Применение цефтазидима/авибактама детям в возрасте 3 месяца — 18 лет было исследовано в рамках двух простых слепых рандомизированных сравнительных клинических исследований фазы 2, одно из которых проводилось с участием пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями, а другое — с участием пациентов с осложненными инфекциями. Пациенты в возрасте 3 месяца — 1 год должны быть доношенными (определяется как гестационный возраст ≥ 37 недель). Пациенты, которые в ходе исследования проходили лечение цефтазидимом/авибактамом осложненных внутрибрюшных инфекций, также получали метронидазол (вводился в соответствии с местной инструкцией по применению; предлагаемая доза: 10 мг/кг каждые 8 часов, внутривенное введение в течение 20–30 минут). Основная цель каждого исследования заключалась в оценке безопасности и переносимости цефтазидима/авибактама (+/- метронидазол). Вторичная цель включала оценку фармакокинетики и эффективности; эффективность была описательной конечной точкой обоих исследований.

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство предоставлять результаты исследований Завицефты в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций, осложненных инфекций мочевыводящих путей, пневмонии и инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями (см. раздел «Способ применения и дозы» по поводу информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Распределение

Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы крови составляет примерно 10% и 8% соответственно. Объемы распределения цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии были примерно 17 л и 22 л соответственно у здоровых взрослых добровольцев после многократного введения цефтазидима/авибактама в дозе 2000 мг/500 мг в виде инфузии в течение 2 часов каждые 8 часов. Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% от концентраций в плазме, при этом профиль зависимости концентраций от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови похож.

Проницаемость цефтазидима через невредимый гематоэнцефалический барьер низкая. При менингите концентрация в спинномозговой жидкости достигает 4–20 мг/л или больше. Клинические исследования проникновения авибактама через гематоэнцефалический барьер не проводились; однако у кроликов с менингитом экспозиция цефтазидима и авибактама в спинномозговой жидкости составляла 43% и 38% значения АUС в плазме соответственно. Цефтазидим хорошо проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко.

Биотрансформация

Цефтазидим не поддается метаболизму. Не наблюдалось метаболизма авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты). Неизмененный авибактам являлся основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения [14С]-авибактама.

Выведение

Период полувыведения (t_1/2) цефтазидима и авибактама после внутривенного введения составляет 2 часа. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде путём клубочковой фильтрации; примерно 80–90% дозы препарата выводится почками в течение 24 часов. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, кроме клубочковой фильтрации; примерно 97% дозы препарата выводится почками, 95% в течение 12 часов. Менее 1% цефтазидима выводится через печень и менее 0,25% авибактама выводится через кишечник.

Линейность/нелинейность

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при разовом введении имеют примерно линейный характер в диапазоне исследуемых доз (от 50 мг до 2000 мг). После многократных внутривенных инфузий цефтазидима/авибактама в дозе 2000 мг/500 мг каждые 8 часов в течение 11 суток у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек не наблюдалось заметной кумуляции цефтазидима и авибактама.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степенью выведения цефтазидима и авибактама снижается. AUC авибактама у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек в среднем увеличивается в 3,8 и 7 раз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени от легкой до умеренной степени не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов, получавших его внутривенно в дозе 2000 мг каждые 8 ч в течение 5 суток при условии, что функция почек не была нарушена. Параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовались. Параметры фармакокинетики авибактама у пациентов с нарушением функции печени в какой-либо степени тяжести не исследовались.

Поскольку цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс какого-либо из действующих веществ препарата существенно не ухудшается при нарушении функции печени.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста было отмечено уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом уменьшение почечного клиренса цефтазидима было связано с возрастом. После внутривенного болюсного введения цефтазидима в дозе 2000 мг каждые 12 часов пациентам в возрасте старше 80 лет среднее значение периода полувыведения составляло 3,5–4 часа.

После однократного введения 500 мг авибактама в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут у пожилых пациентов был увеличен период полувыведения авибактама, что могло быть связано с возрастным снижением почечного клиренса.

