Особую осторожность следует соблюдать пациентам, которым проводилась радиотерапия ранее, проводится в настоящее время или планируется проводиться в дальнейшем. Под влиянием доксорубицина эти пациенты имеют особый риск развития местных реакций в области облучения (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим, сообщалось о тяжелых, иногда летальные случаи гепатотоксичности. Предварительное облучение участка средостения увеличивает кардиотоксичность доксорубицина. В таком случае максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Живые или живые ослабленные вакцины не следует применять при терапии доксорубицином. Такие вакцины могут привести к серьезным, иногда летальных инфекциям у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии. Нейтрализована или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабый. Пациенты должны избегать контакта с лицами, которые недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.

До начала или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить такие мониторинговые исследования (частота этих исследований зависит от общего состояния пациента, дозы и сопутствующих лекарственных средств):

рентгенограмма грудной клетки;
ежедневный осмотр ротовой полости и гортани на предмет изменений слизистой оболочки;
анализы крови: гематокрит, тромбоциты, дифференциальный подсчет лейкоцитов, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, мочевая кислота.

Кардиотоксичность

Доксорубицин — кардиотоксическое препарат. Риск развития кардиотоксических побочных эффектов увеличивается во время и после облучения участка средостения, после предварительного лечения потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами (например антрациклинами, циклофосфамидом), у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) и пациентов с выраженной артериальной гипертензией. Особую осторожность следует проявлять в отношении детей в возрасте младше 2 лет, пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе (ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью) и пациентов, которые лечатся от гипертермии.

Поскольку установлена максимальная кумулятивную дозу (для взрослых — 550 мг/м2 площади поверхности тела; при предыдущем облучении грудной клетки или сопутствующем лечении алкилувальнимы агентами — 400 мг/м2 площади поверхности тела, для детей — 400 мг/м2 площади поверхности тела), вероятность развития кардиомиопатии, вызванной применением антрациклинов, быстро растет даже при отсутствии факторов риска. Однако сообщено об отдельных случаях возникновения кардиотоксичности при существенно более низкой общей дозы. Например, после получения максимальной кумулятивной дозы 550 мг/м2 площади поверхности тела, пациенты имеют около 5% риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Избежание высоких концентраций, например таких, которые достигаются после внутривенного введения болюсной инъекции, уменьшает кардиотоксичность. Поэтому, рекомендуется применять доксорубицин в виде инфузии.

Нет доступных данных для пациентов женского пола с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например инфарктом миокарда в анамнезе в период последних 6 месяцев до начала лечения. Поэтому, особую осторожность следует проявлять пациентам женского пола с нарушением функции сердца. Пациентам, проходящим сопутствующее лечение доксорубицином и трастузумабом, нужно пройти мониторинг сердечной функции, как описано ниже. Суммарная доза доксорубицина должна включать также все предыдущие или сопутствующие лечения другими кардиотоксическими препаратами, в том числе антрациклинами и антрахинонами.

До начала лечения доксорубицином рекомендуется проводить регулярный мониторинг фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или путем многопроекционной радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии. Эти процедуры следует проводить регулярно во время лечения доксорубицином. Оценку фракции выброса левого желудочка нужно обязательно проводить перед каждым последующим введением дозы доксорубицина при условии, что у пациента не превышена кумулятивная доза антрациклина в течение жизни — 550 мг/м2 — или при подозрении на развитие кардиомиопатии. Если величина фракции выброса левого желудочка значительно снизилась по сравнению с исходным уровнем, например на 20% абсолютной величины до уровня >50%, или на 10% абсолютной величины до уровня <50%, пользу от продолжения терапии необходимо тщательно взвесить с риском необратимого повреждения сердца. Однако следует рассмотреть вопрос о проведении более диагностически убедительного теста для антрациклин-индуцированного повреждения миокарда, то есть эндомиокардиальной биопсии.

