Икервис (Ikervis)

действующее вещество: циклоспорин;

1 мл эмульсии содержит 1 мг циклоспорина;

вспомогательные вещества: цеталкония хлорид, триглицериды средней цепи, тилоксапол, глицерин, полоксамер 188, натрия гидроксид 0,1 N, вода для инъекций.

Капли глазные, эмульсия.

Основные физико-химические свойства: молочно-белая жидкость.

Другие офтальмологические средства. Код АТС S01X A18.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамический эффект

Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) — это циклический полипептид, который является иммуномодулятором и оказывает иммуносупрессивное действие. Продемонстрировано, что препарат увеличивает выживаемость аллогенных трансплантатов у животных и значительно увеличивает выживаемость любых трансплантатов всех органов у человека.

Установлено, что циклоспорин также проявляет противовоспалительный эффект.

Исследования на животных показали, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредованных реакций. Было продемонстрировано, что циклоспорин подавляет выработку и высвобождение провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин 2 (IL-2) или фактор роста Т-клеток (TCGF). Также было показано, что он повышает высвобождение противовоспалительных цитокинов. Продемонстрировано, что циклоспорин блокирует лимфоциты в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Все имеющиеся данные показывают, что циклоспорин оказывает специфическое обратимое действие на лимфоциты и не подавляет гематопоэза, а также не влияет на фагоциты. У пациентов с синдромом сухого глаза заболевания может рассматриваться как аутоиммунным процесс. При местном применении циклоспорин пассивно всасывается в инфильтраты из Т-лимфоцитов в роговице и конъюнктиве и инактивирует фосфатазу кальциневрина. Инактивация кальциневрина приводит к ингибированию дефосфорилированных факторов транскрипции NF-AT и предотвращения транскрипции последнего в ядре, блокируя высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-2.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность лекарственного средства ИКЕРВИС® исследовались в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с сухим кератоконъюнктивитом (синдром сухого глаза), которые соответствовали критериям Международного мастеркласса по проблемам сухого глаза (DEWS).

В 12-месячном слепом двойном, контролируемом клиническом исследовании (SANSIKA) 246 пациентов с синдромом сухого глаза (DED) с тяжелым кератитом (выраженность которого определялась методом окраски роговицы флуоресцеином (CFS) с оценкой 4 по модифицированной шкале Oxford (CFS)) были рандомизированы для ежедневного применения 1 капли лекарственного средства ИКЕРВИС® или вещества-проводника перед сном в течение 6 месяцев. Пациенты группы приема вещества-проводника были переведены на лекарственное средство ИКЕРВИС® через 6 месяцев. Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов, которые достигали уменьшения выраженности симптомов кератита в течение 6 месяцев как минимум на 2 степени тяжести (по шкале CFS), а также имели уменьшение выраженности симптомов на 30%, оцененное с помощью Индекса заболевания поверхности глаза (OSDI). У участников группы, принявших участие в исследовании, где применялся препарат ИКЕРВИС®, улучшение отмечалось у 28,6% по сравнению с 23,1% в контрольной группе. Разница не была статистически значимой (р = 0,326).

Оценка тяжести кератита, определенная с помощью шкалы CFS, значимо снизилась по сравнению с начальной через 6 месяцев применения лекарственного средства ИКЕРВИС® по сравнению с контролем (средняя разница от начального уровня составляла -1,764 в группе препарата ИКЕРВИС® против -1,418 в контрольной группе, р = 0,037). Доля пациентов в группе применения препарата ИКЕРВИС®, у которых было улучшение на 3 ступени по шкале CFS через 6 месяцев (4 — 1), составила 28,8% по сравнению с 9,6% у пациентов, получавших вещество-проводник, но это было определено в post-hoc анализе, что ограничивает надежность этого результата. Благоприятное влияние на лечение кератита сохранялся в течение открытой фазы исследования 6 — 12 месяцев.