Фармакокинетические показатели цефтазидима и авибактама были исследованы у детей в возрасте 3 месяца — 18 лет с подтвержденными или подозреваемыми инфекциями после однократного введения цефтазидима в дозе 50 мг/кг и авибактама в дозе 12,5 мг/кг пациентам с Завицефты в дозе 2 г/0,5 г (цефтазидим 2 г и авибактам 0,5 г) пациентам с массой тела ≥ 40 кг. Концентрации цефтазидима и авибактама в плазме были одинаковыми для всех четырех возрастных групп в исследовании (в возрасте 3 месяца — 2 года, 2–6 лет, 6–12 лет и 12–18 лет). Значения площади под фармакокинетической кривой AUC0–t и концентрации Cmax цефтазидима и авибактама в двух старших когортах (дети в возрасте 6–18 лет), которые проходили более широкий фармакокинетический отбор, были аналогичны тем, которые наблюдались у здоровых взрослых лиц с нормальной функцией почек, получавших Завицефту в дозе 2 г/0,5 г. Данные этого исследования и двух педиатрических исследований фазы 2, полученные у пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, были объединены с фармакокинетическими данными, полученными у взрослых (фазы 1–3) для обновления популяционной фармакокинетической модели, которая использовалась для оценки достижения целевых значений фармакокинетических/фармакодинамических параметров. Результаты этих моделирований продемонстрировали, что рекомендованные режимы дозирования для детей с осложненными внутрибрюшными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей, госпитальной пневмонией/ ИВЛ-ассоциированной пневмонией, включая корректировку дозы для пациентов с почечной недостаточностью, обуславливают достижение целевых значений системной экспозиции препарата и фармакокинетических/фармакодинамических параметром, аналогичных таковым у взрослых пациентов при разрешенной дозе Завицефты 2 г/0,5 г, которая вводится в течение 2 часов каждые 8 часов.

Опыт применения цефтазидима и авибактама для лечения детей в возрасте 3–6 месяцев ограничен. Рекомендуемые режимы дозирования основываются на моделировании, проведенном с использованием окончательных популяционных фармакокинетических моделей. Моделирование продемонстрировало, что рекомендованные режимы дозировки обуславливают сравнимую с таковой в других возрастных группах экспозицию препарата со значениями фармакокинетических/фармакодинамических параметров > 90% от целевых. Согласно данным, полученным в ходе педиатрических клинических исследований, при рекомендованных режимах дозировки у лиц в возрасте 3–6 месяцев не было обнаружено никаких подтверждений чрезмерной или недостаточной экспозиции препарата.

Кроме того, существуют весьма ограниченные данные по детям в возрасте 3 месяца — 2 года с нарушениями функции почек (CrCL ≤ 50 мл/мин/1,73 м2), а также отсутствуют данные относительно тяжелой почечной недостаточности из завершенных клинических исследований с участием детей. Популяционные фармакокинетические модели для цефтазидима и авибактама использовались для имитации применения пациентам с нарушением функции почек.

Пол и раса

На фармакокинетику цефтазидима/авибактама не влияет ни пол, ни раса.

Безопасность и эффективность применения Завицефты детям в возрасте младше 3 месяцев не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Завицефту вводят путем внутривенной инфузии в течение 120 минут в необходимом объеме для инфузионной терапии.

Порошок следует восстановить в воде для инъекций, а полученный концентрат следует развести непосредственно перед использованием. Восстановленный раствор для инфузий имеет бледно-желтый цвет, посторонние частицы отсутствуют.

Завицефта (цефтазидим/авибактам) представляет собой комбинированный препарат; в каждом флаконе содержится 2 г цефтазидима и 0,5 г авибактама в фиксированном соотношении 4:1. Рекомендации по дозировке основываются только на одном компоненте — цефтазидиме.

При приготовлении и введении раствора следует использовать стандартные асептические методы работы. Дозы можно готовить в мешке для инъекций соответствующего размера или в шприце для инъекций.

Парентеральные лекарственные средства следует визуально проверять на наличие посторонних частиц перед введением.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Общий период времени от начала восстановления порошка до завершения приготовления раствора для внутривенной инфузии не должен превышать 30 минут.

Инструкция по приготовлению доз для взрослых и детей в ИНФУЗИОННОМ МЕШКЕ или в ИНФУЗИОННОМ ШПРИЦЕ

ПРИМЕЧАНИЕ. Приведенная ниже процедура описывает этапы приготовления инфузионного раствора с конечной концентрацией цефтазидима 8–40 мг/мл. Для детей в возрасте 3–12 месяцев также приведены подробные шаги по подготовке концентрации 20 мг/мл (достаточной для большинства сценариев).

1. Приготовьте восстановленный раствор (167,3 мг/мл цефтазидима):

Вставьте иглу шприца в пробку флакона и введите во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций.
Выньте иглу и встряхните флакон до получения прозрачного раствора.
После растворения препарата вставьте в пробку флакона иглу для удаления воздуха, чтобы уменьшить внутреннее давление (это важно для сохранения стерильности препарата).

2. Приготовьте конечный раствор для инфузии (конечная концентрация должна составлять 8–40 мг/мл цефтазидима):

Инфузионный мешок. Дополнительно разведите восстановленный раствор путем переноса соответствующим образом рассчитанного объема восстановленного раствора в инфузионный мешок, содержащий любое из следующих веществ: хлорид натрия 9 мг/мл (0,9%), раствор для инъекций; декстроза 50 мг/мл (5%), раствор для инъекций; натрия хлорид 4,5 мг/мл и декстроза 25 мг/мл, раствор для инъекций (0,45% натрия хлорид и 2,5% декстроза) или раствор Рингера лактатный.
Инфузионный шприц. Дополнительно разведите восстановленный раствор путем перенесения соответствующим образом рассчитанного объема восстановленного раствора в инфузионный шприц в сочетании с достаточным объемом растворителя (хлорид 9 мг/мл (0,9%), натрия хлорид, инъекций или декстроза 50 мг/ мл (5%), раствор для инъекций.

См. раздел таблицу 7 ниже.

Таблица 7.

Приготовление доз Завицефты для взрослых и детей в инфузионном мешке или инфузионном шприце

¹ Только на основе цефтазидима.

Приготовление Завицефты для применения детям в возрасте 3–12 месяцев в инфузионном шприце

ПРИМЕЧАНИЕ. Приведенная ниже процедура описывает этапы приготовления инфузионного раствора с конечной концентрацией цефтазидима 20 мг/мл (достаточной для большинства сценариев). Можно приготовить альтернативные концентрации, но конечный диапазон концентраций цефтазидима должен составлять 8–40 мг/мл.

1. Приготовьте восстановленный раствор (167,3 мг/мл цефтазидима):

Вставьте иглу шприца в пробку флакона и введите во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций.
Выньте иглу и встряхните флакон до получения прозрачного раствора.
После растворения препарата вставьте в пробку флакона иглу для удаления воздуха, чтобы уменьшить внутреннее давление (это важно для сохранения стерильности препарата).

2. Приготовьте конечный раствор для инфузии в конечной концентрации 20 мг/мл цефтазидима:

Дополнительно разведите восстановленный раствор путем перенесения соответствующим образом рассчитанного объема восстановленного раствора в инфузионный шприц в сочетании с достаточным объемом растворителя (хлорид натрия 9 мг/мл (0,9%), раствор для инъекций, или декстроза 50 мг /мл (5%), раствор для инъекций).
См. таблицу 8, 9 или 10 ниже для подтверждения расчетов. Приведенные значения приблизительны, поскольку может возникнуть необходимость округлить их до ближайшей градуировочной отметки шприца соответствующего размера. Обратите внимание, что таблицы не включают все возможные расчетные дозы, но могут быть использованы для оценки приблизительного объема для проверки расчета.

Таблица 8.

Приготовление Завицефты (конечная концентрация 20 мг/мл цефтазидима) для детей в возрасте 3 — 12 месяцев с клиренсом креатинина (CrCL) > 50 мл/мин/1,73 м²

¹ Только на основе цефтазидима.

Таблица 9.

Приготовление Завицефты (конечная концентрация 20 мг/мл цефтазидима) для детей в возрасте 3–12 месяцев с CrCL 31–50 мл/мин/1,73 м2

¹ Только на основе цефтазидима.

Таблица 10.

Приготовление Завицефты (конечная концентрация 20 мг/мл цефтазидима) для детей в возрасте 3–12 месяцев с CrCL 16–30 мл/мин/1,73 м2

¹ Только на основе цефтазидима.

Оценка безопасности применения детям основывается на данных, полученных в двух исследованиях, в ходе которых 61 пациент (в возрасте 3 месяца — 18 лет) с осложненными внутрибрюшными инфекциями и 67 пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (в возрасте 3 месяца — 18 лет) получали Завицефту. В общем, профиль безопасности у этих 128 детей был схож с таковым у взрослых пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.