Лансурф^® (Lonsurf^®)

действующие вещества: трифлуридин (trifluridine)/типирацил (tipiracil);
Лансурф 20 мг/8,19 мг: 1 таблетка содержит 20 мг трифлуридина и 8,19 мг типирацила (в виде 9,420 мг типирацила гидрохлорида);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), кислота стеариновая;
пленочная оболочка для таблеток 20 мг/8,19 мг: гипромеллоза, макрогол (8000), титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172), магния стеарат.
чернило серого цвета для нанесения маркировки: шеллак, железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172), титана диоксид (E 171), индигокармина алюминиевый лак (E 132), воск карнаубский, тальк.

Трифлуридин - 20 мг

Типирацил - 8,19 мг

Фармакодинамика.
Механизм действия. В состав Лансурфа входит антинеопластический тимидиновый аналог нуклеозида трифлуридин и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5 (массовое соотношение 1:0,471). После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфосфорилазы и быстро метаболизируется. Поэтому в состав препарата был включен ингибитор тимидинфосфорилазы типирацила гидрохлорид.
В доклинических исследованиях комбинация трифлуридин/типирацила гидрохлорид продемонстрировала противоопухолевое действие к клеточным линиям колоректального рака, как чувствительным к 5-флуороурацилу (5-FU), так и устойчивым к нему.
Цитотоксическая активность трифлуридина/типирацила гидрохлорида против нескольких ксенотрансплантатов опухолей человека сильно коррелировала с количеством трифлуридина, включенного в ДНК, что свидетельствует об основном механизме действия.
Фармакодинамические эффекты. В ходе открытого исследования с участием пациентов с распространенными солидными опухолями не отмечалось клинически значимого влияния Лансурфа на удлинение QT/QTc интервала по сравнению с плацебо.
Клиническая эффективность и безопасность
Метастатический колоректальный рак
Клиническая эффективность и профиль безопасности Лансурфа оценивались в ходе международного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (RECOURSE) с участием 800 пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали лечение этого заболевания. Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ), а вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), показатель общего ответа и показатель контроля заболевания. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исходный функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов был 0 или 1. Первичным очагом заболевания были толстая кишка (62 %) или прямая кишка (38 %). В момент включения в исследование статус гена KRAS был или дикий (49 %), или мутантный (51 %). Среднее число предыдущих линий терапии метастатического заболевания составляло 3. Всем пациентам предварительно проводилась химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана. Все пациенты, кроме 1, получали бевацизумаб, а все пациенты с опухолями дикого типа KRAS, кроме 2, получали панитумумаб или цетуксимаб. Две группы лечения были сравнимыми по демографическим и базовым характеристикам заболевания.
По результатам анализа данных ОВ, полученных в ходе исследования (72 % случаев (574 пациента)), было доказано клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) в отношении выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ (относительный риск (HR) 0,68; доверительный интервал (ДИ) 95 % [от 0,58 до 0,81]; р < 0,0001), и медиана ОВ составила 7,1 месяца по сравнению с 5,3 месяца соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 26,6 % и 17,6 %. У пациентов, которые получали Лансурф и ОПТ, показатели ВБП были достоверно лучше (относительный риск 0,48; 95 % ДИ [от 0,41 до 0,57]; р < 0,0001 (см. таблицу 1).
Таблица 1. Оценка эффективности по результатам клинического исследования III фазы
(RECOURSE) у пациентов с метастатическим колоректальным раком

^а Оценка методом Каплана – Мейера.
^б Методология Брукмейера и Краули.
^в Стратифицированный лог-ранговый тест (группы: статус гена KRAS, время от диагностирования первого метастаза, регион).

