Мематон ІС таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер №30
Мемантин - 20 мг
фармакодинамика. В проявлениях и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно при участии N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов.
Мемантин представляет собой потенциалзависимый, средней аффинности неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенного уровня глутамата, которые могут привести к дисфункции нейронов.
Клиническая эффективность и безопасность. По результатам исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера от средней степени тяжести до тяжелых форм через 6 мес монотерапии мемантином наблюдался положительный эффект лечения по сравнению с плацебо (по шкалам CIBIC-plus, ADCS-ADLsev, SIB).
У пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести на 24-й неделе исследования отмечался статистически значимый положительный эффект лечения мемантином по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (по шкалам ADAS-cog, CIBIC-plus). Однако сообщалось о проспективном исследовании эффективности монотерапии мемантином с участием пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести, первичный анализ данных которого установил достижения статистической значимости в первичной конечной точке на 24-й неделе лечения.
Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с болезнью Альцгеймера от средней степени тяжести до тяжелых форм (включая данные исследований с применением монотерапии мемантином и исследований с участием пациентов, у которых применяли поддерживающие дозы ингибиторов ацетилхолинэстеразы) показал статистически значимый положительный эффект лечения мемантином по отношению к когнитивному, функциональному и общему доменам. Результаты показали, что у пациентов с нарушениями одновременно в трех доменах мемантин проявлял статистически значимый положительный эффект по предупреждению ухудшения состояния; среди участников исследования, у которых отмечалось ухудшение состояния, пациентов, получавших плацебо, было вдвое больше, чем пациентов, которым применяли мемантин (21% против 11%).
Фармакокинетика. Абсорбция. Биодоступность мемантина составляет примерно 100%, время достижения Cmax в плазме крови (Tmax) — от 3 до 8 ч. Признаков влияния приема пищи на всасывание нет.
Распределение. Суточная доза 20 мг вызывает стабильную концентрацию мемантина в плазме крови в пределах 70–150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) со значительными индивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг соотношение концентрации мемантина в цереброспинальной жидкости и концентрации в сыворотке крови в среднем составляет 0,52. Объем распределения составляет около 10 л/кг. Примерно 45% мемантина связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. В организме человека около 80% мемантина циркулирует в виде неизмененного вещества. Основные метаболиты — N-3,5-диметилглудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантана — не имеют NMDA-антагонистических свойств. Участия цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не выявлено.
Выведение. В исследовании при пероральном введении 14C-мемантина в среднем 84% дозы элиминировано течение 20 дней, более 99% дозы выведено почками.
Мемантин выводится моноэкспоненциально с Т½ 60–100 ч. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73 м2, часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции.
Почечная стадия фармакокинетики мемантина включает также канальцевую реабсорбцию, которая, возможно, опосредованная катионной транспортной системой. Скорость почечной элиминации мемантина в условиях щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Ощелачивание мочи может происходить в результате значительных изменений в рационе питания, например замены богатого мясными блюдами рациона на вегетарианский, или вследствие интенсивного приема антацидных желудочных средств.
Линейность. По данным исследований с участием добровольцев фармакокинетика мемантина имеет линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг.
Фармакодинамическая/фармакокинетическая связь. При применении мемантина в дозе 20 мг/сут уровень мемантина в цереброспинальной жидкости соответствует величине ki (константа ингибирования) мемантина, что составляет 0,5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга человека.
болезнь Альцгеймера от легкой степени тяжести до тяжелых форм.
лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача. Терапию можно начинать только при условии наличия опекуна, который будет регулярно контролировать прием препарата пациентом.
Таблетки следует принимать внутрь 1 раз в сутки в одно и то же время ежедневно. Таблетки можно принимать вместе с пищей или независимо от приема пищи.
