Мифепристон таблетки 200 мг блистер, №3 Лекарственный препарат

действующее вещество: мифепристон; 1 таблетка содержит 200 мг мифепристона;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, светлого желтого цвета, с тиснением «М 1» на одной из сторон.

Средства, влияющие на мочеполовую систему и половые гормоны. Антигестагенные средства.

Код ATС G03X B01.

Фармакодинамика.

Мифепристон является синтетическим антигестагенным стероидным средством (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов).

В пероральных дозах 3–10 мг/кг массы тела мифепристон ингибирует действие эндогенного или экзогенного прогестерона у разных видов животных (крыс, мышей, кроликов, обезьян). Это действие проявляется в форме прерывания беременности у грызунов.

У женщин мифепристон в дозах более 1 мг/кг массы тела нейтрализует действие прогестерона на эндометрий и миометрий. В период беременности мифепристон повышает чувствительность миометрия к действию простагландинов, вызывающих сокращение матки. При применении в I триместр беременности мифепристон способствует расширению и раскрытию шейки матки.

При применении мифепристона в комбинации с аналогами простагландинов в раннем сроке беременности частота случаев успешного прерывания маточной беременности составляет около 95% (в зависимости от простагландина и режима его введения), а также ускоряется выведение плодного яйца.

Частота случаев успешного прерывания маточной беременности составляет около 95% при применении 600 мг мифепристона в комбинации с 400 мкг мизопростола перорально (при аменорее до 49 дней), около 98% при комбинации с 1 мг гемепроста внутривлагалищно (при аменорее до 49 дней) и около 95% при комбинации с 1 мг гемепроста внутривлагалищно (при аменорее до 50–63 дней).

В 1,3–7,5% случаев не удается прервать беременность путем применения мифепристона в комбинации с простагландинами (в 0–1,5% случаев беременность прогрессирует, в 1,3–4,6% случаев происходит неполный выкидыш, а в 0–1,4% случаев развивается интенсивное маточное кровотечение, требующее гемостатического кюретажа).

При применении мифепристона в комбинации с 400 мкг мизопростола перорально (при аменорее до 49 дней) частота случаев отсутствия эффекта несколько выше при дозе мифепристона 200 мг по сравнению с 600 мг.

При применении мифепристона в комбинации с 1 мг гемепроста внутривлагалищно (при аменорее до 63 дней) частота случаев отсутствия эффекта примерно одинакова при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг:

• Частота полных выкидышей при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг составила 93,8% и 94,3% соответственно — при аменорее до 57 дней (n = 777) и 92,4% и 91,7% соответственно — при аменорее 57- 63 дня (n = 896).
• Частота случаев сохраненной беременности при дозах мифепристона 200 и 600 мг составила 0,5% и 0,3% соответственно — при аменорее до 57 дней и 1,3% и 1,6% соответственно — при аменорее 57–63 дня.

Исследования комбинированного применения мифепристона с другими простагландинами, кроме мизопростола и гемепроста, не проводились.

При прерывании беременности по медицинским показаниям во II-III триместрах беременности принимают мифепристон в дозе 600 мг, а через 36–48 часов применяют простагландины. Это позволяет сократить интервал между индукцией и началом терапевтического аборта, а также снизить дозы простагландинов.

При применении одного мифепристона для индукции родов при внутриутробной гибели плода примерно в 60% случаев роды начинаются в течение 72 часов после приема первой дозы. В этом случае нет необходимости в применении простагландинов или окситоцина.

Мифепристон связывается с рецепторами глюкокортикостероидов. Эксперименты на животных показали, что мифепристон в дозах 10–25 мг/кг массы тела ингибирует действие дексаметазона. У человека антиглюкокортикоидная активность мифепристона наблюдается при дозах более 4,5 мг/кг массы тела и проявляется в компенсаторном повышении уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола. Глюкокортикоидная биоактивность может быть снижена в течение нескольких дней после однократного применения мифепристона в дозе 200 мг. Клинические последствия этого невыяснены, хотя у некоторых чувствительных женщин могут усиливаться тошнота и рвота.

Мифепристон оказывает слабое антиандрогенное действие, однако это было отмечено только при длительном применении в очень высоких дозах животными.