Результаты обновленного анализа ОВ, проведенного по данным 89 % (712 пациентов) случаев, подтвердили клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с ОПТ в отношении выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ (относительный риск 0,69; 95 % ДИ [от 0,59 до 0,81]; р < 0,0001) и медиана ОВ составляла 7,2 месяца по сравнению с 5,2 месяца соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составляли соответственно 27,1 % и 16,6 %. Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям ОВ и ВБП во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе по расе, региону географического расположения, возрасту (< 65; ≥ 65), полу, функциональному статусу по шкале ECOG, статусу гена KRAS, времени с момента диагностирования первого метастаза, количеству метастатических очагов и первичному опухолевому очагу. Преимущества Лансурфа по показателям выживаемости сохранялись при анализе данных по всем важным прогностическим факторам, а именно: времени с момента диагностирования первого метастаза, функциональному статусу по шкале ECOG и количеству метастатических очагов (относительный риск 0,69; 95 % ДИ [от 0,58 до 0,81]). 61 % (485 участников) от всех рандомизированных пациентов получали фторпиримидин в качестве основы предыдущей терапии, назначенной им перед рандомизацией, и у 455 из них (94 %) в то время отмечалась рефрактерность к фторпиримидину. Преимущества Лансурфа по показателям ОВ сохранялись и у этих пациентов (относительный риск 0,75, 95 % ДИ [от 0,59 до 0,94]). 18 % (144 участника) от всех рандомизированных пациентов до рандомизации получали регорафениб. В этой группе пациентов Лансурф также продемонстрировал преимущества по показателям ОВ (относительный риск 0,69; 95 % ДИ [от 0,45 до 1,05]). Этот эффект отмечался также в группе пациентов, которые ранее не получали регорафениб (относительный риск 0,69; 95 % ДИ [от 0,57 до 0,83]). Показатель контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, которые применяли Лансурф (44 % по сравнению с 16 %, р < 0,0001). Лечение Лансурфом в комбинации с ОПТ привело к статистически достоверному удлинению показателя функционального статуса (PS) < 2 по сравнению с группой, которая получала плацебо в комбинации с ОПТ. Медиана времени до достижения показателя PS  ≥ 2 в группе лечения Лансурфом и группе плацебо составила соответственно 5,7 месяца и 4,0 месяца с показателем относительного риска 0,66 (95 % ДИ [0,56, 0,78]; р < 0,0001).
Метастатический рак желудка
Клиническая эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа оценивались в ходе международного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (ТAGS) с участием 507 пациентов с предварительно леченным метастатическим раком желудка (в том числе пациентов с аденокарциномой гастроэзофагеального перехода), которые имели прогрессирование заболевания и предварительно прошли по меньшей мере два режима системной терапии, включая химиотерапию на базе фторпиримидина, платины и или таксана, или иринотекана, а также, если это было необходимо, HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста)-таргетную терапию. Первичной конечной точкой была ОВ, а вторичными конечными точками были ВБП, показатель общего ответа, показатель контроля заболевания, время ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG ≥ 2 и качество жизни (QoL). Оценка опухолей, в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST), версия 1.1, проводилась каждые 8 недель. В общей сложности 507 пациентов были рандомизированы 2:1 для получения Лансурфа (N = 337) плюс ОПТ или плацебо (N = 170) плюс ОПТ. Дозировка Лансурфа базировалась на площади поверхности тела (ППТ), начальная доза составляла 35 мг/м²/дозу. Исследуемый препарат применяли перорально дважды в день после утреннего и вечернего приема пищи в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, а затем с 14-дневным перерывом, который повторяли каждые 4 недели. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Средний возраст 507 рандомизированных пациентов равнялся 63 годам, 73 % составляли мужчины, 70 % – европеоидной расы, 16 % – азиаты и < 1 % – темнокожие/афроамериканцы, исходный функциональный статус (PS) по шкале ECOG всех пациентов составил 0 или 1. Первичным раком был рак желудка (71,0 %) или рак гастроэзофагеального перехода (28,6 %), или оба (0,4 %). Среднее число предыдущих режимов терапии метастатического заболевания составило 3. Почти все (99,8 %) пациенты предварительно получали фторпиримидин, 100 % пациентов получали предварительную терапию платиной и 90,5 % – терапию таксанами. Приблизительно половина (55,4 %) пациентов предварительно получала иринотекан; 33,3 % – рамуцирумаб, а 16,6 % – НЕR2-таргетную терапию. Две группы лечения были сравнимыми по демографическим и базовым характеристикам заболевания. Результаты анализа показателей ОВ, проведенного по данным 76 % (384 пациента) случаев, продемонстрировали, что Лансурф в комбинации с ОПТ привел к статистически достоверному улучшению ОВ по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ с относительным риском (HR) 0,69 (95 % ДИ: 0,56, 0,85; 1- и 2-сторонние тесты р-значения составили 0,0003 и 0,0006 соответственно), что соответствует снижению риска смерти на 31 % в группе Лансурфа. Медиана ОВ составила 5,7 месяца (95 % ДИ: 4,8, 6,2) в группе Лансурфа по сравнению с 3,6 месяца (95 % ДИ: 3,1, 4,1) в группе плацебо; а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 21,2 % и 13,0 %. У пациентов, которые получали Лансурф и ОПТ, показатели ВБП были достоверно лучше (относительный риск (HR): 0,57; 95 % ДИ [от 0,47 до 0,70]; р < 0,0001 (см. таблицу 2).
Таблица 2. Оценка эффективности по результатам клинического исследования ІІІ фазы (ТAGS) у
пациентов с метастатическим раком желудка

