Дулоксин® капсулы твердые, кишечно-растворимые 60 мг блистер №28

Дулоксетин - 60 мг

фармакодинамика. Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. В незначительной степени ингибирует захват дофамина, не имеет значительного сродства к гистаминовым и дофаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина и, как следствие, усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии в ЦНС. Дулоксетин также оказывает обезболивающее действие, что, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в ЦНС.
Фармакокинетика. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. C_max в плазме крови достигается через 6 ч после приема препарата. Прием пищи задерживает время абсорбции, время достижения C_max увеличивается с 6 до 10 ч, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11%).
Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками плазмы крови (>90%).
Метаболизм. Дулоксетин метаболизируется с участием изоферментов CYP 2D6 и CYP 1A2. Метаболиты, которые образуются, фармакологически неактивны.
Выведение. Т _½ дулоксетина составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина в плазме крови — 101 л/ч.
Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией ХПН, находящихся на диализе, отмечали двойное повышение концентрации дулоксетина и AUC по сравнению со здоровыми добровольцами. Поэтому у пациентов с ХПН следует применять более низкую начальную дозу.

лечение больших депрессивных расстройств.
Лечение диабетической периферической нейропатической боли.
Лечение генерализованных тревожных расстройств.

способ применения. Дулоксетин предназначен для перорального применения.
Режим дозирования
Большое депрессивное расстройство. Начальная и рекомендованная поддерживающая доза — 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Дозы выше 60 мг 1 раз в сутки до максимальной 120 мг/сут были оценены с точки зрения безопасности в рамках клинических исследований. Однако нет клинических данных о том, что пациенты, которые не реагируют на начальную рекомендуемую дозу, могут получить пользу от ее повышения.
Терапевтический результат обычно отмечают через 2–4 нед лечения.
После консолидации антидепрессивного ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидивов. У пациентов, которые реагируют на дулоксетин и имеют в анамнезе повторные серьезные эпизоды депрессии, можно рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60–120 мг/сут.
Генерализованные тревожные расстройства. Рекомендованная начальная доза для пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. У пациентов с недостаточной реакцией доза должна быть повышена до 60 мг, что является обычной поддерживающей дозой у большинства пациентов.
У пациентов с сопутствующим синдромом большого депрессивного расстройства как начальная, так и поддерживающая доза составляют 60 мг 1 раз в сутки (см. рекомендации по режиму дозирования выше).
Дозы до 120 мг/сут, как было показано, эффективны, оцениваются с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Поэтому для тех пациентов, у которых недостаточная реакция на дозу 60 мг, можно рассмотреть повышение дозы до 90 или 120 мг. Повышение дозы должно базироваться на клиническом ответе и переносимости.
После консолидации ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидивов.
Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Начальная и рекомендованная поддерживающая доза — 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Применение препарата в дозе выше 60 мг 1 раз в сутки до максимальной 120 мг/сут, которые принимались в равномерно распределенных дозах, оценивали с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Концентрация дулоксетина в плазме крови демонстрирует большую индивидуальную изменчивость (см. Фармакокинетика). Поэтому некоторые пациенты, которые недостаточно реагируют на дозы 60 мг, могут получать более высокую дозу.
Результат лечения следует оценить через 2 мес. У больных с неадекватной начальной реакцией дополнительная реакция после этого времени вряд ли возможна.
Терапевтическую пользу следует повторно оценивать (по крайней мере каждые 3 мес) (см. Фармакодинамика).
Особые популяции
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста не рекомендуется корректировать дозы только на основании возраста. Однако следует соблюдать осторожность при лечении лиц пожилого возраста, особенно при применении дулоксетина в дозе 120 мг/сут при большом депрессивном расстройстве, для которого данные ограничены (см. Фармакокинетика и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Дулоксетин не следует применять у пациентов с заболеваниями печени, которые могут вызвать печеночную недостаточность (см. Фармакокинетика и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. Для пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30–80 мл/мин). Дулоксетин не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Прекращение лечения. Следует избегать внезапного прекращения лечения. При прекращении лечения дулоксетином дозу необходимо постепенно снижать в течение по крайней мере 1–2 нед, чтобы снизить риск развития симптомов отмены (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае развития невыносимых симптомов, появляющихся после снижения дозы препарата или в результате прекращения лечения, можно восстановить применения ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижать дозу, но более постепенно.
Дети. Безопасность и эффективность применения дулоксетина у детей в возрасте до 18 лет не изучали, поэтому не следует назначать препарат этой возрастной категории пациентов.

повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение дулоксетина с неселективными необратимыми ингибиторами МАО (иМАО) противопоказано.
Заболевания печени, которые могут вызвать печеночную недостаточность.
Дулоксетин не следует применять в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP 1A2), поскольку комбинация приводит к повышению концентрации дулоксетина в плазме крови.
Тяжелая ХПН (КК <30 мл/мин).
Начинать лечение дулоксетином противопоказано у пациентов с неконтролируемой АГ, так как это может привести к потенциальному риску развития гипертонического криза.

краткое описание профиля безопасности. Чаще всего зарегистрированными нежелательными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространенных побочных эффектов были легкой или средней степени, они обычно возникали в начале лечения, большинство из них имели тенденцию к исчезновению, даже при продолжении терапии.
Обобщенная таблица нежелательных реакций. Ниже приведены нежелательные реакции, выявленные при самостоятельном сообщении и плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с депрессией, генерализованным тревожным расстройством и нейропатической диабетической болью (включая в целом 9454 пациента, из которых 5703 получали дулоксетин и 3751 — плацебо).
Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).
В рамках каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.
Инфекции и инвазии: нечасто — ларингит.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, повышенная чувствительность.
Со стороны эндокринной системы: редко — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита; нечасто — гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом); редко — дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ⁶.
Психические расстройства: часто — бессонница, возбуждение, снижение либидо, тревожность, аноргазмия, необычные сновидения; нечасто — суицидальное мышление^5,7, расстройства сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко — суицидальное поведение^5,7, мания, галлюцинации, агрессия и злобность⁴.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, сонливость; часто — головокружение, летаргия, тремор, парестезии; нечасто — миоклония, акатизия⁷, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, плохой сон; редко — серотониновый синдром⁶, судороги¹, психомоторное возбуждение⁶, экстрапирамидные расстройства⁶.
Со стороны органа зрения: часто — расплывчатое изображение; нечасто — мидриаз, нарушения зрения; редко — глаукома.
Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — звон в ушах; нечасто — вертиго, боль в ушах.
Со стороны сердца: часто — учащенное сердцебиение; нечасто — тахикардия, суправентрикулярная аритмия, главным образом фибрилляция предсердий.
Со стороны сосудистой системы: часто — повышение АД³, приливы жара; нечасто — потеря сознания², АГ^3,7, ортостатическая гипотензия², ощущение холода в конечностях; редко — гипертонический криз^3,6.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — зевота; нечасто — ларингоспазм, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — тошнота, сухость во рту; часто — запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения⁷, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия; редко — стоматит, наличие крови в кале, неприятный запах изо рта, микроскопический колит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит³, повышенный уровень печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ), острое поражение печени; редко — печеночная недостаточность⁶, желтуха⁶.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение, сыпь, нечасто — ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, фотосенсибилизация, повышенная склонность к образованию синяков; редко — синдром Стивенса — Джонсона⁶, ангионевротический отек⁶, кожный васкулит.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — костно-мышечная боль, мышечный спазм; нечасто — ощущение скованности мышц, подергивание мышц; редко — тризм.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — дизурия, частое мочеиспускание, поллакиурия; нечасто — задержка мочеиспускания, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение тока мочи; редко — аномальный запах мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — эректильная дисфункция, нарушения эякуляции, задержка эякуляции; нечасто — гинекологические кровотечения, менструальные расстройства, сексуальная дисфункция, тестикулярная боль, поясничная боль; редко — симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия.
Общие нарушения и состояние места введения препарата: часто — падения⁸, усталость; нечасто — боль в грудной клетке⁷, плохое самочувствие, ощущение холода, жажда, озноб, слабость, чувство жара, нарушение походки.
Дополнительные изменения при исследованиях: часто — уменьшение массы тела; нечасто — увеличение массы тела, повышение уровня КФК, калия в крови; редко — повышение уровня ХС в плазме крови.
¹Случаи судорог и звон в ушах также наблюдались после прерывания лечения.
²Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания возникали преимущественно в начале лечения.
³См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
⁴О случаях агрессии и злости преимущественно сообщалось в начале лечения и после прерывания лечения.
⁵Сообщалось о случаях суицидальных идей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
⁶Частота нежелательных реакций установлена в постмаркетинговых исследованиях; не отмечалось в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
⁷Статистически значимо не отличаются от плацебо.
⁸Случаи падений были более частыми у лиц пожилого возраста (≥65 лет).
Описание отдельных нежелательных реакций. Прекращение лечения дулоксетином (особенно внезапное) часто приводит к возникновению симптомов отмены. Головокружение, нарушение чувствительности (включая парестезии или ощущение прохождения электрического тока, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и выраженный бред), усталость, сонливость, беспокойство или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность , диарея, гипергидроз и головокружение являются наиболее частыми зарегистрированными реакциями.
Обычно для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина эти явления были легкой или умеренной степени интенсивности и проходили самостоятельно; однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или длительными. Поэтому, если нет необходимости в дальнейшем лечении дулоксетином, рекомендуется проводить постепенное прекращение лечения, снижая дозу препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).
В 12-недельной острой фазе трех клинических исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью отмечали небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак при применении дулоксетина. Уровень HbA1c был стабильным как в группе пациентов, принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. В фазе продолжения этих исследований, которая продолжалась до 52 нед, выявлено повышение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного наблюдения, однако среднее повышение в группе лечения дулоксетином составило 0,3%. Также отмечали незначительное повышение уровня глюкозы в крови натощак и общего ХС у пациентов при применении дулоксетина, тогда как эти лабораторные анализы показали незначительное снижение уровня в группе обычного наблюдения.
Интервал Q–T, скорректированный по ЧСС у больных, принимавших дулоксетин, не отличался от аналогичного у пациентов, принимавших плацебо. Клинически значимых различий в измерениях Q–T, P–R, QRS или Q–T_c среди пациентов, которые принимали дулоксетин и плацебо, не выявлено.
Дети. Известно, что профиль нежелательных реакций при применении дулоксетина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых. У детей выявлено среднее уменьшение массы тела на 0,1 кг по сравнению с пациентами из группы плацебо. Впоследствии в течение 4–6 мес пациенты в среднем переориентировались на восстановление к ожидаемому базовому уровню массы тела.