Фармакокинетика.

После однократного приема в дозе 600 мг мифепристон быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови составляет 1,98 мг/л и достигается в среднем через 1,3 часа.

Фармакокинетика мифепристона нелинейна. После фазы распределения выведение мифепристона сначала происходит медленно (концентрация в плазме крови снижается в два раза за 12–72 часа), а затем ускоряется. Средний период полувыведения составляет 18 часов. Радиорецепторный анализ показал, что t½ в терминальной фазе мифепристона и его метаболитов, способных связываться с рецепторами прогестерона, составляет до 90 часов.

После применения мифепристона в низких дозах (20 мг перорально или внутривенно) абсолютная биодоступность составляет 69%.

98% мифепристона в крови связывается с белками плазмы крови– альбумином и преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином (связывание с ним является насыщенным). В результате этого специфического связывания объем распределения и плазменный клиренс мифепристона обратимо пропорциональны концентрации альфа-1-кислого гликопротеина в плазме крови.

Главный метаболический путь окислительной биотрансформации мифепристона в печени включает N-деметилирование и окончательное гидроксилирование 17-пропинил звена.

Мифепристон экскретируется преимущественно с калом. После применения 600 мг мифепристона, помеченного изотопом, 10% радиоактивности было экскретировано с мочой и 90% — с калом.

Мифепристон и простагландины могут применяться для прерывания беременности только при условии соблюдения всех требований национального законодательства.

Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранний срок (до 49 дней аменореи) в сочетании с мизопростолом.

Консервативное смягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместр беременности.

Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II-III триместрах беременности).

Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода, если применение простагландинов или окситоцина противопоказано.

Общие противопоказания

Хроническая недостаточность коры надпочечников.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма.

Унаследованная порфирия.

Противопоказания для медикаментозного прерывания маточной беременности

Беременность не подтверждена ультразвуковым исследованием (УЗИ) или биологическими тестами.

Срок беременности свыше 49 дней аменореи.

Подозрение на внематочную беременность.

Наличие противопоказаний к применению простагландинов.

Противопоказания для консервативного смягчения и расширения шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместр беременности

Беременность, не подтвержденная УЗИ или биологическими тестами.

Срок беременности свыше 84 дней аменореи.

Подозрение на внематочную беременность.

Противопоказания для потенцирования действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II-III триместрах беременности)

Наличие противопоказаний к применению простагландинов.

Противопоказания для подготовки и индукции родов при внутриутробной гибели плода

Гестоз тяжелой степени, предэклампсия, эклампсия, недоношенная или переношенная беременность.

Специфические исследования взаимодействия мифепристона с другими лекарственными средствами не проводились.

Поскольку мифепристон метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, такие препараты как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, а также сок грейпфрута могут угнетать его метаболизм (в результате чего повышается концентрация мифепристона в плазме крови). Рифампицин, дексаметазон, фитопрепараты фирмы St. John's Wort и некоторые противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут стимулировать метаболизм мифепристона (снижать его концентрацию в плазме крови).

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что при сопутствующем применении мифепристона может повышаться концентрация в плазме крови препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. В результате медленного выведения мифепристона из человеческого организма указанное взаимодействие может наблюдаться в течение длительного времени после применения препарата. По этой причине рекомендуется с осторожностью применять мифепристон в сочетании с лекарственными средствами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4 (в том числе некоторыми препаратами для общей анестезии).

Из-за антиглюкокортикостероидной активности мифепристона эффективность длительной кортикостероидной терапии (в том числе ингаляционной) может снижаться в течение 3–4 дней после применения Мифепристона. В таких случаях корригируют дозы кортикостероидов.

Теоретически эффективность метода прерывания маточной беременности с помощью мифепристона в комбинации с простагландинами может снижаться при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с антипростагландиновыми свойствами, в частности аспирина (ацетилсалициловой кислоты). Однако ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что применение НПВП в день применения простагландина не оказывает негативного влияния на действие мифепристона или простагландина на созревание шейки матки или сократительную способность матки и не снижает клиническую эффективность метода медикаментозного прерывания маточной беременности.