Средняя разница от исходной оценки по 100-балльной шкале OSDI составляла 13,6 при применении препарата ИКЕРВИС® и 14,1 в случае применения вещества-проводника через 6 месяцев (р=0,858). Кроме того, никаких улучшений не наблюдалось в течение применения лекарственного средства ИКЕРВИС® по сравнению с веществом-проводником через 6 месяцев в соответствии с другими вторичными конечными точками, в том числе оценки глазного дискомфорта, теста Ширмера (Schirmer test), применение сопутствующих искусственных слез, общей оценки эффективности исследователями, теста Норна, покраска лизамином зеленым, показателя качества жизни и осмолярности слезы.

Лекарственное средство ИКЕРВИС® было лучшим по критерию уменьшения поверхности глазного воспаления (р=0,021), которое оценивали через 6 месяцев с помощью определения экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена-DR (HLA-DR) (исследовательская конечная точка).

В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (SICCANOVE) с участием 492 пациентов с синдромом сухого глаза с умеренным или тяжелым кератитом (определялся по значениям CFS от 2 до 4) участники были рандомизированы в группы приема препарата ИКЕРВИС® или вещества-проводника ежедневно однократно перед сном в течение 6 месяцев. Первичными конечными точками были динамика в оценке по шкале CFS и динамика общей оценки глазного дискомфорта, что не было связано с инстилляцией исследуемым препаратом, которые были определены через 6 месяцев. Небольшое, но статистически значимое различие в улучшении CFS наблюдалось между группами лечения в течение 6 месяцев в пользу лекарственного средства ИКЕРВИС® (среднее снижение от начального уровня CFS ̶ 1,05 с ИКЕРВИС® и ̶ 0,82 с контрольным средством, р = 0,009).

Среднее снижение от базовой оценки изменения глазного дискомфорта (использовали визуальную аналоговую шкалу) составило -12,82 с ИКЕРВИС® и -11,21 с проводником (р=0,808). В обоих исследованиях не наблюдалось значительного улучшения симптомов с ИКЕРВИС® по сравнению с контрольной группой после 6 месяцев лечения, определялось с помощью визуальной аналоговой шкалы или OSDI. В обоих исследованиях в среднем треть пациентов страдала синдромом Шегрена; как и в популяции в целом отмечено статистически значимое улучшение CFS при применении препарата ИКЕРВИС® в этой группе пациентов.

По завершению исследования SANSIKA (продолжительность 12 месяцев) пациентам было предложено включения в исследование Post SANSIKA, которое было открытым, нерандомизированным исследованием в одной группе, в котором пациенты получали лечение препаратом ИКЕРВИС® или не получавших лечения в зависимости от оценки CFS (пациенты получали ИКЕРВИС®, когда наблюдалось ухудшение течения кератита). Это исследование было разработано для мониторинга долгосрочной эффективности и частоты рецидивов у пациентов, ранее получавших ИКЕРВИС®.

Основная цель исследования состояла в том, чтобы оценить продолжительность улучшения после прекращения лечения лекарственным средством ИКЕРВИС®, как только состояние пациента улучшалось относительно исходной оценки в исследовании SANSIKA (то есть минимум на 2 степени по модифицированной шкале Oxford).

67 пациентов были включены в исследование (37,9% из 177 пациентов, которые закончили исследование SANSIKA). После 24-месячного периода 61,3% из 62 пациентов в основной популяции эффективности не имели рецидива по оценке CFS. Доля пациентов, имевших тяжелый рецидив кератита, составила 35% и 48% соответственно в группах лечения ИКЕРВИС®, продолжавшееся 12 или 6 месяцев в исследовании SANSIKA.

На основе данных первого квартиля (средний показатель не может быть оценен из-за небольшого число рецидивов), время до рецидива (возврата до 4 степени по оценке CFS) составил ≤ 224 дня и ≤ 175 дней у пациентов, ранее получавших ИКЕРВИС® течение 12 и 6 месяцев соответственно. Пациенты больше времени оставались на CFS 2 степени (медиана 12,7 недели/год) и 1 степени (медиана 6,6 недели/год), чем CFS 3 степени (медиана 2,4 недели/год), CFS 4 и 5 ступеней (среднее время 0 недель/год).

Оценка симптомов сухого глаза (DED) по визуальной аналоговой шкале (VAS) показала усиление дискомфорта пациента после того, как лечение впервые было прекращено, до времени его восстановления, за исключением боли, которая оставалась относительно слабой и стабильной. Общий средний показатель по визуальной шкале (VAS), увеличился с момента первого прекращения (23,3%) до момента возобновления лечения (45,1%). Никакие существенные изменения не наблюдались и в других вторичных конечных точках (TBUT, лисаминовое зеленое окрашивание и тест Ширмера, NEI-VFQ и EQ-5D) в течение расширенного исследования.

Фармакокинетика.

Формальных исследований фармакокинетики препарата ИКЕРВИС® на людях не проводилось. Концентрация ИКЕРВИС® в крови измерялась с помощью специфической жидкостной хроматографии высокого давления/масс-спектрометрии. У 374 пациентов из двух исследований эффективности, измерялась концентрация циклоспорина в плазме перед назначением препарата и через 6 месяцев (исследование SICCANOVE и SANSIKA) и 12 месяцев (исследование SANSIKA) лечение. После применения препарата ИКЕРВИС® течение 6 месяцев 1 раз в сутки в 327 пациентов этот показатель был ниже нижнего предела обнаружения (0,050 нг/мл), а у 35 пациентов ̶ ниже нижнего предела количественного определения (0,100 нг/мл). У 8 пациентов определялись измеряемые значения, не превышающие 0,206 нг/мл, которые можно считать допустимо малыми. У 3 пациентов показатели превышали верхнюю границу обнаружения (5 нг с/мл), однако они уже применяли циклоспорин внутрь в постоянной дозе, что допускалось протоколами исследований. После 12 месяцев лечения значения были ниже предела обнаружения у 56 пациентов и ниже нижней границы количественного определения у 19 пациентов. У 7 пациентов определялись значения 0,105 — 1,27 нг/мл. У 2 пациентов показатели превышали верхнюю границу обнаружения, однако они также применяли циклоспорин внутрь в постоянной дозе с момента включения в исследование.

Лечение тяжелой кератита у взрослых пациентов с синдромом сухого глаза при отсутствии улучшения на фоне терапии препаратами искусственной слезы.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Злокачественные новообразования глаз или окружающих тканей или предраковые состояния.

Инфекции глаз или окружающих тканей или подозрение на них.

ИКЕРВИС® не изучался в исследованиях по взаимодействию.

Одновременное применение препарата ИКЕРВИС® с глазными каплями, содержащими кортикостероиды, может усилить действие циклоспорина на иммунную систему (см. раздел «Особенности применения»).

Применение лекарственного препарата ИКЕРВИС® у пациентов с герпетическим поражением глаз в анамнезе изучали, поэтому его следует с осторожностью применять таким пациентам.

Контактные линзы

Применение препарата пациентам, которые носят контактные линзы, не изучали. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с тяжелым кератитом. Перед сном при применении препарата следует снимать контактные линзы и надевать их после пробуждения.

Сопутствующая терапия

Есть ограниченный опыт применения циклоспорина пациентам с глаукомой. Необходимо проводить регулярный клинический мониторинг применения препарата ИКЕРВИС® таким пациентам одновременно с другими препаратами, особенно с блокаторами β-адренорецепторов, которые, как известно, снижают слезотечение.

Влияние на иммунную систему

Офтальмологические лекарственные средства, влияющие на иммунную систему, в том числе циклоспорин, могут повлиять на защиту организма хозяина от местных инфекций и злокачественных новообразований. Поэтому рекомендуется регулярное обследование глаз, по меньшей мере 1 раз каждые 6 месяцев, в случае применения препарата ИКЕРВИС® годами.

