Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамический эффект

Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) — это циклический полипептид, который является иммуномодулятором и оказывает иммуносупрессивное действие. Продемонстрировано, что препарат увеличивает выживаемость аллогенных трансплантатов у животных и значительно увеличивает выживаемость любых трансплантатов всех органов у человека.

Установлено, что циклоспорин также проявляет противовоспалительный эффект.

Исследования на животных показали, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредованных реакций. Было продемонстрировано, что циклоспорин подавляет выработку и высвобождение провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин 2 (IL-2) или фактор роста Т-клеток (TCGF). Также было показано, что он повышает высвобождение противовоспалительных цитокинов. Продемонстрировано, что циклоспорин блокирует лимфоциты в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Все имеющиеся данные показывают, что циклоспорин оказывает специфическое обратимое действие на лимфоциты и не подавляет гематопоэза, а также не влияет на фагоциты. У пациентов с синдромом сухого глаза заболевания может рассматриваться как аутоиммунным процесс. При местном применении циклоспорин пассивно всасывается в инфильтраты из Т-лимфоцитов в роговице и конъюнктиве и инактивирует фосфатазу кальциневрина. Инактивация кальциневрина приводит к ингибированию дефосфорилированных факторов транскрипции NF-AT и предотвращения транскрипции последнего в ядре, блокируя высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-2.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность лекарственного средства ИКЕРВИС® исследовались в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с сухим кератоконъюнктивитом (синдром сухого глаза), которые соответствовали критериям Международного мастеркласса по проблемам сухого глаза (DEWS).

В 12-месячном слепом двойном, контролируемом клиническом исследовании (SANSIKA) 246 пациентов с синдромом сухого глаза (DED) с тяжелым кератитом (выраженность которого определялась методом окраски роговицы флуоресцеином (CFS) с оценкой 4 по модифицированной шкале Oxford (CFS)) были рандомизированы для ежедневного применения 1 капли лекарственного средства ИКЕРВИС® или вещества-проводника перед сном в течение 6 месяцев. Пациенты группы приема вещества-проводника были переведены на лекарственное средство ИКЕРВИС® через 6 месяцев. Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов, которые достигали уменьшения выраженности симптомов кератита в течение 6 месяцев как минимум на 2 степени тяжести (по шкале CFS), а также имели уменьшение выраженности симптомов на 30%, оцененное с помощью Индекса заболевания поверхности глаза (OSDI). У участников группы, принявших участие в исследовании, где применялся препарат ИКЕРВИС®, улучшение отмечалось у 28,6% по сравнению с 23,1% в контрольной группе. Разница не была статистически значимой (р = 0,326).

Оценка тяжести кератита, определенная с помощью шкалы CFS, значимо снизилась по сравнению с начальной через 6 месяцев применения лекарственного средства ИКЕРВИС® по сравнению с контролем (средняя разница от начального уровня составляла -1,764 в группе препарата ИКЕРВИС® против -1,418 в контрольной группе, р = 0,037). Доля пациентов в группе применения препарата ИКЕРВИС®, у которых было улучшение на 3 ступени по шкале CFS через 6 месяцев (4 — 1), составила 28,8% по сравнению с 9,6% у пациентов, получавших вещество-проводник, но это было определено в post-hoc анализе, что ограничивает надежность этого результата. Благоприятное влияние на лечение кератита сохранялся в течение открытой фазы исследования 6 — 12 месяцев.

Средняя разница от исходной оценки по 100-балльной шкале OSDI составляла 13,6 при применении препарата ИКЕРВИС® и 14,1 в случае применения вещества-проводника через 6 месяцев (р=0,858). Кроме того, никаких улучшений не наблюдалось в течение применения лекарственного средства ИКЕРВИС® по сравнению с веществом-проводником через 6 месяцев в соответствии с другими вторичными конечными точками, в том числе оценки глазного дискомфорта, теста Ширмера (Schirmer test), применение сопутствующих искусственных слез, общей оценки эффективности исследователями, теста Норна, покраска лизамином зеленым, показателя качества жизни и осмолярности слезы.

Лекарственное средство ИКЕРВИС® было лучшим по критерию уменьшения поверхности глазного воспаления (р=0,021), которое оценивали через 6 месяцев с помощью определения экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена-DR (HLA-DR) (исследовательская конечная точка).

В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (SICCANOVE) с участием 492 пациентов с синдромом сухого глаза с умеренным или тяжелым кератитом (определялся по значениям CFS от 2 до 4) участники были рандомизированы в группы приема препарата ИКЕРВИС® или вещества-проводника ежедневно однократно перед сном в течение 6 месяцев. Первичными конечными точками были динамика в оценке по шкале CFS и динамика общей оценки глазного дискомфорта, что не было связано с инстилляцией исследуемым препаратом, которые были определены через 6 месяцев. Небольшое, но статистически значимое различие в улучшении CFS наблюдалось между группами лечения в течение 6 месяцев в пользу лекарственного средства ИКЕРВИС® (среднее снижение от начального уровня CFS ̶ 1,05 с ИКЕРВИС® и ̶ 0,82 с контрольным средством, р = 0,009).