Мифепристон в сочетании с простагландинами следует применять только по назначению врача и под его наблюдением и только в специализированных лечебных учреждениях, имеющих возможность немедленной гинекологической помощи.

Поскольку специфические исследования не проводились, Мифепристон не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и недостаточностью питания.

Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранний срок

Этот метод требует активного участия женщины, и она должна быть проинформирована о правилах, которые следует соблюдать:

• Необходимость комбинированного применения простагландина, который принимают или вводят при втором посещении врача.
• Необходимость повторного посещения врача (третий визит) через 14–21 день после приема Мифепристона для подтверждения произошедшего полного выкидыша.
• Если не удалось прервать беременность путем применения Мифепристона, аборт следует завершить другим методом.
• Если пациентка беременеет при установленном внутриматочном устройстве, его необходимо удалить до применения Мифепристона.
• Аборт может произойти до применению простагландина (приблизительно в 3% случаев). Это не исключает контрольного визита к врачу для обследования полости матки и подтверждения произошедшего полного выкидыша.

Риски при применении метода:

• Отсутствие эффекта.

Поскольку в 1,3–7,5% случаев не удается прервать беременность путем применения Мифепристона, обязательным является контрольный визит к врачу для проверки, произошел ли полный выкидыш.

В единичных случаях неполного выкидыша может потребоваться хирургическое вмешательство.

Эффективность способа снижается при наличии родов в анамнезе, также при увеличении возраста.

• Кровотечения.

Пациентки должны быть проинформированы о возможности длительного влагалищного кровотечения (в среднем в течение 12 дней и более после применения Мифепристона), которое может быть сильным. Кровотечение наблюдается почти у всех пациенток и оно не всегда является доказательством полного выкидыша.

Пациентки не должны путешествовать на значительное расстояние от больничного учреждения до подтверждения полного выкидыша. Им следует предоставить подробную информацию, куда и к кому следует обращаться при любых проблемах, в частности при сильном вагинальном кровотечении.

Поскольку в 0–1,4% случаев возможно развитие интенсивного маточного кровотечения, требующего гемостатического кюретажа, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или анемией. Решения по применению медикаментозного или хирургического метода следует принимать с участием консультанта-гематолога.

• Инфекции.

Сообщалось об единичных случаях развития серьезного или даже летального инфекционно-токсического шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli (с лихорадкой и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристона с последующим несанкционированным внутривлагалищным введением мизопростола в форме таблеток для перорального применения. Врачи должны учитывать возможность развития таких потенциально летальных осложнений.

Консервативное смягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместр беременности

Для обеспечения высокой эффективности терапии хирургический аборт проводят через 36–48 часов (не позднее) после применения Мифепристона.

Риски при применении метода:

• Кровотечения.

Пациентки должны быть проинформированы о возможности влагалищного кровотечения (иногда сильного) после применения Мифепристона. Также они должны знать, что аборт может произойти до хирургического вмешательства (хотя вероятность этого минимальна), и им следует предоставить подробную информацию, куда и к кому следует обращаться в таком случае (для проверки, произошел ли полный выкидыш) или в случае возникновения любых осложнений.

Поскольку в около 1% случаев возможно развитие интенсивного маточного кровотечения, требующего гемостатического кюретажа, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или тяжелой анемией.

• Другие риски, связанные с хирургическим вмешательством.

Применение по всем показаниям

Применение препарата требует определения резуса для предотвращения резус-аллоиммунизации, а также проведения других общих мероприятий, сопровождающих прерывание беременности.

Во время клинических исследований отмечены случаи новой беременности в период между выкидышем и ожидаемым возобновлением менструаций.

Чтобы исключить влияние мифепристона на следующую беременность, рекомендуется избегать оплодотворения в следующем менструальном цикле. Поэтому необходимо использовать надежные контрацептивные средства как можно раньше после применения мифепристона.

В случае подозреваемой острой недостаточности коры надпочечников назначают дексаметазон. 1 мг дексаметазона нейтрализует действие 400 мг мифепристона.

Сообщалось об единичных серьезных сердечно-сосудистых осложнениях после внутримышечного применения аналогов простагландинов. Поэтому следует с осторожностью назначать препараты пациенткам с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска развития таких заболеваний.

