Клексан® 300 раствор для инъекций 10000 анти-Ха МЕ/1 мл флакон многодозовый 3 мл №1

1 мл раствора содержит эноксапарина натрия* 10 000 анти-Ха МЕ, эквивалентно эноксапарина натрия 100 мг;
вспомогательные вещества: спирт бензиловый**, вода для инъекций.
*Эноксапарин натрия — это биологическое вещество, получаемое путем щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, который происходит из слизистой оболочки кишечника свиней.
**Спирт бензиловый — вспомогательное вещество с известным эффектом.

Эноксапарин натрий - 10000 анти-Ха МЕ/1 мл

фармакодинамика. Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой около 4500 Да, в котором антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.
В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия проявляет высокую анти-Xa активность (около 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (около 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей.
Кроме анти-Xa/IIa активности, выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирование эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (Tissue Factor Pathway Inhibitor — TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия.
При применении с целью профилактики эноксапарин натрия существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами. Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, исходно получавшие в ходе стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара или эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n=90) один раз в сутки п/к или плацебо (n=89) в течение 3 нед. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с таковой в группе плацебо; при этом не зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Случаев возникновения крупных кровотечений не отмечено.
Данные по эффективности представлены в табл. 1.
Таблица 1

*Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008.
^#Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537.
В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без каких-либо ВТЭ, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые исходно получали в ходе стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара или эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n=131) 1 раз в сутки п/к или плацебо (n=131) в течение 3 нед. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрия — 21 (16%), плацебо — 45 (34,4%); p=0,001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрия — 8 (6,1%), плацебо — 28 (21,4%); p<0,001). Не выявлено различий по частоте развития крупных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо.
Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали безопасность и эффективность 4- и 1-недельного режимов профилактического применения эноксапарина натрия у 332 пациентов, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕ (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6–10 дней, после чего были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия, или плацебо в течение еще 21 сут. В промежутке между 25-м и 31-м днями или ранее, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двухсторонняя венография. Наблюдение пациентов осуществлялось в течение 3 мес. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 нед после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 нед. Частота ВТЭ в конце двойной слепой фазы составила 12,0% (n=20) в группе плацебо и 4,8% (n=8) в группе эноксапарина натрия, p=0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 мес (3,8% vs 5,5% (n=23 vs 9), p=0,01). Не выявлено различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и периода последующего наблюдения.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с острыми заболеваниями, ожидаемо вызывающими ограничение подвижности. В двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки п/к сравнивали с плацебо в рамках профилактики ТГВ у пациентов терапевтического профиля с очень ограниченной подвижностью (определяется дистанцией <10 м в пределах ≤3 дней) в связи с острым заболеванием. В этом исследовании принимали участие пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью, или острой инфекцией, или острым ревматическим заболеванием при условии наличия хотя бы одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесенная ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).
В целом в исследование включено 1102 пациента, а исследуемое лечение получали 1073 больных. Лечение продолжалось 6–14 дней (медиана продолжительности — 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо.
Данные по эффективности представлены в табл. 2.
Таблица 2.

ВТЭ — венозные тромбоэмболические события, включали случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, которая была расценена как обусловленная тромбоэмболическим явлением.
*Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002.
Спустя примерно 3 мес после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо. Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6 и 1,1% в группе плацебо, 11,7 и 0,3% в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6 и 1,7% в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).
Лечение ТГВ, с ТЭЛА или без нее. В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения или эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг массы тела (1,5 мг/кг массы тела) 1 раз в сутки п/к, или эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) каждые 12 ч п/к, или гепарином в виде в/в болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ 55–85 с). В целом в исследовании были рандомизированы 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Всем больным также назначали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения международного нормализованного отношения (МНО) 2,0–3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 ч после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартную терапию гепарином назначали не менее чем на 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентными стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивов ВТЭ (ТГВ и/или ТЭЛА).
Данные по эффективности представлены в табл. 3.
Таблица 3.

