Резюме профиля безопасности

Данные, приведенные ниже, отражают экспозицию препарата Алекенза® у 405 пациентов с ALK-положительным распространенным НМКРЛ, которые принимали участие в одном рандомизированном клиническом исследовании III фазы (BO28984) и в двух несравниваемых клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673). Эти пациенты получали препарат в рекомендуемой дозе 600 мг два раза в сутки. В клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673, N = 253) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составляла 11 месяцев. В исследовании BO28984 (ALEX, N = 152) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составила 17,9 месяца, тогда как средняя продолжительность экспозиции кризотиниба составила 10,7 месяца.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20%) были запор (35%), отеки (30%, в том числе периферические отеки, отеки, генерализованный отек, отек век, периорбитальный отек, отек лица и локализованные отеки) и миалгия (28%, в том числе миалгия и костно-мышечная боль).

Перечень побочных реакций

В таблице 3 приведены побочные реакции, возникающие у пациентов, получавших препарат Алекенза® в ходе двух клинических исследований II фазы (NP28761, NP28673) и одного клинического исследования III фазы (BO28984; ALEX), а также в постмаркетинговый период.

Побочные реакции, приведенные в таблице 3, представлены по классам систем органов и категориями частоты, определенным по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждом классе системы органов побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их частоты.

Таблица 3

Побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований препарата Алекенза® (NP28761, NP28673, BO28984, N = 405) и во время постмаркетингового периода

Класс системы органов	Алекенза® N=405
Класс системы органов	Все степени (%)	Категория частоты (все степени)	Степени 3–4 (%)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия1	17	Очень часто	3,0
Гемолитическая анемия2	2,3	Часто	0
Нарушения со стороны нервной системы
Дисгевзия3	5,2	Часто	0,2
Нарушения со стороны органов зрения
Нарушение зрения4	8,6	Часто	0
Кардиологические нарушения
Брадикардия5	8,9	Часто	0
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит	0,7	Нечасто	0,2
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Запор	35	Очень часто	0
Тошнота	19	Очень часто	0,5
Диарея	16	Очень часто	0,7
Рвота	11	Очень часто	0,2
Стоматит6	3,0	Часто	0
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Повышенный уровень билирубина7	18	Очень часто	3,2
Повышенный уровень АсАТ	15	Очень часто	3,7
Повышенный уровень АлАТ	14	Очень часто	3,7
Повышенный уровень щелочной фосфатазы8	6,2	Часто	0,2
Поражение печени, вызванное применением препарата9	0,7	Нечасто	0,7
Нарушения со стороны кои и подкожной клетчатки
Сыпь10	18	Очень часто	0,5
Фотосенсибилизация	9,1	Часто	0,2
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Миалгия11	28	Очень часто	0,7
Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови	10	Очень часто	3,2
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Повышенный уровень креатинина в крови	7,2	Часто	0,7*
Острое повреждение почек	1,0	Часто	1,0*
Общие нарушения и реакции в месте введения
Отеки12	30	Очень часто	0,7
Обследование
Увеличение массы тела	12	Очень часто	0,7

* Включает один случай 5 степени тяжести.

1 Включает случаи анемии и снижения уровня гемоглобина.

2 В пострегистрационный период сообщалось о случаях гемолитической анемии и в небазовом клиническом исследовании (BO29554, включены в таблицу) сообщалось о 2 случаях, позволяющих заподозрить гемолитической анемии.

3 Включает случаи дисгевзии и гипогевзии.

4 Включает случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, астенопию и диплопию.

5 Включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

6 Включает случаи стоматита и образования язв в ротовой полости.

7 Включает случаи повышенного уровня билирубина в крови, гипербилирубинемии и повышенного уровня конъюгированного билирубина.

8 Повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдался в пострегистрационный период и в базовых исследованиях II и III фазы.

9 В частности у двух пациентов сообщалось о такой побочной реакции (согласно MedDRA), как поражение печени, вызванное применением препарата, а также у одного пациента зафиксировано повышение уровня АсАТ и АлАТ 4 степени, у которого поражение печени, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печени.

10 В частности случаи сыпи, макулопапулезной сыпи, акнеформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи, макулезной сыпи и эксфолиативной сыпи.

11 Включает случаи миалгии и костно-мышечной боли.

12 Включает случаи периферических отеков, отеков, генерализованного отека, отека век, периорбитального отека, отека лица и локализованных отеков.