В течение курса лечения доксорубицином всем пациентам нужно проводить регулярный мониторинг сердечной функции путем ЭКГ. Преходящие изменения ЭКГ, такие как изменения зубцов Т, депрессии сегмента ST и доброкачественные аритмии, не является ранними проявлениями кардиотоксичности и не требуют прекращения терапии. Однако выравнивание QRS-комплекса может указывать на кардиотоксичность.

Хроническая сердечная недостаточность, вызванная кардиомиопатией, может развиться внезапно или после прекращения терапии.

Проявления кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина могут быть двух типов

Ранние (острые) проявления кардиотоксичности

Ранние проявления побочных эффектов обычно наблюдаются в течение первых 24–48 часов после проведения терапии, не зависят от введенной дозы и характеризуются следующими симптомами: переходная аритмия (часто), а именно синусовая тахикардия (часто) и наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы. Проявления кардиотоксичности (очень редко) проявляются неспецифическими изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) (депрессия сегмента ST, низкое напряжение и длительный интервал QT). Обычно эти изменения являются обратимыми и их появление не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако возможны угрожающие жизни проявления аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина; сообщалось об отдельных случаях острой сердечной недостаточности, перикардита или летальные случаи синдрома перикардита-миокардита.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности

Поздние проявления побочных эффектов представляют собой кумулятивное дозоограничительное токсическое воздействие на органы, который, как правило, является необратимым и часто опасным для жизни, часто проявляется отдаленной (дилатационной) кардиомиопатией с признаками сердечной недостаточности через несколько месяцев после завершения терапии. Однако кардиотоксичность может впервые проявиться через несколько лет после прекращения терапии, а ее частота увеличивается с максимальной кумулятивной дозой. Это следует особенно учитывать при применении детям, которым нужны более низкие общие дозы препарата в течение жизни, а из-за дополнительного облучения, молодой возраст в начале терапии и интенсивное сопутствующие лечения, дети находятся в группе особого риска развития поздней, опасной для жизни кардиотоксичности на органы, которая проявляется вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью и/или аритмиями. Кроме того, девочки по сравнению с мальчиками более подвержены поздним проявлениям кардиотоксичности вследствие терапии доксорубицином.

Редко сообщалось о развитии вторичного лейкоза (иногда с прелейкозной фазой) у пациентов, которые лечились доксорубицином в сочетании с ДНК-повреждающими цитостатиками (например алкилирующими агентами, производными платины). Латентный период в таких случаях может быть коротким (1–3 года). Нельзя исключить развитие опухолевых метастазов из поздних проявлений побочных эффектов.

Реакции в месте введения

Доксорубицин следует рассматривать как раздражитель и соблюдать меры предосторожности во избежание признаков экстравазации. В случае подозреваемой экстравазации инфузию следует немедленно прекратить. К месту инъекции необходимо приложить пакет со льдом на 30 минут. После этого инфузию доксорубицина следует продолжить в другую вену. Доксорубицин можно вводить в центральную или периферическую вену.

Гематологическая токсичность

Миелосупрессия является одним из побочных эффектов, ограничивающим дозу и может повлечь серьезные последствия. Признаки проявляются, прежде всего, уменьшением количества лейкоцитов в крови. Лейкопения наблюдается примерно у 75% пациентов с депрессией костного мозга, получавших 60 мг/м2 площади поверхности тела каждый 21 день. Менее часто сообщалось о возникновении тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Вместе с проявлением угнетения функции костного мозга сообщалось о случаях суперинфекции (очень часто) и геморрагии. Миелосупрессия достигает наибольшего выражения на 10–14 день после применения доксорубицина и возвращается к норме на 21–28 день. Тромбоцитопения и анемия, наблюдаются в течение того же периода времени, но, как правило, в менее тяжелой форме. В случае развития тяжелой миелосупрессии необходимо прекратить применение, снизить дозу или отсрочить введение доксорубицина.

Необходимо убедиться в том, что тяжелую инфекцию и/или эпизодическое кровотечение можно вылечить быстро и эффективно. Имеющиеся инфекции следует вылечить до начала терапии доксорубицином.