Взрослые. Титрование дозы. Максимальная суточная доза составляет 20 мг. С целью снижения риска появления негативных реакций поддерживающей дозы следует достигать путем постепенного повышения дозы на 5 мг/нед в течение первых 3 нед по следующей схеме:
1-я неделя (сутки 1–7-е): принимать по 5 мг (½ таблетки дозировкой 10 мг) 1 раз в сутки в течение 7 дней;
2-я неделя (сутки 8–14-е): принимать по 10 мг (1 таблетка дозировкой 10 мг) 1 раз в сутки в течение 7 дней;
3-я неделя (сутки 15–21-е): принимать по 15 мг (1½ таблетки дозировкой 10 мг) 1 раз в сутки в течение 7 дней;
начиная с 4-й недели: принимать по 20 мг (2 таблетки дозировкой 10 мг или 1 таблетка дозировкой 20 мг) 1 раз в сутки.
Поддерживающая доза. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг/сут.
Продолжительность лечения индивидуально определяет врач, имеющий опыт диагностики и лечения болезни Альцгеймера. Следует регулярно оценивать переносимость и применяемые дозы мемантина, лучше в течение 3 мес после начала лечения. В дальнейшем клинический эффект мемантина и реакцию пациента на лечение следует оценивать регулярно в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока терапевтический эффект остается благоприятным, а переносимость мемантина пациентом — хорошей. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения мемантином, если исчезают признаки терапевтического эффекта или ухудшается переносимость лечения пациентом.
Пациенты пожилого возраста. На основе результатов клинических исследований рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 65 лет составляет 20 мг/сут (2 таблетки дозировкой 10 мг или 1 таблетка дозировкой 20 мг 1 раз в сутки), как указано выше.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) суточная доза должна составлять 10 мг. Дозу можно повысить до 20 мг/сут по стандартной схеме титрования, если у пациента хорошая переносимость препарата в течение 7 дней лечения. Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) суточная доза должна составлять 10 мг.
Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класса А и В по шкале Чайлда — Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Применение мемантина пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется из-за отсутствия данных по применению мемантина в этой группе пациентов.
повышенная чувствительность к мемантину или любому из вспомогательных компонентов препарата.
Период беременности и кормления грудью.
Детский возраст (до 18 лет).
во время клинических плацебо-контролируемых исследований мемантина с участием пациентов с деменцией легкой и средней степени тяжести общая частота случаев побочных реакций у пациентов, у которых применяли мемантин, не отличалась от таковой у пациентов, получавших плацебо; побочные реакции имели степень тяжести от легкой до средней.
Приведенные ниже побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований и в постмаркетинговый период, по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, нарушение равновесия; нечасто — нарушение походки; очень редко — судорожные припадки.
Психические нарушения: часто — сонливость; нечасто — спутанность сознания, галлюцинации*; частота неизвестна — психотические реакции**.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — АГ; нечасто — венозный тромбоз/тромбоэмболизм, сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: часто — одышка.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор; нечасто — рвота; частота неизвестна — панкреатит**.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение показателей функции печени; частота неизвестна — гепатит.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.
Инфекции и инвазии: нечасто — грибковые заболевания.
Общие нарушения: часто — головная боль; нечасто — повышенная утомляемость.
*Галлюцинации преимущественно отмечали у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.
**Отдельные сообщения в постмаркетинговый период.
Болезнь Альцгеймера связана с депрессией, суицидальными мыслями и самоубийством. Такие случаи зарегистрированы в постмаркетинговый период у пациентов, получавших мемантин.
мемантин следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией, эпизодами судорог в анамнезе или факторами риска развития эпилепсии.
Следует избегать одновременного применения мемантина с такими NMDA-антагонистами, как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения влияют на одну и ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому побочные эффекты (в основном связанные с ЦНС) могут быть более частыми или более выраженными (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Некоторые факторы, вызывающие увеличение рН мочи (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), могут обусловить необходимость тщательного наблюдения пациента. Указанные факторы включают значительные изменения в рационе питания, например замену богатого мясными блюдами рациона на вегетарианский, или интенсивный прием антацидных желудочных средств. Кроме того, рН мочи может повышаться из-за состояния почечного тубулярного ацидоза (НТА) или тяжелых инфекций мочевыводящих путей, вызванных Proteus bacteria.
