Либератти таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,02 мг + 3 мг блистер №28

1 таблетка, покрытая оболочкой (розовая), содержит: этинилэстрадиола — 0,02 мг, дроспиренона — 3 мг.
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, прежелатинизированный крахмал (кукурузный), повидон K-30, кроскармеллоза натрия, полисорбат 80, магния стеарат; оболочка: Opadry^® II розовый (спирт поливиниловый, частично гидрогенизированный, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк (E553b), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172)).
1 таблетка, покрытая оболочкой, плацебо (белая) содержит: лактоза безводная, повидон K-30, магния стеарат; оболочка: Opadry^® II белый (спирт поливиниловый, частично гидрогенизированный, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк (E553b)).

Этинилэстрадиол - 0,02 мг

Дроспиренон - 3 мг

фармакодинамика. Индекс Перля контрацептивных неудач: 0,41 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал: 0,85). Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток): 0,80 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал: 1,30).
Противозачаточное действие лекарственного средства Либератти основано на взаимодействии разных факторов, важнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение цервикальной секреции.
В ходе 3-циклового клинического исследования угнетения овуляции сравнения комбинации дроспиренон 3 мг/этинилестрадиол 0,02 мг при 24-дневном и 21-дневном режиме, 24-дневный режим ассоциировался с более выраженной супрессией развития фолликулов. После преднамеренных ошибок в дозировке в течение 3-го цикла терапии у подавляющего большинства женщин с 21-дневным режимом наблюдалась активность яичников, включая овуляцию, по сравнению с женщинами с 24-дневным режимом. Активность яичников возвращалась к уровням, которые были до начала терапии, в течение цикла после терапии у 91,8% женщин с 24-дневным режимом.
Лекарственное средство Либератти — это комбинированный пероральный контрацептив (КПК) с этинилэстрадиолом и прогестагеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Следовательно, дроспиренон имеет фармакологический профиль, сходный с природным прогестероном.
Согласно данным клинических исследований, умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата приводят к умеренному антиминералокортикоидному воздействию.
Проведено два многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования для оценки эффективности и безопасности применения препарата женщинам с acne vulgaris средней степени. После 6 мес терапии по сравнению с плацебо препарат продемонстрировал статистически значимый эффект снижения на 15,6% (49,3% по сравнению с 33,7%) количества воспалительных элементов, 18,5% (40,6% по сравнению с 22,1%) количества невоспалительных элементов и 16,5% (44,6% по сравнению с 28,1%) общего количества высыпаний. Также большая часть субъектов — 11,8% (18,6% по сравнению с 6,8%) были с чистой и почти чистой кожей, что оценивалось по шкале ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment).
Фармакокинетика
Дроспиренон
Всасывание. После перорального применения дроспиренон быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови составляет 38 нг/мл, достигается приблизительно через 1–2 ч после однократного перорального применения. Биодоступность составляет 76–85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность.
Распределение. После перорального применения концентрация дроспиренона в крови снижается со средним конечным T_½ около 31 ч.
Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, при этом не соединяясь с ГСПГ и кортикоидсвязывающим глобулином. Только 3–5% общего количества дроспиренона в плазме крови находится в свободном состоянии. Вызванное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы крови. Средний объем распределения дроспиренона составляет 3,7±1,2 л/кг.
Метаболизм. Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения. Главными метаболитами в плазме крови являются кислотные формы дроспиренона, образующиеся при открытии лактонового кольца, и 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфат, образующийся путем гидратации с последующим сульфатированием.
