фармакодинамика. Механизм действия. Препарат Соликва — это комбинация двух действующих веществ с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии, а именно инсулина гларгина (аналог базального инсулина, главной целью которого является контроль уровня глюкозы в плазме крови натощак) и ликсисенатида (агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), действие которого направлено на контроль постпрандиального уровня глюкозы).
Инсулин гларгин. Важнейшим действием инсулина, в том числе инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции ее захвата периферическими тканями, в частности скелетными мышцами и жировой тканью, а также угнетения образования глюкозы в печени. Инсулин угнетает липолиз и протеолиз, а также стимулирует синтез белков.
Ликсисенатид является агонистом рецепторов ГПП-1. Рецепторы ГПП-1 являются мишенью природного ГПП-1 — эндогенного гормона инкретина, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками и угнетает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы.
Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина при повышении уровня глюкозы в крови, не влияя при этом на секрецию инсулина и возникновение гипогликемии. Одновременно угнетается секреция глюкагона. В случае возникновения гипогликемии спасательный механизм в виде секреции глюкагона сохраняется. Постпрандиальное введение ликсисенатида также замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость абсорбции и поступления в систему кровообращения глюкозы, содержащейся в пище.
Фармакодинамика. Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида не влияет на фармакодинамику инсулина гларгина. Влияние комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида на фармакодинамику ликсисенатида не изучали в рамках исследований I фазы.
Учитывая относительно постоянный профиль «концентрация/время» инсулина гларгина в течение 24 ч без выраженных пиков при применении его отдельно, профиль «скорость утилизации глюкозы/время» был подобным при применении комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида.
Период действия инсулинов, в том числе препарата Соликва, может отличаться у разных лиц и даже быть разным у одного и того же человека.
Инсулин гларгин. По результатам клинических исследований с применением инсулина гларгина (100 ЕД/мл) гипогликемический эффект на молярной основе (то есть при применении одинаковых доз) инсулина гларгина при его в/в введении приблизительно такой же, как человеческого инсулина.
Ликсисенатид. По результатам 28-дневного плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа применение ликсисенатида в дозе 5–20 мкг вызвало статистически значимое снижение постпрандиального уровня глюкозы после завтрака, обеда и ужина.
Опорожнение желудка. После приема стандартной меченной исследуемой пищи в рамках указанного выше исследования подтверждено, что ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. Эффект замедления опорожнения желудка поддерживался до завершения исследования.
Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность препарата Соликва по контролю гликемии оценивали в трех рандомизированных клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа:
– добавление к метформину (у пациентов, не получавших инсулин);
– переход с базального инсулина;
– переход с агониста рецепторов ГПП-1.
В каждом из исследований с активным контролем терапия препаратом Соликва приводила к клинически и статистически значимому улучшению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).
Достижение наиболее низких уровней HbA1c и более значительного снижения уровня HbA1c не приводило к повышению частоты возникновения гипогликемии при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией инсулином гларгином (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В рамках клинического исследования с добавлением препарата к метформину лечение начиналось с 10 делений дозы (10 ЕД инсулина гларгина и 5 мкг ликсисенатида). В рамках клинического исследования с переходом с базального инсулина начальная доза составляла 20 делений дозы (20 ЕД инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) или 30 делений дозы (30 ЕД инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) (см. ПРИМЕНЕНИЕ) в зависимости от предварительного дозирования инсулина. В обоих исследованиях титрование дозы осуществлялось один раз в неделю, учитывая уровень глюкозы в плазме крови натощак, который определялся самостоятельно.
Добавление метформина (у пациентов, не получавших инсулин). Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых на фоне лечения пероральным противодиабетическим препаратом не отмечалось должного контроля заболевания. Всего в рамках открытого 30-недельного исследования с активным контролем были рандомизированы 1170 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа для оценки эффективности и безопасности препарата Соликва по сравнению с отдельными его компонентами — инсулином гларгином (100 ЕД/мл) и ликсисенатидом (20 мкг).