ВТЭ — ТГВ и/или ТЭЛА.
*95% доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли:
– для эноксапарина натрия 1 раз в сутки по сравнению с гепарином — от −3,0 до 3,5;
– для эноксапарина натрия каждые 12 ч по сравнению с гепарином — от −4,2 до 1,7.
Частота больших кровотечений составляла соответственно 1,7% в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг массы тела (1,5 мг/кг массы тела) 1 раз в сутки, 1,3% в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) 2 раза в сутки и 2,1% в группе применения гепарина.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST. В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, были рандомизированы для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100–325 мг 1 раз в сутки) или эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) каждые 12 ч, или нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. Пациентов наблюдали до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6% (снижение относительного риска составило 16,2%) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты отмечали и через 30 дней (с 23,3 до 19,8%, снижение относительного риска составило 15%).
Не выявлено статистически значимых различий по частоте развития крупных кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/к инъекции возникали чаще.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI). В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, подходящих для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) п/к и последующим применением в дозе 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) п/к каждые 12 ч, или НФГ в течение 48 ч с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение по крайней мере 30 дней. Схему дозирования эноксапарина натрия корректировали для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у лиц пожилого возраста (≥75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применяли до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что было раньше).
4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с осуществлением антитромботической поддержки исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, которые получали эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 ч до раздувания баллона, с в/в болюсным введением эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг массы тела (0,3 мг/кг массы тела), если последнее п/к введение препарата проводили более чем за 8 ч до раздувание баллона.
По сравнению с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая являлась комбинацией случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда в течение первых 30 дней после рандомизации (9,9% в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0% в группе применения НФГ) со снижением относительного риска на 17% (p <0,001).
Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, отмечались через 48 ч, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35% по сравнению с лечением НФГ (p<0,001).
Положительный эффект лечения эноксапарином натрия в первичной конечной точке был подобным во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом.
Выявленные статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23%) или у которых применяли медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15%, p=0,27 для взаимодействия).
Частота событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p<0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1%) по сравнению с группой применения НФГ (12,2%), что соответствует снижению относительного риска на 17% в пользу лечения эноксапарином натрия.
Частота возникновения больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p<0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5%) по сравнению с группой гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0,8% на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0,7% на фоне применения гепарина).
Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, отмеченное в течение первых 30 дней, удерживалось в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.
Нарушение функции печени. По данным литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) у пациентов с циррозом печени (класс B–C по классификации Чайлда — Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и пока не выполнялось никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда — Пью).
Фармакокинетика. Общие характеристики. Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия исследовались преимущественно с учетом динамики анти-Xa активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п/к введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa и анти-IIa активности выполнялось с помощью валидированных амидолитических методов.
Всасывание. Биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции по результатам оценки анти-Xa активности приближается к 100%.
Могут применяться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.
Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови отмечается в течение 3–5 ч после п/к инъекции и достигает около 0,2; 0,4; 1,0 и 1,3 анти-Xa активности на 1 мл после однократного п/к введения препарата в дозе 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг массы тела и 150 МЕ/кг массы тела (20 мг, 40 мг 1 мг/кг массы тела и 1,5 мг/кг массы тела) соответственно.
После введения 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим немедленным введением 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) п/к каждые 12 ч начальный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл (n=16) и средняя экспозиция отвечала при этом 88% равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на 2-е сутки применения препарата.
После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки и 150 МЕ/кг массы тела (1,5 мг/кг массы тела) 1 раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было примерно на 15% выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) 2 раза в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3-ми и 4-ми сутками, при этом средняя экспозиция была примерно на 65% выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Ха активности составили около 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.
Объем инъекции и концентрация дозы в пределах диапазона 100–200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.
В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.
Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не отмечено.
Анти-IIa активность в плазме крови после п/к введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности отмечают примерно через 3–4 ч после п/к инъекции, который достигал 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) 2 раза в сутки и 150 МЕ/кг массы тела (1,5 мг/кг массы тела) 1 раз в сутки соответственно.
Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет около 4,3 л и приближается к ОЦК.
Метаболизм. Эноксапарин натрия метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.
Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний клиренс анти-Ха активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг массы тела (1,5 мг/кг массы тела). Выведение имеет монофазный характер, при этом Т_½ составляет от около 5 ч после однократного п/к введения в около 7 ч после многократного введения. Почечный клиренс активных фрагментов охватывает около 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40% дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых лиц, если функция почек не нарушена. Однако ввиду того, что функция почек может снижаться с возрастом, у пациентов пожилого возраста могут отмечать низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Ха активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (которая оценивалась по классификации Чайлда — Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня ATIII, которое было вторичным по отношению к снижению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени.
Нарушение функции почек. Отмечена линейная зависимость между клиренсом анти-Ха активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC, в равновесном состоянии предельной степени возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65% после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была подобна таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозе 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг массы тела (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг массы тела ), однако уровень AUC при этом был в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой.
Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МЕ/кг массы тела (1,5 мг/кг массы тела) 1 раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был предельной степени выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) 30–48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не повышался. У лиц с ожирением при п/к применении отмечали более низкий клиренс после поправки на массу тела. При применении препарата в дозах без поправки на массу тела отмечено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52% выше у женщин с низкой массой тела (<45 кг) и на 27% выше у мужчин с низкой массой тела (<57 кг) по сравнению с лицами из контрольной группы с нормальной массой тела (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не отмечено фармакокинетического взаимодействия между ними.
Доклинические данные по безопасности. Кроме антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не отмечено признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян.
Эноксапарин натрия не продемонстрировал мутагенной активности по результатам исследований in vitro, в том числе в тесте Эймса, анализе прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также кластогенной активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo .
Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозе до 30 мг/кг/сут, не выявили доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Показано, что эноксапарин натрия не оказывает влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

