто — ощущение слабости.
*частота была рассчитана на основе результатов послерегистрационного ретроспективного когортного исследования по безопасности, которое было проведено при использовании базы данных Великобритании (CPRD). Указанная частота представлена частотой возникновения побочных реакций среди населения Великобритании.
Описание отдельных побочных реакций
Образование язв в ЖКТ
Сообщалось об осложнениях язв ЖКТ, таких как перфорация, фистула или образование абсцесса, что иногда приводило к гастроинтестинальному кровотечению и потере массы тела (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дополнительная информация
Кроме того, в ходе исследования IONA (Влияние никорандила на стенокардию), где никорандил применяли дополнительно к стандартной терапии пациентам со стабильной стенокардией и высоким риском развития сердечно-сосудистых событий, наблюдались следующие побочные реакции с разной частотой:
Со стороны ЖКТ: часто — ректальное кровотечение; нечасто — язвы в ротовой полости; очень редко — боль в животе.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия.
образование язв. Сообщалось об образовании гастроинтестинальных язв, язв на коже и слизистых оболочках при применении никорандила (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Образование язв в ЖКТ. У некоторых пациентов могут образовываться язвы вследствие приема никорандила. Они не поддаются лечению, большинство из них реагирует только на прекращение терапии никорандилом. При образовании язв следует прекратить прием никорандила (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Врачи должны осознавать важность своевременной диагностики язв, вызванных приемом никорандила, и необходимость быстрой отмены применения никорандила в случае возникновения таких язв. Учитывая имеющуюся информацию, период между началом применения никорандила и началом образования язв варьирует от короткого времени после начала терапии никорандилом до нескольких лет.
Зафиксированы желудочно-кишечные кровотечения вследствие образования гастроинтестинальных язв в результате приема никорандила. У пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту или НПВП, существует повышенный риск тяжелых осложнений, таких как желудочно-кишечное кровотечение. Поэтому следует с осторожностью назначать ацетилсалициловую кислоту или НПВП одновременно с никорандилом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Язвы могут прогрессировать с развитием перфораций, свищей или абсцессов. У пациентов с дивертикулярной болезнью может существовать повышенный риск образования фистулы или перфорации кишечника во время терапии никорандилом.
Имеются сообщения о перфорации ЖКТ при одновременном приеме никорандила и ГКС. Поэтому их одновременное применение следует рассматривать с осторожностью.
Язвы глаз. Очень редко сообщали о развитии конъюнктивита, язв конъюнктивы и роговицы при применении никорандила. Пациенты должны получить информацию о признаках и симптомах язвы роговицы и находиться под наблюдением. В случае развития язв следует прекратить применение никорандила (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Снижение АД. Следует с осторожностью применять никорандил в сочетании с другими лекарственными средствами, оказывающими эффект снижения АД (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Сердечная недостаточность. Из-за отсутствия данных рекомендуется с осторожностью применять никорандил у пациентов с сердечной недостаточностью, класс III или IV по NYHA.
Гиперкалиемия. Очень редко сообщали о серьезных случаях гиперкалиемии при приеме никорандила. Никорандил следует с осторожностью применять в сочетании с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия, особенно у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Дети. Никорандил в таблетках не рекомендуется применять у детей, поскольку безопасность и эффективность его применения не установлены у этой группы пациентов.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Таблетки никорандила следует с осторожностью применять у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Никорандил действует частично через органический нитратный компонент молекулы. Метаболизм органических нитратов может привести к образованию нитрилов, которые могут вызвать метгемоглобинемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Этот препарат содержит вспомогательное вещество маннит, которое может оказывать мягкое слабительное действие.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Данных о применении никорандила у беременных нет или они ограничены. В исследованиях на животных не выявлено прямого или косвенного негативного влияния в связи с репродуктивной токсичностью.
В качестве меры предосторожности следует избегать применения никорандила во время беременности.
Период кормления грудью. Исследования на животных показали, что никорандил в небольшом количестве попадает в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли никорандил в грудное молоко женщин, поэтому не рекомендуется принимать его в период кормления грудью.
Репродуктивная функция. Не существует достаточного количества данных о репродуктивной функции для оценки риска для людей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Никорандил влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Конечно, как и в случае с другими вазодилататорами, эффект снижения АД, а также головокружение и слабость, вызванные применением никорандила, могут снижать способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Этот эффект может быть повышен при сочетании с алкоголем или другими препаратами, снижающими АД (например вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами в случае возникновения таких симптомов.
одновременное применение никорандила и ингибиторов фосфодиэстеразы 5, таких как силденафил, тадалафил, варденафил, противопоказано, так как это может привести к серьезному снижению АД (синергический эффект) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение растворимых стимуляторов гуанилатциклазы (таких как риоцигуат) противопоказано, так как это может привести к серьезному снижению АД.
Терапевтические дозы никорандила могут снижать АД у пациентов с артериальной гипотензией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
В случае одновременного применения никорандила с антигипертензивными препаратами или другими лекарственными средствами, снижающими АД (например вазодилататоры, трициклические антидепрессанты, алкоголь), снижение АД может усилиться.
Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим никорандил, из-за возможного снижения ортостатической толерантности.
Имеются сообщения о перфорации ЖКТ при одновременном применении никорандила и ГКС. Рекомендуется с осторожностью рассматривать их одновременное применение в случае необходимости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У пациентов, одновременно принимающих НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту, как в профилактических дозах для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, так и с целью достижения противовоспалительного эффекта, существует повышенный риск тяжелых осложнений, таких как образование язв, перфораций и кровотечений из ЖКТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Рекомендуется с осторожностью применять никорандил в комбинации с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Циметидин (ингибитор CYP) или рифампицин (индуктор CYP 3A4) не оказывают существенного влияния на метаболизм никорандила. Никорандил не влияет на фармакодинамику аценокумарола.
симптомы. В случае острой передозировки вероятной симптоматикой может быть периферическая вазодилатация со снижением АД и рефлекторной тахикардией.
Лечение. Рекомендуются мониторинг сердечной функции и общие поддерживающие средства. Если это не помогает, рекомендуется увеличение ОЦК за счет заменителей крови. В опасных для жизни ситуациях следует рассмотреть целесообразность назначения сосудосуживающих препаратов.
при температуре не выше 25 °С.