^а Оценка методом Каплана – Мейера.
^б Методология Брукмейера и Краули.
^в Стратифицированный лог-ранговый тест (группы: регион, исходный статус по шкале ECOG, предварительная терапия рамуцирумабом).
Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям ОВ и ВБП во вcеx группах рандомизации и в большинстве предварительно определенных подгрупп, в том числе по полу, возрасту (< 65; ≥ 65 лет), этническому происхождению, показателю функционального статуса по шкале ECOG, с предварительной терапией рамуцирумабом, с предварительной терапией иринотеканом, с количеством предыдущих режимов (2; 3; ≥4), с предварительной гастрэктомией, по первоначальной локализации опухоли (желудочный; гастроэзофагеальный переход) и HER2-статусу. Показатель общего ответа (полный ответ + частичный ответ) не был достоверно выше у пациентов, которые получали Лансурф (4,5 % по сравнению с 2,1 %, р-значение = 0,2833), но показатель контроля заболевания (полный ответ или частичный ответ, или стабильное заболевание) был достоверно выше у пациентов, которые получали Лансурф (44,1 % по сравнению с 14,5 %, р < 0,0001). Медиана времени ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG до ≥ 2 составила 4,3 месяца для группы Лансурфа по сравнению с 2,3 месяца для группы плацебо с относительным риском (НR) 0,69 (95 % ДИ: 0,562, 0,854), р-значение = 0,0005.
Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований препарата Лансурф во всех подгруппах педиатрической популяции при рефрактерном метастатическом колоректальном раке и рефрактерном метастатическом раке желудка.
Пациенты пожилого возраста. Данные относительно пациентов в возрасте от 75 лет, которые получали Лансурф, являются ограниченными (87 пациентов (10 %) в совокупных данных исследований RECOURSE и TAGS, из которых 2 пациента были в возрасте от 85 лет). У пациентов в возрасте < 65 лет и ≥ 65 лет эффект Лансурфа относительно показателей ОВ был подобным.
Фармакокинетика.
Всасывание. При пероральном применении Лансурфа с [¹⁴C]-трифлуридином абсорбировалось по меньшей мере 57 % введенного трифлуридина и только 3 % принятой дозы выводилось с фекалиями. При пероральном применении Лансурфа с [¹⁴C]-типирацила гидрохлоридом абсорбировалось по меньшей мере 27 % введенного типирацила гидрохлорида, и 50 % общей радиоактивной дозы было выявлено в фекалиях, из чего можно сделать вывод, что абсорбция типирацила гидрохлорида в желудочно-кишечном тракте является умеренной. После однократного (в дозе 35 мг/м²) и многократного приема Лансурфа (в дозе 35 мг/м²/дозу дважды в сутки) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (t_max) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли приблизительно 2 и 3 часа соответственно. В фармакокинетическом (ФК) анализе применения многократных доз Лансурфа (35 мг/м²/дозу дважды в сутки в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, с последующим 14-дневным перерывом; такая схема применения повторялась каждые 4 недели) площадь под кривой «концентрация-время» от времени 0 до последней измеряемой концентрации (AUC_{0-последняя}) трифлуридина была приблизительно в 3 раза выше, а максимальная концентрация (C_max) была приблизительно в 2 раза выше после многократного введения дозы (12-й день цикла 1) Лансурфа, чем после однократной дозы (1-й день цикла 1).
Однако не было накопления типирацила гидрохлорида и последующего накопления трифлуридина во время последовательных циклов (12-й день циклов 2 и 3) приема Лансурфа.
Вклад типирацила гидрохлорида. Применение однократной дозы Лансурфа (35 мг/м²/дозу) повышало среднее значение AUC_{0-последняя} трифлуридина в 37 раз и C_max в 22 раза со сниженной вариабельностью по сравнению с монотерапией трифлуридином (35 мг/м²/доза).
Влияние пищи. При однократном применении Лансурфа в дозе 35 мг/м² 14 пациентам с солидными опухолями после стандартного приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) трифлуридина не изменилась, а показатели C_max трифлуридина, C_max и AUC типирацила гидрохлорида снизились приблизительно на 40 % по сравнению с показателями, полученными при применении препарата натощак. В ходе клинических исследований прием Лансурфа происходил через 1 час после завершения утреннего и вечернего приемов пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение. Связывание трифлуридина с белками плазмы крови человека составляло более 96 %, при этом трифлуридин связывался главным образом с альбумином сыворотки крови человека. Связывание типирацила гидрохлорида с белками плазмы составляло менее 8 %. После однократного применения Лансурфа (35 мг/м²) у пациентов с распространенными солидными опухолями кажущийся объем распределения (Vd/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.
Биотрансформация. В процессе метаболизма трифлуридин главным образом выводился с помощью тимидинфосфорилазы, формируя неактивный метаболит 5-[трифторометил] урацил. Абсорбированный трифлуридин метаболизировался и выводился с мочой в виде изомеров 5-[трифторометил] урацила и глюкуронида трифлуридина. Также были выявлены другие незначительные метаболиты: 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2’-дезоксиуридин, но их уровень в плазме и моче был очень низкий или остаточный. Типирацила гидрохлорид не метаболизировался во фракции S9 печени человека или в криоконсервированных гепатоцитах человека. Типирацила гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил был основным метаболитом в плазме крови, моче и фекалиях человека.
 Выведение. После многократного применения Лансурфа в рекомендуемой дозе и по рекомендуемой схеме лечения средний период полувыведения (t_½) трифлуридина в день 1 курса 1 и день 12 курса  1 составлял 1,4 и 2,1 часа соответственно. Средние показатели t_½ для типирацила гидрохлорида в день 1 курса 1 и день 12 курса 1 составляли 2,1 и 2,4 часа соответственно. После однократного перорального применения Лансурфа (35 мг/м²) у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса (CL/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли 10,5 и 109 л/ч соответственно. После однократного перорального применения Лансурфа с [¹⁴С]-трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60 % от принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55 % дозы) в течение 24 часов, а выведение с фекалиями и выдыхаемым воздухом составило менее 3 % для обоих случаев. После однократного перорального применения Лансурфа с [¹⁴С]-типирацила гидрохлоридом количество выведенного радиоактивного вещества составляло 77 % от принятой дозы, 27 % которой выводились с мочой и 50 % с фекалиями.