препарат показан для применения у взрослых:
– для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов хирургического профиля с умеренным и высоким риском, особенно у лиц, подлежащих ортопедическим или общехирургическим оперативным вмешательствам, в том числе по поводу онкологических заболеваний;
– для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, имеющих повышенный риск возникновения ВТЭ;
– для лечения пациентов с ТГВ и ТЭЛА, за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства;
– для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа;
– при остром коронарном синдроме:
– для лечения пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) в комбинации с пероральным применением ацетилсалициловой кислоты;
– для лечения лиц с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее ЧКВ.

дозирование
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов хирургического профиля с умеренным и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.
– Для пациентов с умеренным риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 2000 МЕ (20 мг) 1 раз в сутки, которую вводят путем п/к инъекции. Показано, что предоперационное начальное введение (за 2 ч до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах с умеренным риском.
У пациентов группы умеренного риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7–10 дней независимо от состояния восстановления (например подвижности). Профилактику нужно продолжать до момента, когда у пациента уже не будет отмечаться существенного снижения подвижности.
– Для пациентов с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки, которую желательно вводить за 12 ч до оперативного вмешательства путем п/к инъекции. Если есть необходимость в начале профилактического применения эноксапарина натрия за более чем 12 ч до оперативного вмешательства (например пациент высокого риска, ожидающий отсроченного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 ч до оперативного вмешательства и восстановить профилактическое применение через 12 ч после оперативного вмешательства.
– Для пациентов, подлежащих большому ортопедическому хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 нед.
– Для пациентов с высоким риском ВТЭ, которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 нед.
Профилактика ВТЭ у терапевтических пациентов. Рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки, которую вводят путем п/к инъекции. Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо проводить в течение периода продолжительностью не менее 6–14 дней в зависимости от состояния восстановления (например подвижности). Польза такого лечения в течение периода продолжительностью более 14 дней не определена.
Лечение ТГВ и ТЭЛА. Эноксапарин натрия необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МЕ/кг массы тела (1,5 мг/кг массы тела) 1 раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) 2 раза в сутки.
Схему дозирования выбирает врач с учетом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических событий и риска геморрагических событий. Схему дозирования по 150 МЕ/кг массы тела (1,5 мг/кг массы тела) 1 раз в сутки следует использовать у пациентов без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) 2 раза в сутки следует назначать всем другим больным, например с ожирением, симптомным ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).
Эноксапарин натрия применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. Переход из эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты и наоборот в конце раздела).
Профилактика тромбообразования в ходе гемодиализа. Рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела). Пациентам с высоким риском геморрагических событий дозу следует снизить до 50 МЕ/кг массы тела (0,5 мг/кг массы тела) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг массы тела (0,75 мг/кг массы тела) при наличии единственного сосудистого доступа.
В ходе гемодиализа эноксапарин натрия следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, хватает для проведения диализа в течение 4 ч. Однако при возникновении фибриновых колец, например когда сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу 50–100 МЕ/кг массы тела (0,5–1 мг/кг массы тела).
Данных по применению эноксапарина натрия у пациентов для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа нет.
Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI)
– Для лечения лиц с нестабильной стенокардией и NSTEMI рекомендованная доза эноксапарина составляет 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела), которую вводят каждые 12 ч путем п/к инъекции и назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять в течение как минимум 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность терапии составляет 2–8 дней.
– Для всех пациентов, не имеющих осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (пациенты, еще не получавшие ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75–325 мг/сут длительно независимо от стратегии лечения.
– Для лечения больных с острым STEMI рекомендовано однократное в/в введение болюсно 3000 МЕ (30 мг) эноксапарина натрия плюс доза 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) п/к каждые 12 ч (максимум 10 000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух вводимых доз п/к). Следует одновременно назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75–325 мг 1 раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендованная продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара в зависимости от того, что произойдет раньше. При применении вместе с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) эноксапарин натрия следует вводить в промежутке от 15 мин до начала фибринолитической терапии и 30 мин после начала фибринолитической терапии.
– Особенности дозирования препарата для пациентов в возрасте ≥75 лет приводятся ниже (см. Пациенты пожилого возраста).
– Пациентам, которым выполняют ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п/к менее чем за 8 ч до раздувания баллона дополнительные дозы препарата больше не требуются. Если последнее введение препарата было более чем за 8 ч до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МЕ/кг массы тела (0,3 мг/кг массы тела) эноксапарина натрия.
Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у пациентов педиатрического профиля пока не установлены.
Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. Нарушение функции почек и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Для лечения пациентов пожилого возраста с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) (≥75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение лекарственного средства начинают с дозы 75 МЕ/кг массы тела (0,75 мг/кг массы тела) п/к каждые 12 ч (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг массы тела (0,75 мг/кг массы тела) п/к для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пациентов пожилого возраста с нарушением функций почек см. ниже в разделах Нарушение функции почек и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Нарушение функции печени. В настоящее время доступны лишь ограниченные данные по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени (см. Фармакодинамика и Фармакокинетика), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И Фармакокинетика).
Тяжелое нарушение функции почек. Эноксапарин натрия не рекомендован к применению у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина <15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении в ходе гемодиализа.
Таблица 4
Дозировка для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин