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, получавшие лечение метформином в виде монотерапии или метформином в сочетании с другим пероральным противодиабетическим препаратом, которым мог быть препарат сульфонилмочевины, глиниды, ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2) или ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и у которых не отмечалось должного контроля заболевания на фоне данного лечения (уровни HbA1c колебались в пределах 7,5–10,0% у пациентов, ранее получавших метформин в виде монотерапии, и в пределах 7,0–9,0% у пациентов, ранее получавших лечение метформином в сочетании с другим пероральным противодиабетическим препаратом), были включены в вводный период в течение 4 нед. На протяжении этой вводной фазы осуществлялась оптимизация лечения метформином, а прием других пероральных противодиабетических препаратов прекращался. В конце вводного периода пациенты, у которых продолжали отмечать ненадлежащий контроль заболевания (уровни HbA1c колебались в пределах 7–10%), были рандомизированы в группы, получавшие препарат Соликва, инсулин гларгин или ликсисенатид. Из 1479 пациентов, которые были включены в вводную фазу исследования, 1170 были рандомизированы. Главными причинами, которые не позволяли включить пациентов в рандомизационную фазу исследования, были уровни глюкозы в плазме крови натощак >13,9 ммоль/л и уровни HbA1c <7% или >10% в конце вводной фазы исследования.
Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2-го типа были следующими: средний возраст составлял 58,4 года, при этом возраст большинства пациентов (57,1%) — 50–64 года, 50,6% пациентов были мужчинами. Средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составил 31,7 кг/м², при этом у 63,4% пациентов ИМТ составлял >30 кг/м². Средняя продолжительность сахарного диабета составляла около 9 лет. Метформин был обязательной фоновой терапией, а 58% пациентов получали на скрининге и другой пероральный противодиабетический препарат, которым у 54% пациентов был препарат сульфонилмочевины.
На 30-й неделе лечение препаратом Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней HbA1c (р<0,0001) по сравнению с отдельными компонентами. По результатам предварительно определенного анализа этой первичной конечной точки отмеченные различия согласовывались относительно исходных уровней HbA1c (<8% или ≥8%) или перорального противодиабетического лечения на исходном уровне (метформин в виде монотерапии или метформин в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом).
Информация о других конечных точках исследования приведена в табл. 1 и на рис. 1.
Таблица 1.
Результаты клинического исследования с добавлением препарата к метформину на 30-й неделе (популяция пациентов, получавших лечение)

	Препарат Соликва	Инсулин гларгин	Ликсисенатид
Количество пациентов, которые получали лечение	468	466	233
Уровень HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение, после вводной фазы)	8,1	8,1	8,1
Завершение исследования (среднее значение)	6,5	6,8	7,3
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	−1,6	−1,3	−0,9
Различие в сравнении с инсулином гларгином (95% доверительный интервал) (р-значение)		−0,3 (−0,4; −0,2) (<0,0001)
Различие в сравнении с ликсисенатидом (95% доверительный интервал) (р-значение)			−0,8 (−0,9; −0,7) (<0,0001)
Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c <7% на 30-й неделе*	345 (74%)	277 (59%)	77 (33%)
Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л)
Исходный уровень (среднее значение)	9,88	9,75	9,79
Завершение исследования (среднее значение)	6,32	6,53	8,27
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	−3,46	−3,27	−1,50
Изменение в сравнении с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) (95% доверительный интервал) (р-значение)		−0,19 (−0,420: 0,0381) (0,1017)
Изменение в сравнении с ликсисенатидом, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) (95% доверительный интервал) (р-значение)			−1.96 (−2,246; −1,682) (< 0,0001)
Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 ч после приема пищи (ммоль/л)**
Исходный уровень (среднее значение)	15,19	14.61	14.72
Завершение исследования (среднее значение)	9,15	11,35	9.99
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов	−5,68	−3,31	−4,58
Изменение в сравнении с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) (95% доверительный интервал)		−2,38 (−2,79; −1,96)
Изменение в сравнении с ликсисенатидом, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) (95% доверительный интервал)			−1,10 (−1,63; −0,57)
Средняя масса тела, кг
Исходный уровень (среднее значение)	89,4	89,8	90,8
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов	−0,3	1,1	−2.3
Сравнение с инсулином гларгином (95% доверительный интервал) (р-значение)		−1,4 (−1,9; −0,9) (<0,0001)
Сравнение с ликсисенатидом (95% доверительный интервал)*			3,01 (1,4; 2,6)
Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни НЬА1с <7,0% без прироста массы тела на 30-й неделе	202 (43,2%)	117 (25,1%)	65 (27,9%)
Пропорциональное различие в сравнении с инсулином гларгином (95% доверительный интервал) (р-значение)		18,1 (12,2; 24,0) (<0,0001)
Пропорциональное различие в сравнении с ликсисенатидом (95% доверительный интервал)*			15,2 (8,1; 22,4)
Суточная доза инсулина гларгина
Доза инсулина на 30-й неделе, определенная методом наименьших квадратов (среднее значение)	39,8	40,5	Не применимо

*Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней.
**Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 ч после приема пищи минус уровень глюкозы перед приемом пищи.

Рис. 1. Средние уровни HbA1c (%) во время визитов в течение 30 нед лечения

У пациентов группы препарата Соликва отмечено статистически значимо большее снижение среднего профиля уровня глюкозы в плазме крови, определяемого самостоятельно в 7 временных точках, от исходного уровня до 30-й недели (−3,35 ммоль/л), по сравнению с пациентами группы инсулина гларгина (−2,66 ммоль/л, отличие −0,69 ммоль/л) и с пациентами группы ликсисенатида (−1,95 ммоль/л, отличие −1,40 ммоль/л) (р<0,0001 для обоих сравнений). На всех временных точках на 30-й неделе средние уровни глюкозы в плазме крови были ниже в группе препарата Соликва по сравнению как с группой инсулина гларгина, так и с группой ликсисенатида, за исключением только уровней глюкозы натощак, которые были подобными в группе препарата Соликва и в группе инсулина гларгина.
Переход с базального инсулина. Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых на фоне лечения базальным инсулином не отмечалось должного контроля заболевания. В целом 736 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа приняли участие в рандомизированном 30-недельном с активным контролем открытом с 2 группами лечения в параллельных группах многоцентровом исследовании с оценкой эффективности и безопасности препарата Соликва в сравнении с инсулином гларгином (100 ЕД/мл).
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, подлежащие скринингу, получали лечение базальным инсулином в течение не менее 6 мес в стабильной дозе 15–40 МЕ в виде монотерапии или в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами (метформин, препарат сульфонилмочевины, глиниды, ингибитор натрийзависимых котранспортеров глюкозы (НЗКТГ)-2 или ингибитор дипептидилпептидазы (ДПП)-4). При этом уровни HbA1c у них составляли 7,5–10% (средний уровень HbA1c на скрининге — 8,5%), а уровень глюкозы в плазме крови натощак составлял ≤10,0 или ≤11,1 ммоль/л в зависимости от предыдущего противодиабетического лечения.
После скрининга пациентов, которые были определены пригодными для участия в исследовании (n=1018), включали в 6-недельную вводную фазу, в течение которой пациенты продолжали получать инсулин гларгин или были переведены на лечение инсулином гларгином в случае, если они получали другой базальный инсулин; при этом осуществлялось титрование/стабилизация дозы инсулина на фоне продолжения терапии метформином (если его принимали ранее). Лечение любыми другими пероральными гипогликемическими препаратами прекращалось.
После завершения вводного периода пациенты, у которых уровни HbA1c составляли 7–10%, уровень глюкозы в плазме крови натощак составлял ≤7,77 ммоль/л, а суточная доза инсулина гларгина — 20–50 ЕД, были рандомизированы в группу препарата Соликва (n=367) или в группу инсулина гларгина (n=369).
Характеристики популяции данных пациентов с сахарным диабетом 2-го типа были следующими. Средний возраст составил 60,0 лет, при этом возраст большинства пациентов (56,3%) — 50–64 года, 53,3% пациентов были женского пола. Средний ИМТ на исходном уровне составил 31,1 кг/м², при этом у 57,3% пациентов ИМТ составлял ≥30 кг/м². Средняя продолжительность сахарного диабета составляла около 12 лет, а средняя продолжительность предварительного лечения базальным инсулином — около 3 лет. На скрининге 64,4% пациентов в качестве базального инсулина получали инсулин гларгин, а 95,0% — по крайней мере один пероральный противодиабетический препарат.