Следует с осторожностью применять мифепристон больным бронхиальной астмой, поскольку он может вызвать обострение болезни.

Применять простагландины необходимо в условиях стационара. Чтобы предотвратить возможные острые осложнения, за пациенткой следует наблюдать в лечебном учреждении, где есть возможность оказания немедленной гинекологической помощи, по меньшей мере, в течение 3 часов после применения простагландина. Пациентку следует подробно проинформировать о действии и возможных побочных эффектах препаратов и предоставить подробную информацию о том, куда и к кому следует обращаться при возникновении каких-либо осложнений.

Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранний срок (до 49 дней аменореи) в комбинации с мизопростолом

Аменорея до 49 дней:

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов применять аналоги простагландина — мизопростол 400 мкг перорально. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 3 часов после применения простагландина.

Аменорея 50 — 63 дня:

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 24–48 часов принимать 800 мкг мизопростола интравагинально, трансбуккально или под язык.

Через 14–21 день после применения Мифепристона необходимо провести клиническое обследование и УЗИ, а также определить уровень бета-ХГЧ (хорионического гонадотропина человека) для подтверждения случившегося полного выкидыша и влагалищное кровотечение прекратилось. При наличии кровотечения (даже слабого) после контрольного визита к врачу состояние пациентки необходимо проверить через несколько дней. Если подозревается прогрессирующая беременность, провести дополнительное УЗИ.

Наличие влагалищного кровотечения на этой стадии может свидетельствовать о неполном выкидыше или невыявленной внематочной беременности. В этом случае следует принимать необходимые меры.

Если во время контрольного визита диагностируется сохраненная беременность, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности.

Консервативное смягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместр беременности 200 мг мифепристона (1 таблетка по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов (но не позже) проводить хирургический аборт.

Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II-III триместрах беременности) 600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов применять простагландины с необходимой периодичностью. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 3 часов после применения простагландина.

Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода

Два дня подряд принимают по 600 мг мифепристона перорально однократно (3 таблетки по 200 мг) в присутствии врача. Если роды не начинаются в течение 72 часов после приема первой дозы мифепристона, для индукции родов используют обычные методы.

Опыта применения детям нет.

В зависимости от частоты побочные реакции распределены на следующие категории: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100, < 1/10), нераспространенные (≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные (≥ 1/10000, <1/1000), единичные (<1/10000).

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень распространенные: тошнота, рвота, диарея (эти побочные эффекты часто наблюдаются при применении простагландинов).

Распространенные: спазмы пищеварительного тракта (слабые или умеренной тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нераспространенные: реакции гиперчувствительности, в частности кожная сыпь (0,2%).

Редко распространенные: крапивница, эритродермия, узелковая эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Единичные: ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии

Распространенные: инфекции после аборта. Подозреваемые или подтвержденные инфекции (эндометрит, воспалительные заболевания тазовых органов) наблюдались менее чем у 5% пациенток.

Единичные: сообщалось о единичных случаях развития серьезного или даже летального инфекционно-токсического шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli (с лихорадкой и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристона с последующим несанкционированным внутривлагалищным введением мизопростола в форме таблеток для перорального применения.

Со стороны сосудистой системы

Нераспространенные: артериальная гипотензия (0,25%).

Эффекты общего характера и местные реакции

Редко распространены: недомогание, вагусные симптомы (горячие приливы, головокружение, озноб), лихорадка.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень распространены: сокращение матки или спазмы (у 10–45% пациенток) в течение нескольких часов после применения простагландинов.

Распространены: интенсивное маточное кровотечение (приблизительно у 5% пациенток), которое в 0–1,4% случаев требует гемостатического кюретажа.

Редко распространенные: при прерывании беременности по медицинским показаниям во II триместр беременности, а также индукции родов при внутриутробной гибели плода в III триместр беременности были отмечены случаи разрыва матки после применения простагландинов (преимущественно у женщин, родивших нескольких детей, а также у женщин с рубцом на матке после кесарева сечения).

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 или 3 таблетки в блистере, по 1 блистеру в пачке из картона.

По рецепту.

Чайна Резоурзес Зижу Фармасьютикал Ко., Лтд.

China Resources Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd.