Фармакодинамика.

Механизм действия

Ивабрадин — это вещество, которое снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического угнетения If-потока, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-потоком сетчатки глаза, который похож по структуре на If-поток синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапная смена освещения) частичное подавление ивабрадином Ih-потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) проявляются как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг 2 раза в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, который снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении ивабрадина в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг 2 раза в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корректируемый интервал QT;
у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 30–45%) ивабрадин не проявлял никакого негативного влияния на показатели фракции выброса левого желудочка.

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе исследований была доказана антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина.

Эти свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте старше 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В исследовании ивабрадина, который назначали дополнительно к атенололу в дозе 50 мг в сутки, наблюдалась дополнительная эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой через 12 часов после приема.

Исследования по изучению эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3 или 4 месяцев лечения. Во время этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного потребления (ДП), что отражает потребность миокарда в кислороде в покое и при физической нагрузке (ДП = ЧСС × систолическое артериальное давление). Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Долговременным исследованием подтвержден стойкий эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировано отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

Были подтверждены антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина больным сахарным диабетом.

В большом исследовании по изучению заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40%), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86,9% пациентов получали блокаторы β-адренорецепторов). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было общее количество случаев кардиоваскулярной смерти, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда, а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина или плацебо.

В большом исследовании по изучению заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40%), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с более высокими дозами, чем утверждено (начальная доза — 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте старше 75 лет) и титрование дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая состояла из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы ивабрадина по сравнению с группой плацебо. Брадикардия наблюдалась у 17,9% пациентов группы ивабрадина (2,1% в группе плацебо). Во время исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (3,4% случаев в год против 2,9%); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта обнаружено не было. Применение в исследовании дозы, превышающей утвержденную, частично объясняет полученные результаты.

В исследовании по изучению заболеваемости и смертности, участвовали больные систолической хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-IV функциональных классов [по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)] продолжительностью ≥ 4 недель, дисфункцией левого желудочка (фракции выброса левого желудочка ≤ 35%) и ЧСС ≥ 70 уд/мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение блокаторов β-адренорецепторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с исходным значением 80 уд/мин.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации по поводу усиления сердечной недостаточности уже в первые 3 месяца терапии.

Уменьшение частоты возникновения риска смертности наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или ишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения риска смертности в общей группе пациентов, получавших терапию блокаторами β-адренорецепторов. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших блокаторы β-адренорецепторов в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу усиления СН или смерть от СН.

У 28% больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 24% пациентов группы плацебо.

Контролируемые офтальмологические исследования системы фоторецепторов и зрительного проводящего пути (электроретинограмма, статистические и динамические поля, цветовое восприятие и визуальная активность) у 97 пациентов, получавших ивабрадин при хронической стабильной стенокардии в течение 3-х лет, не показали какую-либо токсичность ивабрадина на сетчатку глаза.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность

После приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1 час. Биодоступность ивабрадина составляет почти 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20–30%. Чтобы избежать колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Примерно 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки Cmax в плазме составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29%). Средняя концентрация в плазме в состоянии равновесной концентрации составляет 10 нг/мл (CV = 38%).

Биотрансформация

Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а значит, вероятно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение

Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70–75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения — 11 часов. Общий клиренс ивабрадина — 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина — 70 мл/мин. Экскреция метаболитов равной степени с мочой и калом. Примерно 4% активного вещества выводятся с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Кинетика ивабрадина в дозе 0,5–24 мг является линейной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных этой возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина минимальное учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 по шкале Чайлд-Пью) несвязанная AUC ивабрадина и основного метаболита были на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных относительно фармакокинетики ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничено; данные в отношении больных тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика

Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови при применении доз 15–20 мг 2 раза в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена применением ивабрадина в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Диагнозы, при которых применяют Бравадин ®