Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, которые выделяются различными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), имеющимися в дыхательных путях человека, и вызывают такие реакции как бронхоспазм, секреция слизи, усиление проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой избирательностью и сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального применения; этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами.

Лечение монтелукастом угнетало как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В процессе отдельного исследования прием монтелукаста значительно уменьшал число эозинофилов в дыхательных путях (по замерам мокроты). У взрослых пациентов и детей от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо, уменьшает число эозинофилов периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.

Во время исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего ОФВ1 (изменение от исходного на 10,4% и 2,7% соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (УПСВ) (изменение от начального на 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистов (изменение от начального на -26,1% и -4,6% соответственно). Улучшение сообщенных пациентом показателей дневных и ночных симптомов астмы было достоверно лучшим, чем при применении плацебо.

Исследования с участием взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение в%) начального показателя для ингаляционного беклометазона с монтелукастом по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43% и 1,04%; применение β-агонистов: -8,70% и 2,64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерное устройство) монтелукаст продемонстрировал быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон вызвал более выраженный средний терапевтический эффект (изменение первоначального показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49% и 13,3%, применение β-агониста: -28,28% и -43,89%). Однако по сравнению с беклометазоном, у большего числа пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут подобный клинический ответ (то есть у 50% пациентов, получавших лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на 11% и более по сравнению с исходным, тогда как у 42% пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут такой же ответ).

В процессе 8-недельного исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,71% по сравнению с 4,16%, изменение показателя УПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по необходимости (изменение от исходного показателя на -11,7% по сравнению с +8,2%).

В процессе 12-месячного исследования сравнения эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей астмой легкой степени монтелукаст проявлял не меньшую эффективность, чем флутиказон, по увеличению (в процентном выражении) количества дней без применения быстродействующих лекарственных средств для неотложной помощи (первичная конечная точка). В среднем за 12-месячный период лечения процентный показатель количества дней без применения неотложной терапии увеличился с 61,6 до 84,0 в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. В группах разница в процентном выражении среднеквадратичного (LS) увеличения количества дней без применения быстродействующих лекарственных средств для неотложной помощи была статистически значимая (-2,8 с 95% ДИ -4,7; -0,9), но в пределах заранее установленной клинически не меньшей эффективности.

Монтелукаст и флутиказон также улучшали контроль астмы относительно вторичных переменных, которые оценивались в течение 12-месячного периода лечения.

ОФВ1 увеличился с 1,83 л до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 л до 2,14 л в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS по увеличению ОФВ1 составило 0,02 л с 95% ДИ -0,06; 0,02. Среднее процентное увеличение от исходных показателей надлежащего ОФВ1 составило 0,6% в группе лечения монтелукастом и 2,7% в группе лечения флутиказоном. Отличие показателя LS от исходных показателей надлежащего ОФВ1 было достоверным: -2,2% с 95% ДИ -3,6; -0,7.

Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0% до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5% до 12,8% в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS по проценту дней с применением β-агониста было достоверным 2,7 с 95% ДИ 0,9; 4,5.

Показатель количества пациентов с приступом астмы (приступ астмы определен как период ухудшения течения астмы, который требует лечения оральными стероидами, незапланированного посещения врача, неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2% в группе монтелукаста и 25,6% в группе флутиказона; коэффициент расхождения (95% ДИ) достоверный: равен 1,38 (1,04; 1,84).

Показатель количества пациентов, получавших системные (в основном пероральные) кортикостероиды в период исследования, составил 17,8% в группе монтелукаста и 10,5% в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS было достоверным: 7,3% с 95% ДИ 2,9; 11,7.

Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33% для монтелукаста по сравнению с 32,40% для плацебо, время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ1 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано во время короткого исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 составило 18,27% по сравнению с 26,11%; время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ1 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приеме 1 раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте которые получали текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы (изменение первоначального показателя ОФВ1 составляет 8,55% против 1,74% и изменение от исходного в снижении общего применения β-агониста -27,78% против 2,09%).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после приема внутрь. После применения взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг, средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Применение обычной пищи не влияло на биодоступность и на Cmax при пероральном применении. Безопасность и эффективность были подтверждены в ходе клинических исследований при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг, независимо от времени приема пищи. Для таблеток жевательных 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% при приеме стандартной пищей.

Распределение

Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В процессе исследований на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, во всех других тканях концентрации обозначенного радиоизотопом материала через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. Во время исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов детского возраста не определяются.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки.

Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не подавляют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение

Клиренс монтелукаста в плазме крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После приема монтелукаста, меченого изотопом, 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении этот факт указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследование с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

При приеме больших доз монтелукаста (которые в 20 и 60 раз превышали дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приеме рекомендованной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Астатор 5 (Astator 5)