Линейность/нелинейность. В ходе исследования, направленного на подбор дозы (от 15 до 35 мг/м² дважды в сутки), было продемонстрировано тенденцию к увеличению площади под кривой «время-концентрация» от времени 0 до 10 часов (AUC_0-10) для трифлуридина в большей степени, чем ожидалось при увеличении дозы; однако показатели клиренса при пероральном приеме (CL/F) и объема распределения (Vd/F) трифлуридина в основном не изменялись при применении препарата в дозах от 20 до 35 мг/м². Другие характеристики концентрации трифлуридина и типирацила гидрохлорида продемонстрировали пропорциональную зависимость от дозы препарата.
Фармакокинетика у особых категорий пациентов
Возраст, пол и раса. По результатам популяционного ФК анализа не было выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы пациента на фармакокинетику трифлуридина или типирацила гидрохлорида.
Нарушение функции почек. По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что концентрация Лансурфа у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (CrCl = 60–89 мл/мин) была подобной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек (CrCl  ≥ 90 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек средней степени (CrCl = 30–59 мл/мин) концентрация Лансурфа была больше. Теоретически рассчитанный показатель (CrCl) имел высокую ковариабельность для перорального клиренса CL/F в обеих конечных моделях трифлуридина и типирацила гидрохлорида. Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек умеренной степени (16 участников) по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1,31 и 1,43 для трифлуридина и 1,34 и 1,65 для типирацила гидрохлорида. В ходе специального исследования фармакокинетику трифлуридина и типирацила гидрохлорида оценивали у онкологических пациентов с нормальной функцией почек (CrCl ≥90 мл/мин, N = 12), с нарушениями функции почек легкой степени (CrCl 60‒89 мл/мин, N = 12), умеренной (CrCl 30–59 мл/мин, N = 11) или тяжелой степени (CrCl 15–29 мл/мин, N = 8). Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени получали откорректированную начальную дозу 20 мг/м² дважды в сутки (уменьшенную до 15 мг/м² дважды в сутки в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости). Результатом почечной недостаточности после повторного применения было 1,6- и 1,4-кратное увеличение общей концентрации трифлуридина у пациентов с нарушениями функции почек соответственно умеренной и тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; C_max оставался подобным. Общая концентрация типирацила гидрохлорида у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени после повторного применения была соответственно в 2,3 и 4,1 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; это связано со снижением клиренса при увеличении степени тяжести почечной недостаточности. Фармакокинетика трифлуридина и типирацила гидрохлорида не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью в конечной стадии (CrCl < 15 мл/мин или необходимо проведение диализа) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени необходимости коррекции начальной дозы нет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять Лансурф пациентам с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубинемии 3 или 4  степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. раздел «Особенности применения»).
Гастрэктомия. Не было возможности изучить влияние гастрэктомии на ФК параметры на основании популяционного ФК анализа, поскольку только несколько пациентов были после гастрэктомии (1 % от общего количества).
Исследования лекарственного взаимодействия in vitro. Трифлуридин является субстратом тимидинфосфорилазы, но он не метаболизируется цитохромом Р450 человека (CYP). Типирацила гидрохлорид не метаболизируется ни во фракции S9 печени человека, ни в криоконсервированных гепатоцитах. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил (неактивный метаболит трифлуридина) не ингибируют изоформы цитохрома CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5). Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил не оказывали индукционного действия на изоформы цитохрома CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 человека. Поэтому не ожидается, что трифлуридин и типирацила гидрохлорид могут вызвать или вступить в существенное лекарственное взаимодействие, опосредованное изоформами цитохрома CYP. Оценку трифлуридина и типирацила гидрохлорида in vitro проводили с использованием человеческих переносчиков поглощения и оттока (трифлуридин с MDR1, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP; типирацила гидрохлорид с OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 и BCRP). По данным исследования in vitro, ни трифлуридин, ни типирацила гидрохлорид не являлись ингибиторами абсорбции или субстратами для эффлюксных транспортеров, за исключением транспортеров OCT2 и MATE1. В условиях in vitro типирацила гидрохлорид ингибировал транспортеры OCT2 и MATE1, но в концентрациях, значительно превышающих концентрацию в плазме крови человека C_max в равновесном состоянии. Поэтому маловероятно, что это вещество может вызвать взаимодействие с другими лекарственными средствами при применении в рекомендуемых дозах из-за ингибирования транспортеров OCT2 и MATE1. Перенос типирацила гидрохлорида транспортерами OCT2 и MATE1 может быть нарушен при одновременном применении Лансурфа с ингибиторами транспортеров OCT2 и MATE1.
Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа при метастатическом колоректальном раке сравнивали между группами с высокой (> медианы) и с низкой (≤ медианы) концентрацией на основании средних значений AUC трифлуридина. Показатель ОВ оказался лучшим в группе с большей величиной AUC по сравнению с таковым в группе с меньшей величиной AUC (средние показатели ОВ составили 9,3 и 8,1 месяца соответственно). В течение всего периода наблюдения во всех группах AUC показали лучшие результаты, чем плацебо. Нейтропения ≥3 степени возникала чаще в группе с большей величиной AUC трифлуридина (47,8 %) по сравнению с группой с меньшей величиной AUC трифлуридина (30,4 %).