На 30-й неделе лечение препаратом Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней НbА1с (р <0,0001) по сравнению с инсулином гларгином.
Информация о других конечных точках исследования приведена в табл. 2 и на рис. 2.
Таблица 2.
Результаты клинического исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения базальным инсулином на 30-й неделе (популяция пациентов, получавших лечение)

	Препарат Соликва	Инсулин гларгин
Количество пациентов, получивших лечение	366	365
Уровень НbА1с (%)
Исходный уровень (среднее значение, после вводной фазы)	8,1	8,1
Завершение лечения (среднее значение)	6,9	7,5
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	−1,1	−0,6
Различие в сравнении с инсулином гларгином (95% доверительный интервал) (р-значение)	−0,5 (−0.6; −0,4) (<0,0001)
Количество пациентов (n (%)), у которых были достигнуты уровни НbА1с <7% на 30-й неделе*	201 (54,9%)	108 (29,6%)
Уровень глюкозы в плазме крови натощак, ммоль/л
Исходный уровень (среднее значение)	7,33	7,32
Завершение исследования (среднее значение)	6,78	6,69
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	−0.35	−0,46
Различие в сравнении с инсулином гларгином (95% доверительный интервал)	0,11 (−0,21; 0,43)
Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 ч после приема пищи, ммоль/л**
Исходный уровень (среднее значение)	14,85	14,97
Завершение исследования (среднее значение)	9,91	13,41
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	−4,72	−1,39
Изменение в сравнении с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) (95% доверительный интервал)	−3,33 (−3,89; −2,77)
Средняя масса тела, кг
Исходный уровень (среднее значение)	87,8	87,1
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	−0,7	0,7
Сравнение с инсулином гларгином (95% доверительный интервал) (р-значение)		−1.4 (−1.8: −0,9) (<0,0001)
Количество пациентов (%), у которых достигнуты уровни НbА1с <7,0% без прироста массы тела на 30-й неделе	125 (34,2%)	49 (13,4%)
Пропорциональное различие в сравнении с инсулином гларгином (95% доверительный интервал) (р-значение)	20,8 (15,0; 26,7) (<0,0001)
Суточная доза инсулина гларгина
Исходный уровень (среднее значение)	35,0	35,2
Конечная точка (среднее значение)	46,7	46,7
Изменение дозы инсулина на 30-й неделе, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	10,6	10,9

*Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней.
**Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 ч после приема пищи минус уровень глюкозы перед приемом пищи.

Рис. 2. Средние уровни HbA1c (%) во время визитов в течение 30 нед лечения
Переход с агониста рецепторов ГПП-1. Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых на фоне лечения агонистом рецепторов ГПП-1 не отмечалось должного контроля заболевания. Эффективность и безопасность препарата Соликва по сравнению с неизмененным предыдущим лечением агонистом рецепторов ГПП-1 изучали в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании. В исследовании участвовали 514 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых не отмечалось надлежащего контроля (уровень HbA1c — 7–9% включительно) заболевания, и получавших лечение лираглутидом или эксенатидом в течение не менее 4 мес или дулаглутидом, албиглутидом или эксенатидом с пролонгированным высвобождением в течение не менее 6 мес (все препараты вводились в максимально переносимой дозе) и метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном, ингибитором НЗКТГ-2 или с обоими. Отобранные пациенты были рандомизированы или для приема препарата Соликва, или для продолжения приема предыдущего агониста рецепторов ГПП-1 в дополнение к предыдущему лечению пероральными противодиабетическими препаратами.
На скрининге 59,7% субъектов получали агонист рецепторов ГПП-1 один или два раза в сутки, а 40,3% получали агонист рецепторов ГПП-1 раз в неделю. Во время скрининга 6,6% субъектов получали пиоглитазон, а 10,1% — ингибитор НЗКТГ-2 в комбинации с метформином. Характеристики популяции исследования следующие: средний возраст составлял 59,6 года, 52,5% субъектов — мужчины. Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла 11 лет, средняя продолжительность предварительного лечения агонистами рецепторов ГПП-1 — 1,9 года, средний ИМТ — около 32,9 кг/м², средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации — 87,3 мл/мин/1,73 м² и у 90,7% пациентов отмечена расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥60 мл/мин.