Дроспиренон также является объектом окислительного метаболизма, катализируемого CYP 3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450: CYP 1A1, CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.
Выведение. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из плазмы крови составляет около 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется в неизмененном виде только в очень незначительном количестве. Метаболиты выделяются с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4. T_½ метаболитов с мочой и калом составляет примерно 40 ч.
Равновесное состояние. На протяжении цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в плазме крови, которая составляет примерно 70 нг/мл, достигается между 7-м и 14-м днем приема. Концентрация дроспиренона в крови повышалась в 3 раза как результат соотношения терминального T_½ и интервала дозирования.
Отдельные группы пациенток
Женщины с нарушением функции почек. Равновесная концентрация дроспиренона в плазме крови женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) была сопоставима с таковой у женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. При назначении дроспиренона была продемонстрирована хорошая переносимость препарата во всех группах пациенток. Показано, что прием дроспиренона не имеет клинически значимого эффекта относительно концентрации калия в плазме крови.
Женщины с нарушением функции печени. В исследовании применения разовой дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался примерно на 50% у лиц с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у лиц с умеренной печеночной недостаточностью не приводило к каким-либо явным различиям касательно концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и при одновременной терапии спиронолактоном (2 фактора, обусловливающие склонность к гиперкалиемии) не наблюдалось повышения концентрации калия в плазме крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда — Пью).
Этнические группы. Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и европейцев.
Этинилэстрадиол
Всасывание. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови составляет 33 пг/мл, достигается в течение 1–2 ч после однократного перорального применения. Биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет около 60%. Одновременный прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% испытуемых (у остальных биодоступность не изменяется).
Распределение. Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови снижается в 2 фазы, терминальная фаза характеризуется T_½, примерно равным 24 ч. Этинилэстрадиол сильно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки крови (примерно 98,5%) и индуцирует повышение концентрации ГСПГ в плазме крови. Объем распределения составляет около 5 л/кг.
Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в ЖКТ и при первом прохождении через печень. Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого ряда гидроксилированных и метилированных метаболитов, присутствующих в свободном виде и как конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.
In vitro этинилэстрадиол является обратным ингибитором CYP 2C19, CYP 1A1 и CYP 1A2, а также на основе механизма действия — ингибитором CYP 3A4/5, CYP 2C8 и CYP 2J2.
Выведение. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. T_½ метаболитов составляет около 1 сут.
Равновесное состояние. Состояние равновесия достигается во второй половине цикла приема, когда концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается в 2,0–2,3 раза.
Доклинические данные по безопасности. У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены ассоциировавшимися с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифических эмбриотоксического и фетотоксического воздействий. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей препарата, у некоторых видов животных наблюдалось влияние на половую дифференциацию.