Колоректальный рак
Лансурф показан в качестве монотерапии для взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее проходили лечение или которым не показано применение имеющихся видов терапии, в том числе химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а также применение анти-VEGF и анти-EGFR средств.
Рак желудка
Лансурф показан в качестве монотерапии для взрослых пациентов с метастатическим раком желудка, в том числе пациентов с аденокарциномой гастроэзофагеального перехода, которые предварительно прошли по меньшей мере два режима системной терапии, при прогрессировании заболевания.

Лансурф должен назначать врач с опытом проведения противоопухолевой терапии.
Способ применения. Лансурф предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать в течение 1 часа после окончания утреннего или вечернего приема пищи, запивая стаканом воды.
Дозировка. Рекомендуемая начальная доза препарата Лансурф для перорального применения для взрослых пациентов составляет 35 мг/м² дважды в сутки в дни с 1-го по 5-ый и с 8-го по 12-ый каждого 28-дневного курса, пока отмечается польза от лечения или до возникновения неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Доза препарата определяется с учетом ППТ (см. таблицу 3). Доза препарата не должна превышать 80 мг/дозу. Если прием препарата был пропущен или задержан, пациенту не следует компенсировать пропущенные дозы.
Таблица 3. Определение начальной дозы препарата с учетом площади поверхности тела (ППТ)

Рекомендации по коррекции дозировки. Учитывая индивидуальную переносимость и профиль безопасности препарата, может возникнуть необходимость коррекции дозы. Разрешается выполнять не более 3 снижений дозы до минимальной дозы 20 мг/м² дважды в сутки. Не разрешается повышать дозу препарата после ее снижения. В случае возникновения гематологической и/или негематологической токсичности пациентам следует придерживаться критериев прерывания и возобновления лечения и снижения дозы препарата, указанные в таблицах 4, 5 и 6.
Таблица 4. Критерии прерывания и возобновления лечения в случае возникновения
гематологической токсичности, связанной с миелосупрессией

* Критерии возобновления лечения применяются в момент начала следующего курса терапии ко всем пациентам, независимо от того, были ли зафиксированы критерии прерывания лечения.
Таблица 5. Рекомендации относительно изменения дозировки Лансурфа в случае развития гематологических и
негематологических побочных реакций

* Общие критерии терминологии побочных явлений.