мания и эпилептические припадки. Дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с анамнезом мании или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических приступов.
Мидриаз. Были описаны случаи мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому следует с осторожностью применять дулоксетин у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития острой узкоугольной глаукомы.
АД и ощущение сердцебиения. У некоторых пациентов прием дулоксетина ассоциируется с повышением АД и клинически значимой АГ. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при приеме дулоксетина, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Пациентам с известной АГ и/или другой сердечной недостаточностью рекомендуется проводить мониторинг АД, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов, основная патология которых может быть скомпрометирована повышением ЧСС или АД. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Для пациентов, у которых выявлено устойчивое повышение АД во время приема дулоксетина, следует рассмотреть возможность снижения дозы или постепенной отмены препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Лечение пациентов с нестабильной АГ не следует начинать (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови отмечается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при гемодиализе (КК <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Для пациентов с легкой или средней почечной недостаточностью см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Серотониновый синдром. Как и при применении других серотонинергических агентов, серотониновый синдром, потенциально опасный для жизни, может возникнуть при лечении дулоксетином, особенно при одновременном применении с другими серотониновым агентами (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклические антидепрессанты или триптаны), со средствами, которые ухудшают метаболизм серотонина, такими как иМАО, или антипсихотическими препаратами или другими антагонистами дофамина, которые могут влиять на серотонинергические нейромедиаторные системы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения в психическом состоянии пациента (например возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например тахикардия, лабильное АД, гипертермия), отклонения со стороны нервно-мышечной системы (например гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или симптомы со стороны пищеварительного тракта (например тошнота, рвота, диарея).
Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими препаратами, которые могут повлиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически оправдано, то рекомендуется внимательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно в начале лечения и при повышении дозы.
Зверобой (Hypericum perforatum). Нежелательные реакции могут возникать чаще при одновременном применении дулоксетина и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).
Суицид
Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессию связывают с повышенным риском возникновения мыслей о причинении себе увечий и о суициде (суицидальные проявления). Риск сохраняется до наступления ремиссии. Поскольку улучшение в течение первых нескольких недель лечения или дольше может не наступить, пациенты должны находиться под контролем до наступления улучшения. По данным общего клинического опыта известно, что риск суицида может повыситься на ранних стадиях выздоровления.
Другие психические расстройства, для лечения которых показан дулоксетин, также могут быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных проявлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождать большое депрессивное расстройство. Поэтому меры предосторожности для пациентов с основным депрессивным расстройством следует применять у пациентов с другими психическими расстройствами.
Пациенты с суицидальными проявлениями в анамнезе или пациенты, которые демонстрируют в значительной степени суицидальные мысли до начала лечения, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения и во время лечения должны находиться под пристальным наблюдением. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов при нарушении психики продемонстрировал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.
Сообщалось о случаях суицидальных идей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Внимательное наблюдение за состоянием пациентов, особенно тех, которые относятся к группе высокого риска, должно проводиться одновременно с медикаментозным лечением, особенно на ранней стадии лечения и после изменения дозы препарата. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости выявлять развитие любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости обращения за медицинской помощью сразу же при появлении этих симптомов.
Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Сообщалось об единичных случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Что касается факторов риска суицидальности при депрессии, см. раздел выше. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время.
Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Дулоксетин не следует применять при лечении детей в возрасте до 18 лет. Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и вражда (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях с участием детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо.