В большинстве клинических исследований пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда, с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (III–IV степени по классификации NYHA) или неконтролируемой АГ исключались из числа участников. Вследствие этого имеются лишь ограниченные соответствующие данные, что обусловливает необходимость тщательного наблюдения пациентов с такими заболеваниями.
Применение в период беременности и кормления грудью
Период беременности. Данные о влиянии мемантина при применении его в период беременности отсутствуют или ограничены. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при воздействии концентраций мемантина, идентичных или несколько выше тех, что применяются у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда это явно необходимо.
Период кормления грудью. Неизвестно, происходит ли экскреция мемантина в грудное молоко, но, принимая во внимание липофильность вещества, она, вероятно, все-таки происходит. Препарат не следует применять в период кормления грудью.
Фертильность. Исследования по репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность животных женского и мужского пола.
Дети. Препарат не применять у детей (в возрасте до 18 лет) из-за недостаточности данных относительно безопасности и эффективности применения мемантина в этой группе пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Болезнь Альцгеймера от средней степени тяжести до тяжелых форм обычно приводит к снижению возможности управлять автомобилем и нарушению способности работать с механизмами. Кроме того, мемантин имеет незначительное или умеренное влияние на скорость реакции человека, поэтому амбулаторных пациентов следует предупредить о необходимости соблюдения особой осторожности при управлении автотранспортом или работе с оборудованием.
механизм действия предполагает возможное усиление эффектов леводопы, дофаминергических агонистов и антихолинергических средств при одновременном применении таких NMDA-антагонистов, как мемантин. Возможно ослабление эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Одновременное назначение мемантина и спазмолитических средств, дантролена или баклофена может модифицировать их эффекты, может обусловить необходимость коррекции доз.
Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска фармакотоксического психоза. Оба соединения являются химически связанными NMDA-антагонистами. То же самое может относиться к кетамину и декстрометорфану (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Также сообщалось о возможном риске комбинированного применения мемантина и фенитоина.
Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые транспортируются той же катионной транспортной системой почек, и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, вызывая потенциальный риск повышения уровней в плазме крови.
При сочетанном применении мемантина с гидрохлоротиазидом или любой комбинацией, содержащей гидрохлоротиазид, возможно снижение уровня гидрохлоротиазида в сыворотке крови.
Были сообщения об отдельных случаях повышения международного нормализованного соотношения (МНС) при применении мемантина у пациентов, принимающих варфарин. Хотя причинная связь не установлена, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНС у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты.
В ходе фармакокинетических исследований среди здоровых добровольцев существенных эффектов взаимодействия мемантина с глибуридом/метформином, донепезилом или галантамином не установлено.
Мемантин in vitro не является ингибитором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащей монооксигеназы, эпоксидгидролазы или сульфатиона.
данные о передозировке мемантина ограничены результатами клинических исследований и постмаркетингового опыта.
Симптомы. Относительно значительные передозировки (200 мг и 105 мг в течение 3 дней соответственно) были связаны с симптомами повышенной утомляемости, слабости и/или диареей или имели бессимптомное течение. В случаях передозировки, вызванной приемом дозы <140 мг или неустановленной дозы, у пациентов отмечались нарушения со стороны ЦНС (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации, нарушения походки) и/или нарушения со стороны ЖКТ (рвота и диарея).
Сообщалось, что после приема 2000 мг мемантина внутрь у пациента развилась кома в течение 10 дней, позже — диплопия и ажитация. После симптоматического лечения и плазмафереза пациент выздоровел без перманентных осложнений. В другом случае передозировки в результате приема 400 мг мемантина у пациента наблюдались нарушения со стороны ЦНС, такие как беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, повышенная судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания. После лечения пациент также выздоровел.
Лечение. Лечение симптоматическое, специфического антидота не существует. Следует применить стандартные клинические процедуры для выведения действующего вещества из организма, например промывание желудка, прием активированного угля (прерывание потенциальной желудочно-печеночной рециркуляции), методы подкисления мочи, форсированный диурез.
В случае появления симптомов чрезмерной общей стимуляции ЦНС симптоматические терапевтические мероприятия следует применять с осторожностью.
при температуре не выше 25 °С.