Таблица 6. Снижение дозы препарата с учетом площади поверхности тела (ППТ)

^а При общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг/6,14 мг вечером.
Особые категории пациентов
Нарушение функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек легкой (CrCl 60–89 мл/мин) или умеренной степени (CrCl 30–59 мл/мин) корригировать начальную дозу не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (CrCl 15–29 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/м² дважды в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Допускается однократное снижение дозы до минимальной дозы 15 мг/м² дважды в сутки с учетом индивидуальной безопасности и переносимости (см. таблицу 7). Повышение дозы не допускается после ее снижения. В случае гематологической и/или негематологической токсичности пациентам следует придерживаться критериев прерывания дозы, восстановления и снижения, указанных в таблицах 4, 5 и 7.
Таблица 7. Начальная доза и снижение дозы препарата для пациентов с нарушением функции
почек тяжелой степени с учетом площади поверхности тела (ППТ)

^а При общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг/6,14 мг вечером.
Терминальная стадия почечной недостаточности (CrCl ниже 15 мл/мин или необходимо проведение диализа). Применять препарат не рекомендуется, поскольку данные для этой категории пациентов отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).
Нарушение функции печени. Легкой степени – корригировать начальную дозу не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Умеренной или тяжелой степени – применение не рекомендовано пациентам с имеющимся в начале лечения умеренным или тяжелым нарушением функции печени (критерии NCI группы C и D, определенные общим билирубином > 1,5 × ВГН), поскольку более высокая частота гипербилирубинемии 3 или 4 степени наблюдается у пациентов с исходным умеренным нарушением функции печени, хотя это базируется на очень ограниченных данных (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»)
Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет нет необходимости в коррекции начальной дозы препарата (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данные об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет являются ограниченными.
Расовая принадлежность. Нет необходимости в коррекции начальной дозы препарата с учетом расы пациента (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Количество данных относительно применения препарата Лансурф пациентами негроидной расы (афроамериканцев) является ограниченным, но с биологической точки зрения нет оснований ожидать каких-либо различий при применении препарата этой подгруппой пациентов по сравнению с общей популяцией.
ДЕТИ.
Препарат Лансурф не применялся у детей и подростков по показаниям метастатический колоректальный рак и метастатический рак желудка.

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу препарата.