Рекомендуемая коррекция дозы не относится к применению препарата для гемодиализа.
Нарушение функции почек умеренной и легкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется, за состоянием таких пациентов необходимо тщательное клиническое наблюдение.
Способ применения. Препарат Клексан 300 нельзя вводить в/м.
Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путем п/к инъекций.
– Для лечения пациентов с острым STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением.
– Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении в ходе гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.
Техника выполнения п/к инъекции. Введение препарата желательно осуществлять в положении лежа. Эноксапарин натрия вводится путем глубокой п/к инъекции.
Во избежание потери препарата при использовании предварительно наполненных шприцев не следует удалять из шприца пузырьки воздуха перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество препарата, показанное для введения с учетом массы тела пациента, следует использовать градуированные предварительно наполненные шприцы, позволяющие получить необходимый объем путем удаления избытка перед инъекцией. Пожалуйста, учтите, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда необходимо округлить величину объема до ближайшего показателя градуировки.
Введение препарата необходимо выполнять попеременно в левую и правую передбоковые или заднебоковые стенки живота.
Иглу необходимо вводить на полную длину вертикально в складку кожи, мягко удерживаемую между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать до завершения инъекции. Не следует растирать место инъекции после введения препарата.
Система безопасности предварительно наполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции.
Если пациент выполняет введение препарата самостоятельно, ему следует посоветовать следовать инструкции по самостоятельному ведению препарата Клексан в шприц-дозе с защитной системой иглы.
В/в (болюсная) инъекция (только при применении препарата по показанию «острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST» (STEMI)). При остром STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции, с последующим немедленным п/к введением.
Для в/в инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно наполненный шприц.
Эноксапарин натрия следует вводить через систему для в/в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Во избежание возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный в/в доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического р-ра хлорида натрия или глюкозы до введения в/в болюса натрия эноксапарина и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим р-ром хлорида натрия (0,9%) или с 5% р-ром глюкозы.
Начальный болюс 3000 МЕ (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МЕ (30 мг) с помощью градуированного предварительно наполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объем так, чтобы в шприце осталось всего 3000 МЕ (30 мг). После этого дозу 3000 МЕ (30 мг) можно непосредственно вводить в/в.
Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, когда последнее п/к введение препарата выполняли более чем за 8 ч до раздувания баллона. Для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного в/в болюса 30 МЕ/кг массы тела (0,3 мг/кг массы тела), если последнее п/к введение препарата выполняли более чем за 8 ч до раздувания баллона.
Чтобы обеспечить точность введения столь небольшого объема, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл).
Отобрать необходимый объем разбавленного р-ра шприцем для введения в систему для в/в инфузий.
После выполнения разведения объем для введения можно рассчитать с помощью такой формулы: объем разбавленного раствора (мл) = масса тела пациента (кг) ∙ 0,1 или используя табл. 5. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.
Таблица 5.
Объем, который должен быть введен через систему для в/в инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты. Переход из эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей (протромбиновое время, выраженное через МНО) для мониторинга эффекта АВК.
Поскольку существует определенный промежуток времени до достижения максимума эффекта АВК, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.
Пациентам, получающим в настоящее время АВК, следует отменить АВК и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО уменьшится до уровня ниже терапевтического диапазона.
Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, получающим в настоящее время эноксапарин натрия, следует его отменить и начать применение ППОА за 0–2 ч (зависит от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до того времени, когда необходимо вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия.
Пациентам, получающим в настоящее время ППОА, первую дозу эноксапарина натрия следует вводить тогда, когда необходимо вводить следующую дозу ППОА.
Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции, рекомендуется тщательное неврологическое наблюдение, учитывая риск развития нейроаксиальной гематомы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 ч между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.
При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 ч до момента удаления катетера.
Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует учесть целесообразность удвоения периода времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до 24 ч.
Начальное введение эноксапарина натрия 2000 МЕ (20 мг) за 2 ч до оперативного вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии.
Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 ч между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 ч до момента удаления катетера.
Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует учесть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до 48 ч.
Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки (то есть 75 МЕ/кг массы тела (0,75 мг/кг массы тела) 2 раза в сутки или 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) 2 раза в сутки) должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера.
В этих временных точках все еще выявляются анти-Xa уровни препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы.
Следовательно, не следует применять эноксапарин натрия в течение, по крайней мере, 4 ч после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой интервал времени должен основываться на результатах оценки соотношения польза/риск, который должен учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения для этой процедуры с учетом факторов риска, отмечающихся у этого пациента.
Дети. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у пациентов педиатрического профиля пока не установлены.
Препарат Клексан 300 содержит бензиловый спирт и не должен применяться у новорожденных и недоношенных детей (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)

эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями:
– повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим НМГ, или к любому из вспомогательных веществ (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА);
– наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в пределах последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
– активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва ЖКТ, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальных или интрацеребральных сосудов;
– спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия применялся для лечения в пределах предыдущих 24 ч (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
– повышенная чувствительность к бензиловому спирту;
– учитывая содержание бензилового спирта (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА) эноксапарин натрия в форме выпуска в многодозовых флаконах не должен назначаться новорожденным и недоношенным новорожденным (см. СОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью).