При условии нормального восстановления после терапии лекарственным средством (особенно при угнетении деятельности костного мозга и стоматите) циклы лечения могут повторяться каждые 3–4 недели. Еженедельное лечение дозами 10–20 мг/м2 доксорубицина также оказалось эффективным (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, рекомендованная доза на цикл является 30–60 мг/м2 площади поверхности тела.

Вторичный лейкоз

Вторичный лейкоз с или без прелейкозной фазы (нечасто) отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается при применения лекарственных средств в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами (например алкилирующими агентами, производными платины) или лучевой терапией, в случае осложнений при предыдущем лечении цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться 1 — 3 лет.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

После внутрипузырного введения доксорубицина сообщалось об отдельных случаях тяжелых системных реакций, включающих отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышку. При системной комбинированной химиотерапии доксорубицином, метотрексатом и циклофосфамидом были случаи пневмонита с летальным исходом. При появлении одышки необходимо сразу провериться на предмет инфаркта миокарда, вызванного введением антрациклинов.

Функция печени

У пациентов с печеночной недостаточностью или непроходимостью желчи задерживается выведение доксорубицина с последующим увеличением токсичности, требуется уменьшения дозы препарата.

Уменьшение дозы рекомендуется пациентам при таких уровнях билирубина в крови:

1,2–3 мг/дл — половина рекомендованной начальной дозы;
3 мг/дл — одна четвертая рекомендованной начальной дозы.

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми поражениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

После внутрипузырного применения доксорубицина часто сообщалось о появлении симптомов цистита, таких как дизурия, поллакиурия, гематурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания или некроз стенки мочевого пузыря и спазмы мочевого пузыря. Отдельные случаи острой почечной недостаточности и необратимого формирования зрелой половой клетки возможны. Доксорубицин оказывает мутагенное и тератогенное действие. В первые 24 часа после введения доксорубицина часто наблюдается незначительное окрашивание мочи в красный цвет у пациентов, связано с цветом антрациклинов. Возможны гиперурикемия и мочекислая нефропатия вследствие быстрого лизиса массивных опухолевых клеток.

Со стороны пищеварительного тракта

Доксорубицин имеет высокий эметогенный потенциал; уже в начале терапии и после его приема у 80% пациентов развивается сильная тошнота и рвота. Рекомендуется проведение антиэметической профилактики. Возможны потеря аппетита (часто) и образования язв на слизистой оболочке полости рта, гортани, пищевода и кишечника. При тяжелых проявлениях они могут вызвать появление инфекций. Диарея (очень часто) может развиваться в результате ингибирования пролиферации в эпителии кишечника. Комбинация с цитарабином иногда может приводить к развитию некроза толстой кишки с массивными кровотечениями и тяжелыми инфекциями (нечасто). После облучения применения доксорубицина может (редко) производить эзофагит, что может приводить к изменению структуры пищевода.

Примечание: доксорубицин не следует назначать при наличии воспаления, язв или диареи.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Обычно развивается полная или субтотальная алопеция, однако она проходит после прекращения терапии. При введении инъекции в малые вены также наблюдается (в единичных случаях): гиперпигментация конечностей и ногтей (очень редко), фотосенсибилизация, онихолизис, вздутие, покраснение (очень часто), аллергическая сыпь (очень редко), ладонно-подошвенная эритродизестезия и флебиты.

Паравенозные инъекции обычно приводят к очень серьезному некрозу тканей. Степень повреждения тканей зависит от количества экстравазаций. Экстравазация приводит к боли и образованию язв, которые плохо заживают. Таким образом, рекомендуется только внутривенное введение.

Хирургические и медицинские процедуры

Радиационные поражения (кожи, легких, пищевода, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, сердца), которые уже зажили, могут снова проявляться в результате применения доксорубицина.

Доксорубицин Амакса (Doxorubicin Amaxa)