Среднее снижение от базовой оценки изменения глазного дискомфорта (использовали визуальную аналоговую шкалу) составило -12,82 с ИКЕРВИС® и -11,21 с проводником (р=0,808). В обоих исследованиях не наблюдалось значительного улучшения симптомов с ИКЕРВИС® по сравнению с контрольной группой после 6 месяцев лечения, определялось с помощью визуальной аналоговой шкалы или OSDI. В обоих исследованиях в среднем треть пациентов страдала синдромом Шегрена; как и в популяции в целом отмечено статистически значимое улучшение CFS при применении препарата ИКЕРВИС® в этой группе пациентов.

По завершению исследования SANSIKA (продолжительность 12 месяцев) пациентам было предложено включения в исследование Post SANSIKA, которое было открытым, нерандомизированным исследованием в одной группе, в котором пациенты получали лечение препаратом ИКЕРВИС® или не получавших лечения в зависимости от оценки CFS (пациенты получали ИКЕРВИС®, когда наблюдалось ухудшение течения кератита). Это исследование было разработано для мониторинга долгосрочной эффективности и частоты рецидивов у пациентов, ранее получавших ИКЕРВИС®.

Основная цель исследования состояла в том, чтобы оценить продолжительность улучшения после прекращения лечения лекарственным средством ИКЕРВИС®, как только состояние пациента улучшалось относительно исходной оценки в исследовании SANSIKA (то есть минимум на 2 степени по модифицированной шкале Oxford).

67 пациентов были включены в исследование (37,9% из 177 пациентов, которые закончили исследование SANSIKA). После 24-месячного периода 61,3% из 62 пациентов в основной популяции эффективности не имели рецидива по оценке CFS. Доля пациентов, имевших тяжелый рецидив кератита, составила 35% и 48% соответственно в группах лечения ИКЕРВИС®, продолжавшееся 12 или 6 месяцев в исследовании SANSIKA.

На основе данных первого квартиля (средний показатель не может быть оценен из-за небольшого число рецидивов), время до рецидива (возврата до 4 степени по оценке CFS) составил ≤ 224 дня и ≤ 175 дней у пациентов, ранее получавших ИКЕРВИС® течение 12 и 6 месяцев соответственно. Пациенты больше времени оставались на CFS 2 степени (медиана 12,7 недели/год) и 1 степени (медиана 6,6 недели/год), чем CFS 3 степени (медиана 2,4 недели/год), CFS 4 и 5 ступеней (среднее время 0 недель/год).

Оценка симптомов сухого глаза (DED) по визуальной аналоговой шкале (VAS) показала усиление дискомфорта пациента после того, как лечение впервые было прекращено, до времени его восстановления, за исключением боли, которая оставалась относительно слабой и стабильной. Общий средний показатель по визуальной шкале (VAS), увеличился с момента первого прекращения (23,3%) до момента возобновления лечения (45,1%). Никакие существенные изменения не наблюдались и в других вторичных конечных точках (TBUT, лисаминовое зеленое окрашивание и тест Ширмера, NEI-VFQ и EQ-5D) в течение расширенного исследования.

Фармакокинетика.

Формальных исследований фармакокинетики препарата ИКЕРВИС® на людях не проводилось. Концентрация ИКЕРВИС® в крови измерялась с помощью специфической жидкостной хроматографии высокого давления/масс-спектрометрии. У 374 пациентов из двух исследований эффективности, измерялась концентрация циклоспорина в плазме перед назначением препарата и через 6 месяцев (исследование SICCANOVE и SANSIKA) и 12 месяцев (исследование SANSIKA) лечение. После применения препарата ИКЕРВИС® течение 6 месяцев 1 раз в сутки в 327 пациентов этот показатель был ниже нижнего предела обнаружения (0,050 нг/мл), а у 35 пациентов ̶ ниже нижнего предела количественного определения (0,100 нг/мл). У 8 пациентов определялись измеряемые значения, не превышающие 0,206 нг/мл, которые можно считать допустимо малыми. У 3 пациентов показатели превышали верхнюю границу обнаружения (5 нг с/мл), однако они уже применяли циклоспорин внутрь в постоянной дозе, что допускалось протоколами исследований. После 12 месяцев лечения значения были ниже предела обнаружения у 56 пациентов и ниже нижней границы количественного определения у 19 пациентов. У 7 пациентов определялись значения 0,105 — 1,27 нг/мл. У 2 пациентов показатели превышали верхнюю границу обнаружения, однако они также применяли циклоспорин внутрь в постоянной дозе с момента включения в исследование.