Мадинет таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,03 мг + 2 мг блистер, №21 Лекарственный препарат

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,03ؘ мг и хлормадинона ацетата 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, оболочечная смесь розовая Opadry 03B34109, состоящая из: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета без дефектов покрытия.

Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации.

Код АТС G03A А15.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Непрерывное применение Мадинет® течение 21 дня угнетает секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом и, как следствие, подавляет овуляцию. Наблюдается пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация. Также меняется консистенция цервикальной слизи. Это затрудняет прохождение сперматозоидов через цервикальный канал и приводит к нарушению их подвижности.

Минимальная доза хлормадинона ацетата, которая обеспечивает полное подавление овуляции, составляет 1,7 мг. Доза, необходимая для трансформации эндометрия составляет 25 мг на цикл.

Хлормадинона ацетат является прогестагеном с антиандрогенными свойствами. Механизм его действия основан на способности замещать андрогены на специфических рецепторах.

Клиническая эффективность

Во время клинических исследований с применением таблеток с той же комбинацией действующих веществ в течение 2 лет исследовано 1655 женщин и более 22 000 циклов менструации, было 12 беременностей. У 7 женщин в период зачатия имелись ошибки в применении, сопутствующие заболевания, которые вызывают тошноту или рвоту, или одновременное применение лекарств, о которых известно, что они уменьшают контрацептивный эффект гормональных контрацептивов.

Фармакокинетика.

Хлормадинона ацетат (ХМА)

Всасывание

ХМА быстро и почти полностью всасывается после приема внутрь. Системная биодоступность ХМА — высокая, поскольку он не подвергается первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 часов после приема ХМА.

Распределение

Более 95% ХМА связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. ХМА не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, или глобулином, связывающим кортизол. ХМА накапливается преимущественно в жировой ткани.

Биотрансформация

Различные процессы редукции и окисления и конъюгация с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию большого количества метаболитов. Основными метаболитами в плазме человека являются 3α- и 3β-гидрокси-ХMA с биологическими периодами полувыведения, которые существенно не отличаются от неметаболизируемого ХMA. 3-гидроксиметаболиты демонстрируют аналогичную ХМА антиандрогеную активность. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом является 2α-гидрокси-ХMA, наряду с 3-гидроксиметаболитом и дигидроксиметаболитами.

Выведение

ХMA выводится из плазмы со средним периодом полувыведения — 34 ч (после приема разовой дозы) и около 36-39 часов (после приема нескольких доз). После перорального применения ХМА и его метаболиты выводятся в примерно равных количествах как почками, так и чере кишечник.

Этинилэстрадиол (ЭЭ)

Всасывание

ЭЭ быстро и почти полностью всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5 часа. Из-за пресистемного связывания и эффекта первичного метаболизма в печени биодоступность составляет только около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20–65%).

Распределение

Концентрации ЭЭ в плазме, указанные в литературе, сильно варьируют. Около 98% ЭЭ связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Биотрансформация

Подобно естественным эстрогенам ЭЭ подвергается биотрансформации системой цитохромов Р-450 путем гидроксилирования ароматического кольца. Основным метаболитом является 2-гидрокси-ЭЭ, который трансформируется в другие метаболиты и конъюгаты. ЭЭ подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. В моче определяются в основном глюкурониды, а в желчи и плазме — сульфаты.

Выведение

Средний период полувыведения ЭЭ из плазмы крови составляет примерно 12–14 часов. ЭЭ выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат ЭЭ, выведенный с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.

Данные доклинических исследований безопасности

Эстрогены обладают низкой острой токсичностью. Вследствие выраженных различий между видами экспериментальных животных, а также различий, существующих между животными и человеком, результаты исследования эстрогенов на животных имеют ограниченную прогностическую ценность для человека. Этинилэстрадиол является синтетическим эстрогеном, который часто используют в пероральных контрацептивах. Лабораторные исследования на животных показали, что даже в относительно низких дозах это вещество обладает эмбриолетальным действием; у плода мужского пола наблюдались аномалии развития органов мочеполовой системы и признаки феминизации. Эти эффекты рассматриваются как видоспецифические.

Было обнаружено, что хлормадинона ацетат имеет эмбриолетальное действие при введении кроликам, крысам и мышам. Более того, тератогенное действие наблюдалось при введении эмбриотоксических доз кроликам и наиболее низких исследуемых доз (1 мг/кг/сут) — мышам. Значимость полученных данных по применению препарата человеком не установлена.