К наиболее серьезным побочным реакциям на лекарственное средство, которые наблюдались у пациентов, которые получали Лансурф, относятся угнетение функции костного мозга и токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). При применении Лансурфа у пациентов чаще всего (≥ 30%) наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения (53 % [34 % ≥ 3 степени]), тошнота (34% [1 % ≥ 3 степени]), усталость (32 % [4 % ≥ 3 степени]), анемия (32 % [12 % ≥ 3 степени]).
Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2 %) при применении лекарственного средства Лансурф, которые привели к прекращению лечения, снижению дозы препарата, отсрочке приема препарата или временному прерыванию лечения, были нейтропения, анемия, лейкопения, усталость, тромбоцитопения, тошнота и диарея. Ниже приведен перечень побочных реакций на лекарственное средство, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (RECOURSE) с участием 533 пациентов с метастатическим колоректальным раком и плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (TAGS) с участием 335 пациентов с метастатическим раком желудка. Реакции классифицировали по классам систем органов (SOC) с использованием терминов Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA)¹ и их синонимов для описания определенной реакции на лекарственное средство и связанных с ней состояний.
Побочные реакции на лекарственное средство распределены в группы по частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) и нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекции и инвазии: часто: инфекция нижних дыхательных путей; нечасто: септический шок², инфекционный энтерит, легочная инфекция, инфекция желчных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гингивит, опоясывающий лишай, грибковое поражение кожи стоп, кандидозная инфекция, бактериальная инфекция, инфекция, нейтропенический сепсис, инфекция верхних дыхательных путей, конъюнктивит.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): нечасто: онкологическая боль.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто: фебрильная нейтропения, лимфопения; нечасто: панцитопения, гранулоцитопения, моноцитопения, эритропения, лейкоцитоз, моноцитоз.
Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто: снижение аппетита; часто: гипоальбуминемия; нечасто: обезвоживание, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокальциемия, подагра.
Со стороны психики: нечасто: тревога, бессонница.
Со стороны нервной системы: часто: дисгевзия, периферическая нейропатия; нечасто: нейротоксичность, дизестезия, гиперестезия, гипестезия, обморок, парестезия, ощущение жжения, летаргия, головокружение, головная боль.
Со стороны органов зрения: нечасто: снижение остроты зрения, нечеткость зрения, диплопия, катаракта, сухость глаз.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто: вертиго, ощущение дискомфорта в ушах.
Со стороны сердца: нечасто: стенокардия, аритмия, ускоренное сердцебиение.
Со стороны сосудов: нечасто: эмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы крови (покраснение кожи).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка; нечасто: легочная эмболия², плевральный выпот, ринорея, дисфония, боль в носоглотке, носовое кровотечение, кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота; часто: боль в абдоминальной области, запор, стоматит, поражение ротовой полости; нечасто: геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, асцит, кишечная непроходимость, частичная кишечная непроходимость, колит, гастрит, рефлюксный гастрит, эзофагит, нарушение опорожнения желудка, вздутие живота, воспаление анального отверстия, язвы в ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, прокталгия, полип щеки, кровоточивость десен, глоссит, периодонтит, поражение зубов, позывы к рвоте, метеоризм, запах изо рта.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто: гипербилирубинемия; нечасто: гепатотоксичность, расширение желчных протоков.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии³, высыпания, алопеция, зуд, сухость кожи; нечасто: эксфолиация кожи, крапивница, реакция фоточувствительности, эритема, акне, гипергидроз, волдыри, поражение ногтей.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто: отек суставов, артралгия, боль в костях, миалгия, костно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы: часто: протеинурия; нечасто: почечная недостаточность, неинфекционный цистит, нарушение мочеиспускания, гематурия, лейкоцитурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто: нарушение менструального цикла.
Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто: усталость; часто: пирексия, отек, воспаление слизистой оболочки, недомогание; нечасто: общее ухудшение состояния здоровья, боль, ощущение изменения температуры тела, ксероз, дискомфорт.
Результаты лабораторных исследований: часто: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, снижение массы тела; нечасто: повышение уровня креатинина в крови, удлинение QT-интервала на ЭКГ, увеличение международного нормализованного соотношения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня общего белка, повышение уровня С-реактивного белка, уменьшение величины гематокрита.
¹ Различные термины словаря MedDRA, которые считаются подобными с клинической точки зрения, были обозначены одним термином.
² Сообщалось о летальных случаях.
³ Ладонно-подошвенный синдром.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет чаще возникали такие реакции:
метастатический колоректальный рак (RECOURSE): нейтропения 3 или 4  степени (48 % по сравнению с 30 %), анемия 3 степени (26 % по сравнению с 12 %), лейкопения 3 или 4 степени (26 % по сравнению с 18 %) и тромбоцитопения 3 или 4 степени (9 % по сравнению с 2 %),
метастатический рак желудка (ТAGS): снижение числа нейтрофилов 3 или 4 степени (17 % по сравнению с 6,6 %), снижение аппетита (37,3 % по сравнению с 31,9 %), астения (22,2 % по сравнению с 17 %) и стоматит (7,2 % по сравнению с 2,2 %).
Инфекции. В ходе клинического исследования III фазы инфекции, которые возникали на фоне лечения, чаще отмечались у пациентов, которые применяли Лансурф (5,8 %), по сравнению с пациентами, которые получали плацебо (1,8 %).
Протеинурия. У пациентов, которые применяли Лансурф, чаще (1,8 %) возникала связанная с лечением протеинурия 1 или 2 степени тяжести по сравнению с пациентами, которые получали плацебо (0,9 %) (см. раздел «Особенности применения»).
Лучевая терапия. В ходе исследования RECOURSE у пациентов, которые ранее проходили лучевую терапию, несколько чаще возникали общие гематологические побочные реакции и побочные реакции, связанные с угнетением функции костного мозга, по сравнению с пациентами, которые ранее не получали радиотерапию (54,6 % по сравнению с 49,2 % соответственно). Стоит заметить, что в группе применения Лансурфа фебрильная нейтропения чаще развивалась у пациентов, которые ранее проходили лучевую терапию, по сравнению с пациентами, которые не получали такого лечения.
Опыт послерегистрационного применения препарата у пациентов с неоперабельным распространенным или рецидивирующим колоректальным раком. Сообщалось о случаях возникновения интерстициальной болезни легких у пациентов, которые применяли Лансурф.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Для получения какой-либо информации относительно лекарственного средства просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.