На 26-й неделе лечение препаратом Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней HbA1c (р<0,0001). Предварительно определенный анализ подтипа агониста рецепторов ГПП-1 (один/два раза в сутки или неделю), использованного во время скрининга, показал, что изменение HbA1c на 26-й неделе было аналогичным для каждой подгруппы и согласуется с первичным анализом для всей популяции. Средняя суточная доза Соликва на 26-й неделе составляла 43,5 деления дозы.
Информация о других конечных точках исследования приведена в табл. 3 и на рис. 3.
Таблица 3.
Результаты клинического исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения агонистами рецепторов ГПП-1 на 26-й неделе (популяция пациентов, получивших лечение)

	Препарат Соликва	Агонист рецепторов ГПП-1
Количество пациентов, получивших лечение	252	253
Уровень HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение, после вступительной фазы)	7,8	7,8
Завершение лечения (среднее значение)	6,7	7,4
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	−1,0	−0,4
Различие в сравнении с агонистом рецепторов к ГПП-1 (95% доверительный интервал) (р-значение)	−0.6 (−0.8; −0,5) (< 0,0001)
Количество пациентов (n (%)), у которых достигнут уровень НbА1с <7% на 26-й неделе	156 (61,9%)	65 (25,7%)
Пропорциональное различие в сравнении с агонистом рецепторов ГПП-1 (95% доверительный интервал) (р-значение)	36,1% (28,1%: 44,0%) (<0,0001)
Уровень глюкозы в плазме крови натощак, ммоль/л
Исходный уровень (доверительный интервал)	9,06	9,45
Завершение исследования (доверительный интервал)	6,86	8,66
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (доверительный интервал)	−2,28	−0,60
Различие в сравнении с агонистом рецепторов к ГПП-1 (95% доверительный интервал) (р-значение)	−1,67 (−2.00; −1,34) (<0,0001)
Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 ч после приема пищи, ммоль/л*
Исходный уровень (доверительный интервал)	13,60	13,78
Завершение исследования (доверительный интервал)	9,68	12,59
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (доверительный интервал)	−4,0	−1,11
Изменение в сравнении с агонистом рецепторов к ГПП-1, определенное методом наименьших квадратов (доверительный интервал) (95% доверительный интервал) (р-значение)	−2,9 (−3,42; −2,28) (<0,0001)
Средняя масса тела, кг
Исходный уровень (доверительный интервал)	93,01	95,49
Изменение в сравнении с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (доверительный интервал)	1,89	−1,14
Сравнение с агонистом рецепторов ГПП-1 (95% доверительный интервал) (р-значение)	−3,03 (2,417; 3,643) (<0,0001)

*Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 ч после приема пищи минус уровень глюкозы перед приемом пищи.

Рис. 3. Средние уровни HbA1c (%) во время визитов в течение 26 нед лечения
Одновременное применение препарата Соликва с ингибиторами НЗКТГ-2 подтверждается анализом подгрупп из трех рандомизированных клинических исследований 3-й фазы (119 пациентов, получавших комбинацию инсулина гларгина/ликсисенатида с фиксированным соотношением, которые также получали ингибиторы НЗКТГ-2).
Одно исследование, проведенное в Европе и Северной Америке, включало данные 26 пациентов (10,1%), которые одновременно получали комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением, метформин и ингибиторы НЗКТГ-2. Еще два исследования 3-й фазы из специализированной японской программы клинического развития, проведенные с участием пациентов, не достигших достаточного контроля гликемии с помощью пероральных противодиабетических препаратов, предоставили данные по 59 пациентам (22,7%) и 34 пациентам (21,1%) соответственно, которые одновременно получали ингибиторы НЗКТГ-2 и комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением.
Данные этих 3 исследований показывают, что начало применения препарата Соликва у пациентов с недостаточным контролем лечения, которые получали ингибиторы НЗКТГ-2, приводит к более значительному улучшению уровней НbА1с, чем препараты сравнения. У пациентов, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, не выявлено повышенного риска гипогликемии и значимых различий в общем профиле безопасности по сравнению с теми, кто не получал ингибиторы НЗКТГ-2.
