миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненностью или слабостью, и сопровождается повышением активности КФК в >10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда приобретает форму рабдомиолиза, с/без ОПН, обусловленной миоглобинурией; очень редко отмечали летальные случаи. Риск миопатии повышается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты), что частично может быть связано со взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорту симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. Риск появления миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина по сравнению с таковым у лиц, получающих терапию, основанную на других статинах, с подобной эффективностью относительно снижения ХС ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших эффекта лечения препаратом в более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым нужен препарат взаимодействия, следует применять симвастатин в более низкой дозе или альтернативный, основанный на статине, режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Следует с осторожностью применять симвастатин пациентам монголоидной расы и назначать минимальную дозу.
Сниженная функция белков-переносчиков. При сниженной функции печеночных белков — переносчиков из семейства OATP может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибирования взаимодействующих средств (например циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLC01B1 (с.521T>C) генотипа.
У пациентов — носителей аллели SLC01B1 (с.521T>C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается повышенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск развития миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в целом примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллели С (которых обозначают как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15%, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) — 1,5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По мере возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, целесообразно проводить у них генотипирование на наличие аллели С в рамках оценки соотношения польза/риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.
Измерение КФК. Уровень КФК не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения КФК, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня КФК в начале (>5-кратное по сравнению с ВГН) уровни следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также лиц, которым была повышена доза симвастатина, требуется предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости.
Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего начального значения уровень КФК необходимо измерить до начала лечения в таких ситуациях:

пожилой возраст (≥65 лет);

женский пол;

нарушение функции почек;

неконтролируемый гипотиреоз;

наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;

наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статинами или фибратом;

злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибратов или статина, лечение другим средством этого класса необходимо начинать с осторожностью.
При значительном исходном повышении уровня КФК (в >5 раз выше ВГН) лечение не следует начинать.
Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина, следует определить уровни КФК. Если эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (в >5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни КФК в <5 раз выше ВГН, то требуется рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.
Очень редко наблюдались случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется устойчивой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в сыворотке крови, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если симптомы исчезли и уровни КФК нормализовались, необходимо рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокую частоту миопатии отмечали у пациентов, которым повышали дозу до 80 мг. Рекомендуется проводить периодическое определение уровня КФК, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
Терапию симвастатином необходимо временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения обширных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повыситься при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитампида и симвастатина этот риск возрастает (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP 3A4: итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если терапию мощными ингибиторами CYP 3A4 (увеличивают AUC примерно в ≥5 раз) невозможно отменить, следует прекратить лечение симвастатином на время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо избегать сочетанного приема грейпфрутового сока и симвастатина.
Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или на протяжении 7 дней после прекращения приема фузидиновой кислоты. Если применение системной фузидиновой кислоты является необходимым, лечение статинами следует прекратить на на весь период приема фузидиновой кислоты. Имеются сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости, боли или болезненности в мышцах. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения при тяжелых инфекциях, необходимость сочетанного приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением.
Комбинированного применения симвастатина в дозах >20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать.
У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина возрастает риск миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как обладающие умеренным ингибирующим эффектом на CYP 3A4 сочетанно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP 3A4 (препаратом, увеличивающим AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. При сочетанном применении определенных умеренных ингибиторов CYP 3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 40 мг симвастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии; в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP, необходимо принять во внимание коррекцию дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг у пациентов, получающих сочетанную терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сочетанным приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем ХС ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Требуется тщательное наблюдение пациентов относительно появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии и при повышении дозы любого из этих лекарственных препаратов.
В исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0,24% среди пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24% пациентов-китайцев, которые применяли симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то что в этом клиническом исследовании популяция монголоидной расы была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам монголоидной расы одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.
Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема этого препарата не исключен.
Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил более высокую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов-китайцев, принимавших симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в частности дозами ≥40 мг) в сочетании с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов монголоидной расы, принимающих симвастатин в сочетании с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратов, содержащих ниацин.
Влияние на печень. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечали устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (в >3 раза выше ВГН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.
Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Лицам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрации, затем — через 3 мес после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень трансаминаз в сыворотке крови. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при стойком превышении в 3 раза ВГН, препарат необходимо отменить. Отметим, что АлАТ может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение АлАТ с КФК может свидетельствовать о миопатии (см. выше — Миопатия/рабдомиолиз).
В постмаркетинговый период редко сообщалось о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения симвастатином требуется немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует снова начинать прием симвастатина.
Препарат необходимо применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим спиртным.
При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось об умеренном (в <3 ВГН) повышении активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.
Сахарный диабет. Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты с риском (уровень глюкозы крови натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенные ТГ, АГ) требуют мониторинга как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными указаниями.
Интерстициальная болезнь легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если имеются подозрения, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статинами следует прекратить.
Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических исследований не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение у лиц пожилого возраста. Эффективность симвастатина для лечения больных в возрасте >65 лет, применявших его во время контролируемых клинических исследований, оценена в отношении снижения уровней общего и ХС ЛПНП и оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Повышение частоты побочных эффектов, выявляемых клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.
Гипертриглицеридемия. Симвастатин снижает уровни ТГ только умеренно. Его не следует назначать, если гипертриглицеридемия является основным нарушением. Это также касается гиперлипидемии I, IV, V типа.
Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Симвастатин Сандоз противопоказан беременным (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Безопасность применения препарата у беременных не установлена. Не проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Получены очень редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМК-КоА-редуктазы. Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, отличается от наблюдаемой в общей популяции, лечение матери препаратом Симвастатин Сандоз может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза ХС. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидоснижающих средств в период беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или при наличии вероятности того, что они беременны. Применение симвастатина следует приостановить на весь период беременности или пока не будет подтверждения, что женщина не беременна (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарств проникают в грудное молоко, а также из-за высокого риска серьезных побочных реакций женщинам, применяющим Симвастатин Сандоз, следует воздержаться от кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фертильность. Нет данных о клинических исследованиях симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самок и самцов крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Симвастатин Сандоз не оказывает никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учесть, что в течение периода постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружении.