Экземевиста таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг блистер коробка картонная №30

действующее вещество: exemestane;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит экземестана 25 мг;

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), гипромелоза, кросповидон, полисорбат 80, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия карбоксиметилцеллюлоза (Е 466), мальтодекстрин, глюкозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), стеариновая кислота (Е570), железа оксид желтый (Е172), вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, двояковыпуклые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «Е9МТ» с одной стороны и «25» — с другой.

Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Код ATС L02B G06.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, подобным по своей структуре природному веществу андростендиону. У женщин в период постменопаузы эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под влиянием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в период постменопаузы. У женщин в период постменопаузы экземестан существенно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг. Максимальное снижение (> 90%) достигается при применении дозы 10–25 мг. У пациенток в период постменопаузы с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98%.

Экземестан не имеет прогестогенной и эстрогенной активности. Незначительная андрогенная активность, предположительно связанная с 17-гидродеривативом, наблюдалась главным образом при применении препарата в высоких дозах. Во время исследований длительного ежедневного применения экземестан не влиял на биосинтез таких гормонов как кортизол или альдостерон, уровень которых изменялся до или после теста АСТН; этим была продемонстрирована селективность в отношении других ферментов, участвующих в гормональном обмене. В этой связи нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Незначительное повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах. Этот эффект является ожидаемым для препаратов этой фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов (также у женщин в период постменопаузы).

Клиническая эффективность и безопасность

Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (IES — Межгрупповое исследование экземестана), которое проводили с участием 4724 женщин в период постменопаузы с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределенной пробой, пациенты, у которых не наблюдалось возникновение рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет, были рандомизированы для применения экземестана (25 мг/сут) или тамоксифена (20 или 30 мг/сут) в течение 3–2 лет для прохождения полного курса гормональной терапии продолжительностью 5 лет.

Дальнейшее наблюдение с медианой 52 месяца в Межгрупповом исследовании экземестана

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности последующего наблюдения около 52 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан снижал риск рецидива рака молочной железы на 24% по сравнению с тамоксифеном (соотношение рисков — 0,76; p = 0,00015). Более положительный эффект применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания был очевиден вне зависимости от статуса лимфатических узлов или предварительного прохождения курса химиотерапии.

Применение экземестана также значительно снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (соотношение рисков — 0,57; p = 0,04158).

В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (222 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исхода) с соотношением рисков 0,85 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07362), что составило снижение риска летального исхода на 15% в пользу экземестана. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23% (соотношение рисков для общей выживаемости — 0,77; тест χ2 (тест Вальда): p = 0,0069) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном при корректировке предварительно заданных прогностических факторов (т.е. пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предварительного прохождения курса химиотерапии, применения гормонозамещающей терапии и бисфосфонатов).

Основные результаты оценки эффективности у всех пациентов (популяция пациентов, сформированя в соответствии с назначенным лечением) и у пациентов с раком с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы через 52 месяца

* Логарифмический ранговый критерий; ЭР+ пациенты — пациенты с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы.

a Выживаемость без признаков заболевания определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода любой причинной обусловленности.

б Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода от рака молочной железы.

в Выживаемость без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или летального исхода от рака молочной железы.

г Общая выживаемость определяется как наступление летального исхода по какой-либо причине.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы некорректируемое соотношение рисков для общей выживаемости составляло 0,83 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,04250), что является клинически и статистически значимым уменьшением риска летального исхода на 17%.

Результаты дополнительного исследования по изучению состояния костной ткани в рамках межгруппового исследования экземестана показали, что у женщин, применявших экземестан после 2–3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей. В общем исследовании частота переломов после начала лечения, которая оценивалась в течение периода лечения продолжительностью 30 месяцев, была выше у пациентов, применявших экземестан по сравнению с тамоксифеном (4,5% и 3,3% соответственно, p = 0,038).

Результаты, полученные в дополнительном исследовании по изучению состояния эндометрия в рамках межгруппового исследования экземестана, свидетельствуют, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия с медианой 33% у пациентов, применявших экземестан, по сравнению с отсутствием заметного изменения у пациентов, применявших тамоксифен. Утолщение эндометрия, зарегистрированное в начале применения экземестана, вернулось в норму (< 5 мм) у 54% пациентов, применявших экземестан.

Дальнейшее наблюдение с медианой 87 месяцев в Межгрупповом исследовании экземестана

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности последующего наблюдения около 87 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан значительно снижал риск рецидива рака молочной железы на 16% по сравнению с тамоксифеном (соотношение рисков 0,84; p = 0,002).

В общем, большая польза от применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания была очевидна независимо от статуса лимфатических узлов или предварительного прохождения курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была обнаружена в нескольких подгруппах с небольшой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу экземестана у пациентов с более чем 9 положительными узлами или предварительным прохождением курса химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). У пациентов с неизвестным статусом узлов, другим предыдущим курсом химиотерапии, а также неизвестным/отсутствующим статусом предварительной гормональной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция в пользу тамоксифена.