общее описание профиля безопасности препарата. Эноксапарин натрия изучался у более чем 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований. Среди них отмечено 1776 случаев применения препарата для профилактики ТГВ после ортопедических оперативных вмешательств или оперативных вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики ТГВ у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения лиц с ТГВ с ТЭЛА или без нее, 1578 случаев применения препарата для лечения пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были разными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики ТГВ после оперативных вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью составляла 4000 МЕ (40 мг) п/к 1 раз в сутки. Для лечения ТГВ с ТЭЛА или без нее пациенты получали эноксапарин натрия или в дозе 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) п/к каждые 12 ч или в дозе 150 МЕ/кг массы тела (1,5 мг/кг массы тела) п/к 1 раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) п/к каждые 12 ч, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения лиц с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) п/к каждые 12 ч.
В клинических исследованиях нежелательными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были геморрагические явления, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и описание отдельных нежелательных реакций ниже).
Табличный список побочных реакций. Другие побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях и о которых сообщалось в период послерегистрационного применения препарата (*указывает на побочные реакции в период послерегистрационного применения препарата), подробно описаны ниже.
Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории «система — орган — класс» побочные реакции представлены в порядке снижения степени их серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — геморрагические явления, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко — эозинофилия*; редко — случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз был осложнен инфарктом органов или ишемией конечностей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны иммунной системы: часто — аллергическая реакция; редко — анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе шок*.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль*.
Со стороны сосудов: редко — спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гепатобилиарные расстройства: очень часто — повышение уровней печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза от верхнего предела нормы); нечасто — гепатоцеллюлярное поражение печени*; редко — холестатическое поражение печени*.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница, зуд, эритема; нечасто — буллезный дерматит; редко — алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, возникающий, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представлявшие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются через несколько дней и не требуют отмены препарата.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: редко — остеопороз* после длительной терапии (в течение более 3 мес).
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: часто гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или другие) реакции); нечасто — местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.
Изменения по результатам обследований: редко — гиперкалиемия* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Описание нежелательных реакций. Геморрагические явления. Отмечались серьезные геморрагические явления, зарегистрированные не более чем у 4,2% пациентов (хирургического профиля). Некоторые из этих случаев были летальными. У пациентов хирургического профиля геморрагические осложнения расценивались как серьезные в таких случаях: если геморрагическое явление приводило к значимому клиническому событию или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥2 г/дл или требовало переливания ≥2 стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьезные.
Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как органические поражения, для которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Таблица 6

αТакие как гематома, экхимоз (кроме отмеченного в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.
Таблица 7.
Тромбоцитопения и тромбоцитоз

^βУвеличение содержания тромбоцитов >400 г/л.
Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность эноксапарина натрия у детей на сегодня не изучены (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы фармаконадзора.