Угнетение функции костного мозга. Лансурф вызывал повышение частоты возникновения миелосупрессии, в том числе анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении. Полный анализ крови следует проводить до начала лечения и, в случае необходимости, с целью контроля токсичности, но не реже чем перед началом каждого курса лечения. Не следует начинать лечение, если абсолютное число нейтрофилов составляет < 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов — < 75 × 10⁹/л или если после проведения предыдущих курсов лечения у пациента сохраняется негематологическая клинически значимая токсичность 3 или 4 степени тяжести. После лечения Лансурфом сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая то, что большинство из них отмечались на фоне угнетения функции костного мозга, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и принимать соответствующие меры согласно клиническим показаниям, такие как применение антимикробных лекарственных средств и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В ходе исследований RECOURSE и TAGS соответственно 9,4 % и 17,3 % пациентов в группе лечения Лансурфом соответственно применяли препараты Г-КСФ, преимущественно с терапевтической целью.
Токсическое влияние на желудочно-кишечный тракт. Лансурф увеличивал частоту токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошноты, рвоты и диареи. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, у которых развились тошнота, рвота, диарея и другие токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, и принимать согласно клиническим показаниям соответветствующие противорвотные, противодиарейные и другие меры, такие как восстановление водно-электролитного баланса в организме. В случае необходимости следует изменить дозировку (отложить прием и/или снизить дозу) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек. Применять препарат пациентам с почечной недостаточностью в терминальной стадии (с клиренсом креатинина (CrCl) < 15 мл/мин или необходимостью проведения диализа) не рекомендуется, поскольку Лансурф не исследовался у этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Общая частота возникновения побочных реакций является подобной в подгруппах пациентов с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 90 мл/мин), с нарушением функции почек легкой (CrCl 60–89 мл/мин) или умеренной степени тяжести (CrCl 30–59 мл/мин). Однако частота возникновения серьезных побочных реакций, реакций тяжелой степени и реакций, которые привели к изменению дозировки, имеет тенденцию к повышению при увеличении степени тяжести нарушения функции почек. Кроме того, концентрация трифлуридина и типирацила гидрохлорида в крови пациентов с нарушением функции почек умеренной степени была больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (CrCl 15–29 мл/мин) и скорректированной начальной дозой 20 мг/м² дважды в сутки имели профиль безопасности, который соответствует профилю безопасности Лансурфа у пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени. Их чувствительность к трифлуридину была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек, а их чувствительность к типирацилу гидрохлориду была повышенной по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). При применении Лансурфа необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушением функции почек; следует чаще контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени относительно наличия гематологических токсических реакций.
Нарушение функции печени. Лансурф не рекомендуется применять пациентам с имеющимся на начало лечения умеренным или тяжелым нарушением функции печени (критерии Национального института рака [NCI] группы C и D, определенные общим билирубином > 1,5 × ВГН), поскольку более высокая частота гипербилирубинемии 3 или 4 степени наблюдается у пациентов с исходным умеренным нарушением функции печени, хотя это основывается на очень ограниченных данных (см. раздел «Фармакокинетика»).
Протеинурия. Рекомендуется выполнять анализы мочи с помощью тест-полоски относительно выявления протеинурии как до начала, так и в течение периода лечения (см. раздел «Побочные реакции»).
Непереносимость лактозы. Лансурф содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для женщин и мужчин. По результатам исследований на животных, считается, что трифлуридин может оказывать вредное действие на плод при применении беременными женщинами. Женщинам следует избегать беременности во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. В настоящее время неизвестно, способен ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому, женщинам, которые применяют гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно пользоваться барьерными средствами контрацепции. Мужчины с партнершами репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения.
Беременность. Данные относительно применения Лансурфа беременными женщинами отсутствуют. Учитывая механизм действия препарата, имеются основания считать, что трифлуридин может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Лансурф не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Лансурфом.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли Лансурф или его метаболиты в грудное молоко. Исследования на животных продемонстрировали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и/или их метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании. Во время лечения препаратом Лансурф кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Данные относительно влияния Лансурфа на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на способность Лансурфа влиять на фертильность мужчин или женщин.
СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ.
Лансурф имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время лечения могут возникнуть усталость, головокружение или недомогание (см. раздел «Побочные реакции»).

В ходе исследований in vitro было установлено, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил (FTY) не подавляли активность изоформ цитохрома P450 человека (CYP), Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и FTY не оказывали индуктивного действия на изоформы цитохрома P450 человека (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования in vitro продемонстрировали, что трифлуридин является субстратом транспортеров нуклеозидов CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому следует быть осторожными при применении лекарственных средств, которые взаимодействуют с этими транспортерами. Типирацила гидрохлорид является субстратом для транспортеров OCT2 и MATE1, поэтому его концентрация может увеличиваться при применении Лансурфа одновременно с ингибиторами транспортеров OCT2 и MATE1.
Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, например зидовудин. Такие лекарственные средства при применении одновременно с Лансурфом могут конкурировать с эффектором, трифлуридином, за активацию через тимидинкиназу. Поэтому, применяя противовирусные лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, следует проводить контроль относительно возможного снижения эффективности противовирусного препарата и рассмотреть возможность перехода к применению альтернативного противовирусного средства, которое не является субстратом тимидинкиназы человека, такого как ламивудин, диданозин и абакавир (см. раздел «Фармакодинамика»).
Неизвестно, может ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам, которые применяют гормональные контрацептивы, следует также использовать барьерные средства контрацепции.

Наиболее высокая доза, в которой Лансурф применялся во время клинических исследований, составляла 180 мг/м² в сутки. Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось в связи с передозировкой, соответствовали установленному профилю безопасности лекарственного средства. Основным прогнозируемым осложнением в результате передозировки препарата является угнетение функции костного мозга. Не существует известных антидотов на случай передозировки препаратом Лансурф. Лечение передозировки должно включать стандартную терапевтическую и поддерживающую медицинскую помощь, направленную на коррекцию имеющихся клинических проявлений и предупреждение их потенциальных осложнений.
СРОК ГОДНОСТИ. 36 месяцев.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.