Содержание цеталкония хлорида

Препарат ИКЕРВИС® содержит цеталкония хлорид. Перед закапыванием препарата линзы следует снять и вставить снова после пробуждения.

Сообщалось, что цеталкония хлорид может вызвать раздражение глаз. Необходимо контролировать состояние пациентов в случае длительного применения препарата.

ИКЕРВИС® должен назначать офтальмолог.

Лекарственное средство следует закапывать в конъюнктивальный мешок.

Меры предосторожности, которые должны быть приняты перед применением препарата

Перед применением препарата пациенты должны вымыть руки.

Перед введением необходимо осторожно встряхнуть тюбик-капельницу для однократного применения.

Только для одноразового применения. Одного тюбика-капельницы для однократного применения достаточно для закапывания в оба глаза. Неиспользованный эмульсию следует немедленно утилизировать.

Пациентам следует рекомендовать выполнить носослезную окклюзию и держать глаза закрытыми в течение 2 минут после применения препарата с целью снижения системного всасывания. Это снизит вероятность системных побочных эффектов и может повысить местную активность лекарственного средства.

При применении более одного местного офтальмологического лекарственного средства следует соблюдать как минимум 15-минутного интервала. ИКЕРВИС® следует применять последним (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 1 каплю препарата один раз в сутки в пораженный глаз (-а) перед сном.

Ответ на лечение следует оценивать не реже 1 раза в 6 месяцев.

В случае пропуска дозы лечения следует продолжить со следующего дня в обычном режиме. Необходимо рекомендовать пациентам не закапывать больше одной капли в пораженный (-е) глаз (глаза).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Применение у пациентов пожилого возраста изучали во время клинических исследований.

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Действие циклоспорина не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Вместе с тем этим пациентам никаких специальных мер не требуется.

Отсутствует достаточный опыт применения циклоспорина детям (в возрасте младше 18 лет) для лечения тяжелого кератита с синдромом сухого глаза при отсутствии улучшения на фоне терапии препаратами искусственной слезы.

В пяти клинических исследованиях приняли участие 532 пациента, которые получали ИКЕРВИС®, и 398 пациентов, получавших плацебо (контрольная группа). ИКЕРВИС® применяли минимум 1 раз в сутки в оба глаза в течение 1 года. Среди побочных реакций чаще отмечались боли в месте применения (19,2%), раздражение глаз (17,8%), слезотечение (6,4%), гиперемия глаз (5,5%) и эритема век (1,7%), которые обычно носили временный характер и возникали после закапывания препарата.

В большинстве случаев побочные эффекты при применении лекарственного препарата ИКЕРВИС® в клинических исследованиях имели локальный характер и были легкой или умеренной степени тяжести. В клинических исследованиях были отмечены, приведенные ниже побочные реакции. Они упорядочены в соответствии с систем-органов и классифицируются по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Описание отдельных побочных реакций

Боль в глазу

По результатам проведения клинических исследований часто сообщалось о возникновении побочной реакции в месте применения при лечении препаратом ИКЕРВИС®. Вероятно, это связано с действием циклоспорина.

Генерализованные и локальные инфекции

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, имеют повышенный риск развития инфекций. Могут развиваться как генерализованные, так и локальные инфекции. Возможно также нарастание тяжести уже имеющихся инфекций (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о нечастых случаях инфекций, связанных с применением препарата ИКЕРВИС®.

Нужно принять меры для уменьшения системной абсорбции в качестве меры пресечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата важно. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

После открытия алюминиевых пакетов однодозовые контейнеры хранить в темном месте, чтобы избежать испарения.

Любой открытый однодозовый контейнер с остатками эмульсии нужно утилизировать сразу после применения.

Хранить в недоступном для детей месте.

№30 (5х6) тюбик-капельниц для однократного применения по 0,3 мл в ламинированных алюминиевых пакетах, по 5 тюбик-капельниц в пакете, по 6 пакетов в картонной коробке.

По рецепту.