пероральная контрацепция.

таблетки следует принимать ежедневно по порядку, указанному на упаковке, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать на следующий день после окончания предыдущей упаковки.
В комплект упаковки входит держатель для блистера, в который можно положить блистер, когда его необходимо взять с собой, и календарная шкала.
Блистер содержит 24 таблетки с действующими веществами (розовые таблетки) и 4 таблетки плацебо (белые таблетки), которые не содержат действующих веществ.
Начало применения препарата Либератти: если гормональные контрацептивы в течение предыдущего периода (прошлого месяца) не применялись, прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла (то есть в первый день менструального кровотечения). Можно начать прием также со 2–5-го дня, однако в этом случае необходимо применять дополнительный метод контрацепции (например барьерный) в течение первых 7 дней приема препарата.
Переход с другого КПК, вагинального кольца или трансдермального пластыря: желательно начать прием таблеток Либератти на следующий день после приема последней гормоносодержащей таблетки предыдущего КОК, но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК. В случае применения контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать принимать Либератти в день удаления средства, но не позднее дня, когда необходимо следующее применение этих препаратов.
Переход с метода, основанного на применении только прогестагена (мини-пили, инъекции, имплантаты или внутриматочной системы с прогестагеном): можно начать прием Либератти в любой день после прекращения приема мини-пили (в случае имплантата или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно применять барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.
После аборта в I триместр беременности: можно начинать прием Либератти сразу. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.
После родов или аборта во II триместр: в случае кормления грудью см. Применение в период беременности и кормления грудью. Рекомендуется начинать прием Либератти с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместр беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно применять барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако, если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить беременность или дождаться наступления первой менструации.
Что делать в случае пропуска приема таблетки?
Пропуском приема таблеток плацебо можно пренебречь. Однако их следует исключить из упаковки, чтобы избежать непреднамеренного удлинение фазы применения плацебо. Нижеприведенные указания касаются только пропуска приема розовых таблеток, содержащих действующие вещества.
Если опоздание в приеме розовой таблетки не превышает 24 ч, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку необходимо принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.
Если опоздание с приемом розовой таблетки превышает 24 ч, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае следует руководствоваться двумя основными правилами:
1. Перерыв в приеме таблеток никогда не должен превышать 4 дня.
2. Адекватное угнетение системы гипоталамус — гипофиз — яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.
В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться нижеприведенными рекомендациями:
• День 1–7-й
Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней необходимо применять барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше приемов таблеток пропущено и чем ближе период применения таблеток плацебо, тем выше риск беременности.
• День 8–14-й
Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. Если это не так или пропущено более 1 таблетки, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.
• День 15–24-й
Риск наступления беременности при приближении периода применения таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приема таблеток, можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одной из нижеперечисленных рекомендаций, тогда не возникнет необходимости применения дополнительных контрацептивных средства при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первой из нижеперечисленных рекомендаций и применять дополнительные контрацептивные средства в течение следующих 7 дней.
1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время до окончания приема таблеток розового цвета с действующими веществами. 4 таблетки плацебо принимать не нужно. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после применения последней розовой таблетки. Маловероятно, что менструальноподобное кровотечение начнется до окончания приема всех розовых таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток могут отмечать кровомазание или прорывное кровотечение.
2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять 4 дня, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей упаковки.
Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемая менструация в течение первого нормального перерыва в приеме препарата, в этом случае вероятна беременность. Проконсультируйтесь с врачом, прежде чем начнете применение таблеток из новой упаковки.
Рекомендации на случай нарушений со стороны ЖКТ. При тяжелых нарушениях со стороны ЖКТ возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3–4 ч после приема таблетки Либератти, следует придерживаться рекомендаций, как в случае пропуска таблеток.
Как изменить время наступления менструации или задержать менструацию?
Чтобы задержать менструацию, следует продолжать принимать таблетки с действующими веществами (розовые) препарата Либератти из новой упаковки и не делать перерыва в приеме гормональных таблеток препарата. Если есть желание, срок приема можно продолжить вплоть до окончания розовых таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывные кровотечения или кровянистые выделения. Обычно прием препарата Либератти восстанавливают после приема таблеток плацебо, не содержащих гормоны.
Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток плацебо без гормонов на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподобного кровотечения и прорывного кровотечения или кровянистых выделений в течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).
Дети. Это лекарственное средство показано для применения по назначению врача только после наступления постоянных менструаций.

комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из перечисленных ниже состояний или заболеваний. В случае, если любое из этих состояний или заболеваний возникает впервые во время применения препарата, его прием следует немедленно прекратить.
• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
— венозная тромбоэмболия в настоящее время, в частности вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА));
— известная наследственная или приобретенная склонность к ВТЭ, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
— большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
— высокий риск ВТЭ из-за наличия множественных факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ).
— наличие АТЭ в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);
— нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака);
— известная наследственная или приобретенная склонность к АТЭ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);
— мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
— высокий риск АТЭ из-за наличия множественных факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) или из-за наличия одного серьезного фактора риска, такого как сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, тяжелая АГ, тяжелая дислипопротеинемия.
• Тяжелое заболевание печени в данный момент или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись к нормальным значениям.
• Почечная недостаточность тяжелой степени или ОПН.
• Наличие в данный момент или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).
• Имеющиеся или предполагаемые злокачественные гормонзависимые опухоли (например половых органов или молочных желез).
• Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из компонентов препарата.
Лекарственное средство Либератти противопоказано при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и даcабувир (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

касательно серьезных побочных реакций у пациенток с КПК см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
В табл. 1 приведены побочные реакции согласно классам и системам органов MedDRA. Частота приведена на базе клинических данных. Наиболее приемлемые термины MedDRA использованы для описания определенных реакций и их синонимов и связанных состояний.
Таблица 1.
Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата в качестве перорального контрацептива и для лечения нетяжелой формы акне согласно терминам классов систем органов MedDRA.

*Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при продолжении терапии.
Описание отдельных побочных реакций
У женщин, принимавших КГК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных ишемических атак, венозного тромбоза и ТЭЛА, описанных в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
У женщин, применяющих КПК, наблюдались следующие серьезные побочные реакции, также описанные в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
— венозные тромбоэмболические расстройства;
— артериальные тромбоэмболические расстройства;
— АГ;
— опухоли печени;
— развитие или обострение заболеваний, для которых связь с приемом КПК не выяснена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденхама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха ;
— хлоазма;
— острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения КПК, пока показатели функции печени не вернутся в норму;
— у женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызвать или усугублять симптомы ангионевротического отека.
Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается среди женщин, применяющих КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих или недавно применявших КПК, незначительно относительно уровня общего риска рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КПК неизвестна. См. раздел также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Взаимодействия. Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия может возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

решение о назначении лекарственного средства Либератти следует принимать с учетом имеющихся у пациентки индивидуальных факторов риска, в том числе факторов риска развития ВТЭ, а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Либератти, по сравнению с другими КГК (см. разделы ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Предупреждение. При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Либератти.
В случае обострения или при первом проявлении любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Либератти.
В случае подозреваемого или подтвержденного ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить адекватную контрацепцию в связи с тератогенным влиянием антикоагулянтов (кумаринов).
Циркуляторные расстройства
Риск развития ВТЭ. Применение любых КГК повышает риск развития ВТЭ у применяющих их женщин по сравнению с теми, которые их не получают. Лекарственные средства, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Либератти, может приводить к повышению риска вдвое. Решение о применении лекарственных средств, кроме имеющих самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением препарата Либератти, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при восстановлении приема КГК после перерыва в 4 нед или дольше. У двух из 10 000 женщин, не принимающих КГК и не являющихся беременными, развивается ВТЭ в течение года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).
Установлено¹, что из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащих дроспиренон, у 9–12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 6² у женщин, применяющих КГК, содержащих левоноргестрел.
В обоих случаях количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде.
ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1-2% случаев.
Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за 1 год



¹Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.
²В среднем 5–7 случаев на 10 000 женщин-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (около 2,3–3,6 случая).
Факторы риска развития ВТЭ. Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (табл. 2).
Применение лекарственного средства Либератти противопоказано женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск неблагоприятное, не следует назначать КГК (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Таблица 2.
Факторы риска развития ВТЭ

Нет единого мнения по поводу возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.
Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 нед после родов (информацию о периоде беременности или кормлении грудью см. в разделе Применение в период беременности или кормления грудью).
Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА). Женщинам следует посоветовать при появлении нижеследующих симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.
Симптомами ТГВ могут быть: односторонний отек ноги и/или ступни или участка вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, что может ощущаться только при стоянии или ходьбе, ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.
Симптомами ТЭЛА могут быть: внезапная одышка невыясненной этиологии или учащенное дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в грудной клетке; предобморочное состояние или головокружение; быстрое или нерегулярное сердцебиение.
Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) неспецифичны или могут быть неправильно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например, как инфекции дыхательных путей).
Другие проявления васкулярной окклюзии могут включать в себя внезапную боль, отек, острый живот и незначительное посинение конечности.
При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.
Риск развития АТЭ. По данным эпидемиологических исследований, применение любых КГК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальное последствие.
Факторы риска развития АТЭ. При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (табл. 3). Применение лекарственного средства Либератти противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЭ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск неблагоприятное, не следует назначать КГК (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Таблица 3.
Факторы риска развития АТЭ