Кроме того, экземестан также значительно удлинял выживаемость без рака молочной железы (соотношение рисков — 0,82; p = 0,00263) и выживаемость без системных рецидивов (соотношение рисков — 0,85; p = 0,02425).

Экземестан также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значимым во время этого периода наблюдения в исследовании (соотношение рисков — 0,74; p = 0,12983). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (373 летальных исходов) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) с соотношением рисков — 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,08972), что составляло снижение летального исхода на 11% в пользу экземестана. При корректировке предварительно заданных прогностических факторов (т.е. пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предварительного прохождения курса химиотерапии, применения гормонозамещающей терапии и бисфосфонатов) статистически значимое снижение риска летального исхода на 18% (соотношение 8 для соотношения рисков; χ2 (тест Вальда): p = 0,0082) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном в общей популяции исследования.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы некорректированное соотношение рисков общей выживаемости составило 0,86 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,04262), что является клинически и статистически значимым уменьшением риска летального исхода на 14%.

Результаты, полученные в дополнительном исследовании по изучению состояния костной ткани, свидетельствуют, что применение экземестана в течение 2–3 лет после применения тамоксифена в течение 3–2 лет привело к увеличению потери костной массы во время этого лечения (средний% изменения минеральной плотности костей (МПК) по сравнению с начальным уровнем через 36 месяцев: -3,37 (позвоночник), -2,96 (бедро полностью) при применении экземестана и -1,29 (позвоночник), -2,02 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Однако к концу периода после лечения продолжительностью 24 месяца изменение значения МПК по сравнению с начальным уровнем в обеих группах лечения было минимальным, конечное уменьшение значения МПК в группе тамоксифена было несколько большим для всех участков (средний% изменения МПК через 24 месяца по сравнению со значением на начальном уровне: -2,17 (позвоночник), -3,06 (бедро полностью) при применении экземестана и -3,44 (позвоночник), -4,15 (бедро полностью) при применении тамоксифена).

Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и последующего наблюдения, было значительно больше в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7,3%) по сравнению со 122 (5,2%); p = 0,004), но не было выявлены отличия в количестве переломов, зарегистрированных как следствие остеопороза.

Лечение распространенного рака молочной железы

В рандомизированном сравнительном контролируемом клиническом исследовании применение экземестана в суточной дозе 25 мг продемонстрировано статистически значимое увеличение периода выживаемости, времени до прогрессирования заболевания, времени до констатации отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартным гормональным лечением с применением мегестрола ацетата у женщин с распространённым раком молочной железы в период менопаузы, который прогрессировал после или во время лечения тамоксифеном в качестве адъювантной терапии или в качестве терапии первой линии распространенного рака.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приема внутрь экземестан быстро абсорбируется. Доза, поглощаемая из желудочно-кишечного тракта, высокая. Абсолютная биологическая доступность не установлена, хотя распространение должно быть ограничено эффектом первого прохождения. При однократном приеме дозы 25 мг средний уровень в плазме достигает максимума через 2 ч и составляет 18 нг/мл. Одновременное применение препарата с пищей повышает его биодоступность на 40%.

Распределение

Объем распределения экземестана без коррекции на пероральную биодоступность составляет около 20 000 л. Фармакокинетика экземестана линейная, конечный период полувыведения составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90% и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не аккумулируется непредсказуемым путем после повторных доз.

Метаболизм и экскреция

Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) посредством изофермента CYP3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с помощью альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Клиренс экземестана составляет около 500 л/ч без коррекции на пероральную биодоступность.

Относительно ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата, выделяемого с мочой в неизмененном виде, составляет 1% дозы. Равное количество экземестана (40%), меченного изотопом 14C, выделялось с мочой и калом в течение недели.

Специальные группы.

Возраст

Существенной корреляции между системной экспозицией ЭкземеВиста и возрастом пациенток не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с поражением почек тяжелой степени (CLcr < 30 мл/мин) уровень системной экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Принимая во внимание профиль безопасности экземестана, корректировка дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с поражением печени средней или тяжелой степени уровень экспозиции экземестана в 2–3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Принимая во внимание профиль безопасности экземестана, корректировка дозы не требуется.

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2–3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после антиэстрогенной терапии. Не была продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

ЭкземеВиста противопоказан пациенткам с гиперчувствительностью к экземестану или любому другому компоненту препарата. Препарат также противопоказан женщинам в предменопаузальном периоде, женщинам в период беременности или кормления грудью.

До начала лечения ингибиторами ароматазы следует проводить оценку уровня 25-гидроксивитамина D в организме, поскольку часто возникает тяжелый дефицит, связанный с ранними стадиями рака молочной железы. Женщинам с дефицитом витамина D нужно получать дополнительно витамин D.

ЭкземеВисту следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций печени или почек.

Если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

ЭкземеВиста является препаратом, сильно снижающим уровень эстрогенов; наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей и увеличение частоты переломов после применения экземестана (см. раздел «Фармакодинамика»). В начале адъювантной терапии препаратом у женщин, страдающих остеопорозом или с риском его возникновения, следует оценить минеральную плотность костей на начальном уровне, основываясь на текущих клинических рекомендациях и практиках. Минеральную плотность костей у пациентов с распространенным заболеванием следует оценивать в индивидуальном порядке.