Кровотечение. Зафиксированы нарушения гемостаза, такие как экхимозы, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, включая дулоксетин. Пациенты, принимающие антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые, как известно, влияют на функцию тромбоцитов (например НПВП или ацетилсалициловая кислота), и пациенты с известным геморрагическим диатезом должны соблюдать осторожность.
Гипонатриемия. Гипонатриемия зарегистрирована у пациентов при лечении дулоксетином, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови <110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть связана с синдромом нарушения секреции АДГ. Большинство случаев гипонатриемии отмечали у пациентов пожилого возраста, особенно в связи с недавней историей или состоянием, которое влечет за собой изменение баланса жидкости. Пациентам с повышенным риском гипонатриемии (пациенты пожилого возраста, пациенты с циррозом и дегидратацией, пациенты, которые принимают диуретики) следует соблюдать осторожность.
Прекращение лечения. После прекращения лечения (особенно после внезапного) часто возникают симптомы отмены (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В клинических исследованиях нежелательные события, которые возникали при внезапном прекращении лечения, отмечали примерно у 45% пациентов, принимавших дулоксетин, и у 23% пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены, который характерен для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Нежелательные реакции, возникающие чаще всего, приведены в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Обычно эти симптомы легкой и средней степени тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Обычно симптомы отмены возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но поступали единичные сообщения о развитии таких симптомов у пациентов, которые по невнимательности пропускали прием дозы препарата. В общем эти симптомы проходят самостоятельно в течение 2 нед, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (2–3 мес или больше). Таким образом, при прекращении лечения необходимо постепенно снижать дозу дулоксетина не менее 2 нед, в зависимости от потребностей пациента (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациенты пожилого возраста. Данные по применению 120 мг дулоксетина у пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении лиц пожилого возраста максимальной дозой (см. Фармакокинетика и ПРИМЕНЕНИЕ).
Акатизия/психомоторное возбуждение. Применение дулоксетина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться и сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно возникает в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, повышение дозы может нанести вред здоровью.
Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин выпускается под разными торговыми марками с различными показаниями к применению (лечение диабетической нейропатической боли, большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и стрессового недержания мочи). Следует избегать применения нескольких из этих препаратов одновременно.
Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов. Случаи поражения печени, в том числе значительное повышение уровня ферментов печени (>10 раз верхней границы нормы), гепатит и желтуха были зарегистрированы при применении дулоксетина (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Большинство из них возникали в первые месяцы лечения. Повреждения печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать повреждение печени.
Сахароза. Твердые желудочно-растворимые капсулы дулоксетина содержат сахарозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы или галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не должны принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Соответствующих данных по применению дулоксетина у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при системном экспозиционном уровне AUC дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции.
Потенциальный риск для человека неизвестен.
Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в период беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН).
Хотя ни в каких исследованиях не изучали связь ПЛГН с лечением с применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, этот потенциальный риск нельзя исключить для дулоксетина, учитывая соответствующий механизм действия (ингибирование обратного захвата серотонина).
Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут возникать симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены, которые отмечают при применении дулоксетина, включают гипотензию, тремор, повышенную нервную возбудимость, затруднение глотания, угнетение дыхания и эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы отмечали сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни.
Дулоксетин следует применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам во время приема дулоксетина необходимо сообщать врачу о том, что они забеременели или собираются забеременеть.
Кормление грудью. По данным исследования, проведенного у 6 матерей, которые не кормили своих детей грудью, дулоксетин очень слабо выделяется в грудное молоко в организме человека. Установлена доза для ребенка из расчета мг/кг массы тела составляет 0,14% материнской дозы (см. Фармакокинетика). Безопасность применения дулоксетина у детей неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.
Фертильность. Дулоксетин не влиял на мужскую фертильность. Влияние у женщин было очевидно только в дозах, вызывающих токсическое действие на организм матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводили. Дулоксетин может быть связан с развитием седации и головокружения. Поэтому при возникновении седации или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.