Симптомы АТЭ. Женщинам следует при появлении нижеследующих симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.
Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть: внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или ее понимания; внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза; внезапная, сильная или длительная головная боль без определенной причины; потеря сознания или обморок с судорогами или без таковых.
Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке.
Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия или тяжести в грудной клетке, руке или ниже грудины; дискомфортное ощущение, отдающее в спину, челюсть, горло, руку, желудок; ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушье; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка; быстрое или нерегулярное сердцебиение.
Опухоли. Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном приеме КПК (>5 лет), однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение, и другие факторы, например папилломавирусную инфекцию человека.
Метаанализ результатов 54 эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном повышении относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания приема КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет возникает редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, принимающих или недавно принимавших КПК, является незначительным относительно общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечается тенденция, что диагностированный рак молочной железы у женщин, которые когда-либо принимали КПК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КПК.
В редких случаях у женщин, принимающих КОК, отмечались доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, в отдельных случаях они приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае жалоб на сильную боль в эпигастральной области, обнаружение увеличения размеров печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КПК.
Применение КПК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остается подтвердить, могут ли эти данные касаться и низкодозовых КПК.
Другие состояния. Прогестиновый компонент лекарственного средства Либератти является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев применения не ожидается повышение уровня калия. В ходе клинических исследований у некоторых пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и одновременным применением калийсберегающих препаратов уровень калия в плазме крови несколько (но не существенно) повышался при применении дроспиренона. Поэтому у пациенток с почечной недостаточностью рекомендуется контроль уровня калия во время первого цикла лечения. Указанным пациенткам также рекомендовано перед началом применения препарата удерживать уровень калия в плазме крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих препаратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом касательно этого нарушения составляют группу риска развития панкреатита при применении КПК.
Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД наблюдается в единичных случаях. Немедленное прекращение приема КПК необходимо только в этих единичных случаях. В случае длительной АГ или невозможности контролировать показатели АД с помощью антигипертензивных средств, принимающим КПК женщинам следует прекратить их применение. Если это целесообразно, применение КПК можно возобновить по достижении нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.
Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением эстрогенов/прогестинов не окончательно выяснена: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы ангионевротического отека.
Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения КПК, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы и причинная связь с КПК будет исключена.
При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, ранее возникавших в период беременности или предыдущего приема половых гормонов, применение КПК следует прекратить.
Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменять терапевтический режим женщинам с сахарным диабетом, принимающим низкодозированные КПК (<0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщин, страдающих сахарным диабетом, следует тщательно обследовать в течение применения КПК, особенно в начале лечения.
Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КПК.
Угнетенное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными явлениями, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Депрессия может быть серьезной и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу при изменении настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приема.
Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения при применении КПК.
Каждая таблетка розового цвета содержит 44 мг лактозы, каждый таблетка белого цвета содержит 89,5 мг лактозы. Это следует учитывать при наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при соблюдении безлактозной диеты.
Повышение уровня АлАТ. В ходе клинических исследований с участием пациенток, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без такового, повышение уровня трансаминаз (АлАТ) более чем в 5 раз выше верхнего пределы нормы наблюдалось значительно чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Консультации/медицинское обследование. Перед началом или восстановлением приема препарата Либератти рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти полное медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерить АД и провести медицинское обследование, принимая во внимание противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и особенности применения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозах, в том числе на риск, связанный с применением препарата Либератти, по сравнению с таковым при применении других КГК, относительно симптомов ВТЭ и АТЭ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.
Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению препарата и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации.
Частота и характер осмотра должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.
Пациенток следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и каким-либо другим заболеванием, передаваемым половым путем.
Снижение эффективности. Эффективность КОК может снижаться в случае пропуска приема таблетки, расстройства ЖКТ (см. ПРИМЕНЕНИЕ) или одновременного применения лекарственных средств (см ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушения цикла. При приеме КПК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Если после трех менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, то их следует считать серьезными.
Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются или появляются после периода регулярных кровотечений, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно добавить кюретаж.
У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приеме препарата. В случае приема КПК в соответствии с указаниями в разделе ПРИМЕНЕНИЕ беременность маловероятна. Однако, если прием КОК происходил нерегулярно до отсутствия первого кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КПК необходимо исключить беременность.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Прием препарата противопоказан в период беременности. В случае возникновения беременности при применении лекарственного средства Либератти его прием необходимо прекратить немедленно. Однако результаты эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска появления врожденных пороков у детей, матери которых принимали КПК до беременности, так же, как и о существовании тератогенного действия при непреднамеренном приеме КПК во время беременности.
Исследования на животных показали наличие побочных эффектов во время беременности и лактации (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). На основании этих исследований на животных нельзя исключить нежелательные эффекты вследствие гормонального влияния действующих веществ. Однако имеющийся опыт применения КПК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательном воздействии у человека.
Существующие данные о приеме препарата во время беременности крайне ограничены для того, чтобы сделать выводы относительно негативного влияния лекарственного средства Либератти на течение беременности, здоровье плода и новорожденного. В настоящее время нет никаких соответствующих эпидемиологических данных.
При восстановлении приема Либератти следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовой период (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. КПК могут влиять на кормление грудью, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Учитывая эти изменения, КПК не рекомендуется принимать в период кормления грудью. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко во время применения КПК. Эти количества могут повлиять на ребенка.
Фертильность. Либератти показан для предотвращения беременности. Информацию о восстановлении фертильности см. в разделе ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования о влиянии Либератти на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводились. Влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами у женщин, принимающих КПК, не отмечалось.