Хотя нет достаточных данных относительно влияния терапии при лечении потери минеральной плотности костей, вызванной экземестаном, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, применяющих ЭкземеВиста, и начать лечение или профилактику остеопороза у пациентов в зоне риска.

Взрослые, в том числе пациентки пожилого возраста

ЭкземеВиста рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки, ежедневно, желательно после еды.

У пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях лечение с помощью ЭкземеВисты необходимо продолжать до завершения пятилетней последовательной адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии ЭкземеВистой после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли.

У пациенток с распространенным раком молочной железы лечение препаратом ЭкземеВиста следует продолжать, пока прогрессия опухоли очевидна.

Пациенткам с недостаточностью функции печени или почек коррекция дозы не требуется.

Препарат не рекомендуется для использования детям.

ЭкземеВиста в целом хорошо переносилась во всех исследованиях при применении дозы 25 мг/сут, нежелательные явления обычно были от слабой до умеренной степени тяжести. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 7,4% у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии, получавших адъювантную терапию экземестаном после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были приливы (22%), артралгия (18%) и повышенная утомляемость (16%).

Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 2,8% в общей группе больных с распространенным раком молочной железы. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были приливы (14%) и тошнота (12%).

Большинство нежелательных явлений могут быть объяснены нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например, приливы).

Побочные реакции, зарегистрированные в течение клинических исследований и опыта пострегистрационного применения препарата, приведены ниже в соответствии с классами систем органов и частотой. Показатели частоты определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000) до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя установить из имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения**;

часто — тромбоцитопения**;

частота неизвестна — снижение количества лимфоцитов**.

Со стороны иммунной системы:

нечасто — гиперчувствительность.

Метаболические и алиментарные нарушения:

часто — анорексия.

Со стороны психики:

очень часто — депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы:

очень часто — головная боль, головокружение;

часто — синдром карпального канала, парестезия; редко — сомноленция.

Со стороны сосудов:

очень часто — приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — боль в животе, тошнота;

часто — рвота, диарея, запор, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень часто — повышенные уровни печеночных ферментов, повышенные уровни билирубина в крови, повышенные уровни щелочной фосфатазы в крови;

редко — гепатит, холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто — повышенная потливость;

часто — алопеция, сыпь, крапивница, зуд; редко — острый генерализованный экзантематозный пустулез†.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и костей:

очень часто — боль в суставах и мышечно-скелетная боль*;

часто — перелом, остеопороз.

Общие расстройства и реакции в месте введения:

очень часто — боль, повышенная утомляемость;

часто — периферический отек, астения.

* Включает артралгию и реже боли в конечностях, остеоартрит, боли в спине, артрит, миалгию и скованность суставов.

** У пациентов с распространенным раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20% пациентов, получавших экземестан, в частности у пациентов с уже имеющейся лимфопенией. Тем не менее, средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов с течением времени значительно не изменялись и повышения частоты вирусных инфекций не наблюдалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, получавших лечение в исследованиях рака молочной железы ранних стадий.

† Частота, рассчитанная по правилу 3/X.

В таблице ниже приведены показатели частоты предварительно определенных побочных реакций и заболеваний в межгрупповом исследовании экземестана у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, независимо от причинной обусловленности, зарегистрированных у пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом и в течение периода до 30 дней после ее завершения.

В Межгрупповом исследовании экземестана частота явлений ишемии миокарда в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составила 4,5% и 4,2% соответственно. Никаких значимых отличий для любых отдельных сердечно-сосудистых явлений, в том числе артериальной гипертензии (9,9% по сравнению с 8,4%), инфаркта миокарда (0,6% по сравнению с 0,2%) и сердечной недостаточности (1,1% по сравнению с 0,7%) не наблюдалось.

В Межгрупповом исследовании экземестана применение экземестана сопровождалось более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с применением тамоксифена (3,7% по сравнению с 2,1%).

В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании среди женщин в период постменопаузы с раком молочной железы ранних стадий в группе низкого риска, получавших лечение экземестаном (N = 73) или плацебо (N = 73) в течение 24 месяцев, применение экземестана ассоциировалось со снижением уровней холестерина ЛПВП в плазме крови в среднем на 7–9% по сравнению с повышением на 1% в группе плацебо. Также наблюдалось снижение уровней аполипопротеина-A1 на 5–6% в группе лечения экземестаном по сравнению со снижением на 0–2% в группе плацебо. Влияние на все другие проанализированные параметры липидов (уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина-B и липопротеина-а) было аналогичным в двух группах лечения. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

В Межгрупповом исследовании экземестана язва желудка наблюдалась с большей частотой в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (0,7% по сравнению с < 0,1%). Большинство пациентов, применявших экземестан и имеющих язву желудка, также одновременно применяли нестероидные противовоспалительные препараты и/или применяли их раньше.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях. Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг отношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С.Л

или

Синтон БВ.

Ул. К/Кастелло, №1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

или

Микровег 22, Неймеген, 6545 СМ, Нидерланды.