общие предостережения. Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других НМГ. Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярной массой, специфической анти-Xa и анти-IIa активностью, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это приводит к различиям в фармакокинетике и биологической активности (например антитромбиновой активности, взаимодействию с тромбоцитами).
В этой связи необходимо уделять особое внимание инструкциям для медицинского применения, специфичным для каждого патентованного лекарственного средства, и соблюдать их.
Наличие ГИТ в анамнезе (100 дней). Применение эноксапарина натрия у пациентов, в анамнезе которых иммуноопосредованная ГИТ в пределах последних 100 дней или у которых выявлены циркулирующие антитела, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Циркулирующие антитела могут оставаться в течение нескольких лет.
Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью у пациентов, в анамнезе которых (>100 дней) отмечалась иммуноопосредованная ГИТ, без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств (например данапароида натрия или лепирудина).
Мониторинг содержания тромбоцитов. Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия.
Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями.
В этой связи рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такой терапии.
При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной тромбоэмболии и/или ВТЭ, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут возникнуть у них и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу.
В клинической практике при наличии подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30–50% от первоначального значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другой альтернативный негепариновый препарат.
Геморрагические явления. Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние любой локализации. При кровотечении следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение.
Эноксапарин натрия, которые и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, обусловливающих повышение вероятности кровотечения, таких как:
– нарушение гемостаза;
– наличие в анамнезе пептической язвы;
– недавно перенесенный ишемический инсульт;
– тяжелая АГ;
– недавнее развитие диабетической ретинопатии;
– оперативное вмешательство на нервной системе или глазах;
– одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Лабораторные анализы. Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики ВТЭ, не оказывает существенного влияния на кровотечение, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.
При применении препарата в более высоких дозах может возрастать показатель АЧТВ и активированного времени свертывания. Поскольку не существует линейной зависимости между ростом АЧТВ и активированного времени свертывания и повышением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели ненадежны и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия.
Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в пределах 24 ч после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сообщалось о случаях нейроаксиальной гематомы при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи редки при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких событий выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВП, при выполнении травматических или повторных эпидуральных или спинальных процедур или у пациентов, в анамнезе которых имеются оперативные вмешательства на позвоночнике или деформации позвоночника.
Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. Фармакокинетика). Установку или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего выполнять, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия низкий, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более длительно у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при выполнении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим частый мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные расстройства (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря. Следует проинструктировать пациентов о необходимости немедленно уведомлять врача о возникновении любых из указанных выше симптомов. Если подозревается образование спинальной гематомы, нужно немедленно предпринять соответствующие меры по диагностике и лечению, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.
Некроз кожи/кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения НМГ. В таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.
Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо четко соблюдать рекомендуемые интервалы между введением доз. Важно достичь гемостаза в месте пункции после ЧКВ. При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 ч после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую дозу следует ввести не ранее чем через 6–8 ч после удаления интродьюсера. За местом установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или гематомы.
Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина у пациентов с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут вызывать дополнительный риск, включая основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивают оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев отмечали у беременных, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода.
Беременные с искусственными механическими клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у беременных с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг массы тела (1 мг/кг массы тела) 2 раза в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболии, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и смерти матери и плода. В послерегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболии.
Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не выявлено роста склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте старше 80 лет) возможно повышение риска геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек отмечают увеличение экспозиции ноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких больных рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность выполнения биологического мониторинга путем определения анти-Xa активности (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).
Эноксапарин натрия не рекомендован к применению у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина <15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин), учитывая существенный рост экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется.
Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности ненадежна для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. Фармакокинетика).
Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (<45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (<57 кг) отмечалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применявшегося в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что может приводить к повышенному риску кровотечений. В этой связи таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. Фармакокинетика).
Пациенты с ожирением. У лиц с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболии. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата у пациентов с ожирением (индекс массы тела >30 кг/м^²) не изучены в достаточной степени, и пока нет единого мнения относительно целесообразности коррекции дозы у этой категории больных. За состоянием этих пациентов необходимо тщательное наблюдение относительно возможных симптомов тромбоэмболий.
Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ), особенно у пациентов с сахарным диабетом, ХПН, уже существующим метаболическим ацидозом и у лиц, получающих лекарственные средства с известной способностью повышать уровни калия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском.
Отслеживаемость. НМГ являются биологическими лекарственными средствами. Для улучшения их отслеживания рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. У людей отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во время ІІ и ІІІ триместров беременности. Информация относительно I триместра отсутствует.
В ходе исследований на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата не отмечено (см. Доклинические данные по безопасности). Данные, полученные на экспериментальных животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным.
Эноксапарин натрия следует назначать беременным только при установлении врачом четкой потребности в таком лечении.
За беременными, получающими эноксапарин натрия, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет возникновения признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также следует предостеречь таких пациенток относительно риска геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных, кроме риска, выявленного у беременных с искусственными клапанами сердца (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед ее выполнением отменить лечение эноксапарином натрия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко очень низкое.
Всасывание эноксапарина натрия при пероральном применении маловероятно, поэтому его можно применять при кормлении грудью.
Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность пока отсутствуют. Исследования на животных не показали влияния препарата на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Воздействие эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительное..

не рекомендуется одновременное применение с указанными ниже препаратами
Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения натрия эноксапарином, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия следует применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге. К таким препаратам относятся:
– салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и НПВП, в том числе кеторолак;
– другие тромболитики (например альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Препараты, с которыми одновременное применение следует осуществлять с осторожностью
Следующие лекарственные средства могут применяться одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью.
Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:
– ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, в связи с риском развития кровотечения;
– декстран 40;
– глюкокортикоиды для системного применения.
Лекарственные средства, которые повышают уровни калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Несовместимость. П/к инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.
В/в (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим р-ром хлорида натрия (0,9%) или с 5% р-ром глюкозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

симптомы. Непреднамеренная передозировка эноксапарина натрия вследствие в/в, экстракорпорального или п/к введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального применения даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.
Лечение. Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введенной дозы эноксапарина натрия:
– 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введен в течение предыдущих 8 ч;
– можно применять инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введен более чем за 8 ч до применения протамина или если была определена необходимость назначения второй дозы протамина;
– через 12 ч после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть ненужным. Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется в полной мере (максимум примерно на 60%) (см. инструкции по медицинскому применению протаминовых солей).

в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.
Срок годности: 2 года.
Срок годности после вскрытия флакона — не более 28 дней.