Исследования с изучением влияния на сердечно-сосудистые события. Безопасность инсулина гларгина и ликсисенатида в отношении сердечно-сосудистых событий изучалась в рамках клинических исследований ORIGIN и ELIXA соответственно. Отдельного исследования по изучению влияния препарата Соликва на сердечно-сосудистые события не проводили.
Инсулин гларгин. Исследование снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений при инициальном применении инсулина гларгина (исследование ORIGIN) было открытым рандомизированным исследованием, которое включало 12 537 пациентов и в рамках которого сравнивали лечение препаратом Лантус со стандартным лечением на момент первого возникновения серьезного нежелательного явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Серьезное нежелательное явление со стороны сердечно-сосудистой системы включало смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 6,2 года. Частота серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках исследования ORIGIN была подобной между группой, получавшей препарат инсулин гларгин, и группой, получавшей стандартное лечение (отношение рисков (95% доверительный интервал) касательно серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы: 1,02 (0,94: 1,11).
Ликсисенатид. Исследование ELIXA было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым многонациональным, в рамках которого осуществлялась оценка сердечно-сосудистых осложнений при лечении ликсисенатидом у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (n=6068) после недавно перенесенного острого коронарного синдрома. Первичной комбинированной конечной точкой по эффективности было время до первого возникновения любого из следующих нежелательных явлений: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 25,8 и 25,7 мес в группе ликсисенатида и плацебо соответственно.
Частота первичной конечной точки была подобной между группой ликсисенатида (13,4%) и группой плацебо (13,2%): отношение рисков для ликсисенатида по сравнению с плацебо составило 1,017 с ассоциированным 2-сторонним 95% доверительным интервалом 0,886–1,168.
Фармакокинетика. Абсорбция. Соотношение инсулин гларгин/ликсисенатид существенно не влияет на фармакокинетику инсулина гларгина и ликсисенатида в препарате Соликва.
После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа инсулин гларгин не демонстрировал выраженного пика. Экспозиция инсулина гларгина после введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид составляла 86–88% от экспозиции, которая отмечалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида. Такое различие нельзя считать клинически значимым.
После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа медиана Т_max ликсисенатида находилась в диапазоне 2,5–3,0 ч. AUC была сопоставимой, в то время как отмечалось незначительное снижение С_max ликсисенатида на 22–34% по сравнению с С_max, выявленной при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида; однако маловероятно, что такое снижение может быть клинически значимым.
Клинически значимые различия в скорости абсорбции ликсисенатида при его применении в виде монотерапии после п/к введения в область живота, дельтовидной мышцы или бедра отсутствуют.
Распределение. Ликсисенатид характеризуется низким (55%) уровнем связывания с белками плазмы крови человека. Прогнозируемый объем распределения ликсисенатида после п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид (несвязанный объем распределения, Vz/F) составляет около 100 л. Прогнозируемый объем распределения инсулина гларгина после п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид (объем распределения в равновесном состоянии, Vss/F) составляет около 1700 л.
Метаболизм и элиминация. Результаты исследования с изучением метаболизма у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин гларгин в виде монотерапии, свидетельствуют о том, что инсулин гларгин быстро метаболизируется на уровне карбоксильного конца В-цепи с образованием двух активных метаболитов — М1 (21А-глицин-инсулин) и М2 (21А-глицин-дез-30В-треонин-инсулин). В плазме крови главным циркулирующим соединением является метаболит М1. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект п/к инъекции инсулина гларгина главным образом зависит от экспозиции метаболита М1.
Как и все пептиды, ликсисенатид выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и последующим метаболическим расщеплением до меньших пептидов и аминокислот, которые опять включаются в белковый метаболизм. После многократного введения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа средний терминальный Т_½ составлял около 3 ч, а средний воображаемый клиренс (CL/F) — около 35 л/ч.
Особые популяции пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легким (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта — Голта, 60–90 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15–30 мл/мин) нарушением функции почек AUC ликсисенатида возрастала на 46; 51 и 87% соответственно.
Применение инсулина гларгина у пациентов с нарушением функции почек не исследовалось. Тем не менее у пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть снижена вследствие снижения метаболизма инсулина.
Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку ликсисенатид выделяется главным образом почками, у пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью никаких фармакокинетических исследований не проводилось. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику ликсисенатида не предвидится.
Применение инсулина гларгина у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции печени не исследовалось. У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть уменьшена в связи со снижением способности к глюконеогенезу и снижением метаболизма инсулина.
Возраст, расовая принадлежность, пол и масса тела
Инсулин гларгин. Влияние возраста, расовой принадлежности и пола на фармакокинетику инсулина гларгина не изучали. По результатам анализа подгрупп, сформированных по возрасту, расовой принадлежностью и полу, в рамках контролируемых клинических исследований среди взрослых пациентов, получавших инсулин гларгин (100 ЕД/мл), каких-либо различий в отношении безопасности и эффективности не выявлено.
Ликсисенатид. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида. В рамках исследования фармакокинетики среди пожилых людей без сахарного диабета введение ликсисенатида в дозе 20 мкг приводило к среднему повышению AUC ликсисенатида у этих лиц на 29% (11 участников исследования были в возрасте 65–74 лет и 7 участников — в возрасте ≥75 лет) по сравнению с 18 лицами в возрасте 18–45 лет, что, вероятно, связано со снижением функции почек в группе лиц пожилого возраста. Этническая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида, о чем свидетельствуют результаты фармакокинетических исследований, проведенных с участием пациентов европеоидной рассы, а также японской и китайской национальности.
Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.
Масса тела не имеет клинически значимого влияния на AUC ликсисенатида.
Иммуногенность. При наличии антител к ликсисенатиду его экспозиция и вариабельность экспозиции существенно повышаются независимо от дозы.
Доклинические данные по безопасности. Каких-либо исследований на животных с применением комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида для оценки токсичности при многократном введении, канцерогенеза, генотоксичности или токсического воздействия на репродуктивную систему не проводилось.
Инсулин гларгин. Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического влияния на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека при применении инсулина гларгина.
Ликсисенатид. В рамках 2-летних исследований канцерогенности при п/к введении препарата у крыс и мышей наблюдались нелетальные С-клеточные опухоли щитовидной железы, которые были расценены как обусловленные негенотоксичным механизмом, опосредованным рецепторами к ГПП-1, к которому грызуны особенно чувствительны. С-клеточная гиперплазия и аденома выявлены у крыс на фоне применения всех исследуемых доз, а максимальную дозу, при которой не отмечались побочные эффекты, определить не удалось. У мышей эти эффекты возникали и при уровне экспозиции, в 9,3 раза превышавшем экспозицию у людей при применении терапевтических доз препарата. У мышей не отмечено С-клеточных карцином, а у крыс они возникали при уровне экспозиции, примерно в 900 раз превышавшем экспозицию у людей при применении терапевтических доз.
В рамках 2-летнего исследования канцерогенности при п/к введении препарата у мышей отмечено 3 случая аденокарциномы эндометрия со статистически значимым повышением частоты этого заболевания в группе применения средних доз, которые обусловили уровень экспозиции, превышавший экспозицию у людей в 97 раз. Каких-либо эффектов, связанных с применением препарата, не отмечено.
Результаты исследований на животных не свидетельствуют о каком-либо непосредственном вредном воздействии препарата на фертильность самцов и самок крыс. У собак, которым вводился ликсисенатид, отмечали обратимые нарушения в яичках и придатках яичек. У здоровых мужчин не отмечено какого-либо влияния препарата на сперматогенез, связанного с применением препарата.
В исследованиях с изучением влияния препарата на внутриутробное развитие у крыс на фоне всех исследуемых доз ликсисенатида (при уровнях экспозиции, в 5 раз превышавших экспозицию у людей) и у кроликов при введении высоких доз препарата (при уровнях экспозиции, в 32 раза превышавших экспозицию у людей) отмечали пороки развития, замедление роста плода, задержку оссификации и побочные эффекты со стороны скелета. В обеих моделях исследуемых животных отмечалось незначительное токсическое действие на материнский организм, проявлявшееся в виде уменьшения потребления пищи и массы тела. Рост новорожденных крысят был замедлен среди самцов, которые подвергались воздействию высоких доз ликсисенатида в течение позднего гестационного периода и лактации, с небольшим повышением смертности среди крысят.