иМАО. Из-за риска возникновения серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в сочетании с неселективными необратимыми иМАО или в течение 14 дней после окончания их применения. Основываясь на Т_½ дулоксетина, применение иМАО следует начать не ранее чем через 5 дней после прекращения применения дулоксетина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Комбинированное применение дулоксетина с селективными обратимыми иМАО, такими как моклобемид, не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Антибиотик линезолид — это обратимый неселективный иМАО, его не следует назначать у пациентов, которые применяют дулоксетин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы CYP 1A2. Поскольку CYP 1A2 принимает участие в обмене дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с сильными ингибиторами CYP 1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), который является сильным ингибитором CYP 1A2, снижает клиренс дулоксетина в плазме крови до 77% и AUC_0-t в 6 раз. Поэтому дулоксетин не следует комбинировать с сильными ингибиторами CYP 1A2, такими как флувоксамин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Лекарственные средства, действующие на ЦНС. Риск применения дулоксетина в комбинации с другими препаратами, влияющими на ЦНС, систематически не оценивался, кроме случаев, упомянутых в этом разделе. Поэтому следует соблюдать осторожность, принимая дулоксетин в комбинации с другими лекарственными средствами или веществами, которые оказывают центральное действие, включая алкоголь и седативные препараты (например бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотические препараты, фенобарбитал и седативные антигистаминные препараты).
Серотонинергические средства. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина вместе с серотонинергическими средствами. Рекомендуется соблюдать осторожность, если дулоксетин применяют одновременно с серотонинергическими средствами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, с иМАО, такими как моклобемид или линезолид, зверобой (Hypericum perforatum ) или триптаны, трамадол, петидин и триптофан (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства. Лекарства, которые метаболизируются с помощью CYP 1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP 1A2, существенно не влияет на прием вместе с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки).
Препараты, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP 2D6. При применении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с разовой дозой дезипрамина, который является субстратом CYP 2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза.
Одновременное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает AUC тольтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71%, но не влияет на фармакокинетику его активного 5-гидроксил-метаболита и не требует коррекции дозы.
С осторожностью рекомендуется применять дулоксетин одновременно с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP 2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (флекаинид, пропафенон и метопролол).
Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP 3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились.
Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью назначают вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с возможным повышением риска возникновения кровотечения из-за фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано повышение показателей международного нормализованного отношения (МНО), когда пациенты вместе с дулоксетином получали варфарин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимым изменениям в МНО сравнению с исходным уровнем или фармакокинетике R- или S-варфарина.
Влияние других лекарственных средств на дулоксетин
Антациды и антагонисты Н2. Прием дулоксетина вместе с антацидами, содержащими алюминий и магний, или фамотидином не влияет на скорость или степень поглощения дулоксетина после приема 40 мг перорально.
Индуктор CYP 1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков почти на 50% ниже концентрация дулоксетина в плазме крови по сравнению с теми, кто не курит.

сообщалось о случаях передозировки дулоксетина отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами в дозе 5400 мг. Были сообщения о некоторых летальных случаях после передозировки дулоксетина, преимущественно в комбинации с другими препаратами, а также только дулоксетина в дозе около 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (отдельно или в комбинации с другими препаратами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию.
Специфические антидоты к дулоксетину неизвестны, при появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры тела). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Может быть назначено промывание желудка непосредственно после приема препарата или у пациентов с проявлением симптомов. Активированный уголь может быть полезным для ограничения поглощения. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

при температуре не выше 30 °С.