следует ознакомиться с информацией относительно применяемого одновременно лекарственного средства для выявления потенциальных взаимодействий.
Влияние других лекарственных средств на лекарственное средство Либератти
Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это приведет к увеличению клиренса половых гормонов, что в свою очередь приводит к изменению характера менструального кровотечения и/или потере эффективности контрацептива.
Терапия. Индукция ферментов может быть обнаружена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается спустя несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 нед.
Кратковременная терапия. Женщины, применяющие лекарственные средства, которые индуцируют ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КПК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу после предыдущей без обычного интервала без применения таблеток.
Длительная терапия. Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими активность ферментов печени, рекомендуется барьерный или другой негормональный метод контрацепции.
Следующие взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.
Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КПК вследствие индукции активности ферментов), например барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).
Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс КПК. При одновременном применении с КПК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может оказаться клинически значимым в некоторых случаях.
Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, принимаемого одновременно. В случае сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.
Действующие вещества, снижающие клиренс КПК (ингибиторы ферментов). Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной.
Одновременное применение сильных ингибиторов CYP 3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина или обоих компонентов.
В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут)/этинилэстрадиол (0,002 мг/сут) и сильного ингибитора CYP 3A4 кетоконазола, применявшегося одновременно, в течение 10 дней увеличивалось значение AUC_(0–24h) дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.
Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с КГК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.
Влияние лекарственного средства Либератти на другие лекарственные средства
КПК могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, их концентрации в плазме крови и тканях могут либо повышаться (например, циклоспорин), либо снижаться (например, ламотриджин).
На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, применявших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, индуцируемыми цитохромом Р450, маловероятно.
Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP 1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их концентраций в плазме крови.
Фармакодинамические взаимодействия. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без такового, увеличивает риск повышения уровня АлАТ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Поэтому женщинам, применяющим лекарственное средство Либератти, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение препарата Либератти можно восстановить через 2 нед после завершения терапии указанной комбинацией.
У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не показало значимого влияния на уровень калия в плазме крови. Однако одновременное применение лекарственного средства Либератти и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не исследовалось. В этом случае уровень калия в плазме крови следует исследовать в течение первого цикла лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие формы взаимодействия.
Лабораторные анализы. Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме крови транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, а также фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

до сих пор отсутствуют какие-либо данные клинических исследований относительно передозировки таблеток препарата Либератти. Как показывает общий опыт применения КПК, при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения лекарственного средства.
Специального антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.