Описание отдельных побочных реакций

Профиль безопасности препарата Алекенза® целом оставался неизмененным в ходе базовых клинических исследований III фазы BO28984 (ALEX) и II фазы (NP28761, NP28673).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

У пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза®, возникали ИЗЛ/пневмонит тяжелой степени. При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) у 1 из 405 пациентов, получавших препарат Алекенза® (0,2%), наблюдалось ИЗЛ 3 степени. Это явление привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. В клиническом исследовании III фазы BO28984 ИЗЛ/пневмонит 3 и 4 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®, не наблюдали, в отличие от 2% пациентов, получавших кризотиниб. Летальных случаев ИЗЛ во время клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, указывающих на пневмонит (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гепатотоксичность

При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) два пациента с повышением уровней АСТ/АЛТ 3–4 степени имели поражение печени, вызванное применением препарата, которое было подтверждено биопсией печени. Кроме того, у одного пациента наблюдалось поражение печени 4 степени, вызванное применением препарата. В двух из этих случаев это привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. У пациентов, получавших препарат Алекенза® во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984), наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровня АсАТ и АлАТ (15% и 14% соответственно). Большинство этих явлений были 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались у 3,7% пациентов. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, неустойчивыми и проходили в случае временного приостановления лечения Алекенза® (зафиксированы у 1,5% и 3,0% пациентов соответственно) или в случае снижения дозы препарата (2, 2% и 1,2% соответственно). У 1,2% и 1,5% пациентов повышение уровня АсАТ и АлАТ соответственно привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня АлАТ или АсАТ 3 или 4 степени наблюдалось у 5% пациентов, получавших препарат Алекенза® по сравнению с 15% и 11% пациентов, получавших кризотиниб.

Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) повышение уровня билирубина как побочная реакция, наблюдалось у 18% пациентов, получавших препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 и 2 степени тяжести; явления 3 степени наблюдались у 3,2% пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными и большинство из них проходило в случае коррекции дозы препарата Алекенза®. У 5,2% пациентов повышение уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а у 1,5% пациентов повышение уровня билирубина приводило к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня билирубина 3 или 4 степени возникало у 3,3% пациентов, получавших препарат Алекенза® по сравнению с отсутствием таких случаев у пациентов, получавших кризотиниб.

Одновременное повышение уровня АлАТ или АсАТ в три раза выше ВГН или более и общего билирубина в два раза выше ВГН или более при нормальных показателях щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента (0,2%),который получал лечение в ходе клинических исследований препарата Алекенза®.

У пациентов следует контролировать показатели функции печени, в частности АлАТ, АсАТ и общий билирубин, как указано в разделе «Особенности применения», а также лечить такие состояния, как рекомендовано в разделе «Способ применения и дозы».

Брадикардия

При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщали о случаях брадикардии (8,9%) 1 или 2 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. У 66 из 365 пациентов (18%), которых лечили препаратом Алекенза®, наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту после применения препарата. Во время клинического исследования III фазы BO28984 снижение частоты сердечных сокращений менее 50 уд/мин после применения препарата наблюдалось у 15% пациентов, леченных препаратом Алекенза®, по сравнению с 20% пациентов, получавших кризотиниб. Лечение пациентов, у которых наблюдается симптоматическая брадикардия, следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделах «Применение» и «Особенности применения». Ни один случай брадикардии не привел к прекращению лечения препаратом Алекенза®.

Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК

Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщалось о случаях миалгии (28%), в том числе явления миалгии (22%) и костно-мышечная боль (7,4%), у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у трех пациентов (0,7%) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы препарата Алекенза® из-за этих побочных явлений была необходима лишь для двух пациентов (0,5%); лечение препаратом Алекенза® не было прекращено из-за этих явления миалгии. Повышение уровня КФК возникало у 43% из 362 пациентов, лабораторные данные которых по КФК имелись в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984) с применением препарата Алекенза®. Частота повышения уровня КФК 3 степени наблюдалось у 3,7% пациентов. Медиана времени до повышения КФК 3 степени составляла 14 дней в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984). Коррекция дозы в связи с повышением уровня КФК проводилась у 3,2% пациентов; прекращения лечения препаратом Алекенза® вследствие повышения уровня КФК не отмечалось. Во время клинического исследования BO28984 не сообщалось о тяжелой миалгии. Во время базового клинического исследования III фазы BO28984 (ALEX) сообщалось о повышении уровня КФК 3 степени у 2,6% пациентов, получавших препарат Алекенза®, и у 1,3% пациентов, получавших кризотиниб; медиана времени до повышения уровня КФК 3 степени составила 27,5 дня и 369 дней соответственно.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были запор (35%), тошнота (19%), диарея (16%) и рвота (11%). Большинство этих явлений были легкой или средней степени; сообщали о таких явлениях 3 степени, как диарея (0,7%), тошнота (0,5%) и рвота (0,2%). Эти явления не приводили к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи и/или рвоты во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составил 21 день. Частота возникновения побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. Во время клинического исследования III фазы BO28984 у одного пациента (0,2%) в группе лечения Алекенза® наблюдалась тошнота 4 степени, а частота тошноты, рвоты и диареи 3 и 4 степени в группе лечения кризотинибом составила 3,3%, 3, 3% и 2,0% соответственно.

Алекенза® капсулы твердые 150 мг блистер №224