В ходе общепринятых доклинических исследований безопасности, изучали хроническую токсичность, генотоксичность и онкогенный потенциал препарата, не было выявлено особых рисков для человека, за исключением тех, что уже описаны в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата.

Гормональная контрацепция.

Перед назначением препарата Мадинет® следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно касающихся риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) нельзя применять при наличии заболеваний, указанных ниже. В случае возникновения одного из таких состояний во время приема КГК следует немедленно прекратить применение Мадинет®:

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата.
• Потеря контроля над сахарным диабетом.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия или значительное повышение артериального давления (значение, постоянно превышающее 140/90 мм рт. ст.).
• Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

- наличие венозной тромбоэмболии ВТЭ в настоящее время (при применении антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА);

- известная наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию ВТЭ, в частности резистентность к активированному протеину С (включая лейденскую мутацию V фактора); дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

- большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

- высокий риск возникновения венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

• Наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЭ):

- имеющаяся артериальная тромбоэмболия или наличие ее в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальные состояния (стенокардия);

- цереброваскулярные заболевания: имеющийся инсульт или наличие его в анамнезе или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, ТИА);

- известная наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию АТЭ, в частности гипергомоцистеинемия и наличие антител к фосфолипидам (антитела к антикардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

- мигрень в анамнезе с очаговой неврологической симптоматикой;

- высокий риск возникновения артериальной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличие одного из факторов риска, такого как:

- сахарный диабет, сопровождающийся сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия.

• Гепатит, желтуха, нарушение функции печени (до нормализации показателей функции печени).
• Генерализованный зуд, холестаз, в частности во время предыдущей беременности или терапии эстрогенами.
• Синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, нарушение выделения желчи.
• Опухоли печени в анамнезе или в настоящее время.
• Сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).
• Порфирия, возникшая впервые или рецидивирующая (все три формы, особенно приобретенная порфирия).
• Злокачественные гормонозависимые опухоли в анамнезе или в настоящее время, например опухоли молочных желез или матки.
• Тяжелые нарушения обмена липидов.
• Панкреатит в анамнезе или в настоящее время, сопровождающийся тяжелой гипертриглицеридемией.
• Симптомы мигрени, возникшие впервые, а также частая и очень сильная головная боль.
• Острые сенсорные расстройства, например нарушения зрения или слуха.
• Двигательные нарушения (в частности парезы).
• Усиление эпилептических приступов.
• Тяжелая депрессия.
• Отосклероз, который прогрессировал в течение предыдущих беременностей.
• Аменорея неустановленной этиологии.
• Гиперплазия эндометрия.
• Кровотечения из влагалища неустановленной этиологии.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Противопоказанием является наличие одного серьезного или нескольких факторов риска развития тромбоза вен или артерий (см. раздел «Особенности применения»).

Примечание: в целях выявления возможных видов взаимодействия следует ознакомиться с инструкциями по применению препаратов, принимаемых одновременно с этим препаратом.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, с или без рибавирина, может увеличить риск повышения уровня АлАТ (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким образом, пациенты, которые принимают Мадинет®, должны перейти на альтернативный способ контрацепции (например, прогестаген — только контрацепция или негормональные методы контрацепции), прежде чем начать лечение этой схемой комбинированных лекарственных средств. Лечение Мадинет® можно восстановить через 2 недели после окончания лечения этой схеме комбинированных лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на Мадинет®

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к «прорывному» кровотечению и/или снижению эффективности контрацептива.

Терапия

Индукцию ферментов можно наблюдать уже через несколько дней лечения. Обычно максимальную индукцию ферментов можно наблюдать в течение нескольких недель. После прекращения медикаментозной терапии индукция ферментов может сохраняться в течение примерно 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, которые лечатся лекарственными средствами, индуцирующими активность ферментов, следует временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции в дополнение к КОК. Женщины должны использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение всего времени применения такой терапии и 28 дней после ее прекращения.

В случае если медикаментозная терапия все еще применяется, а таблетки в текущей упаковке КОК уже закончились, следует начать применять таблетки из следующей упаковки КОК без привычного перерыва в приеме препарата.

Долгосрочное лечение

Женщинам, проходящим долгосрочное лечение действующими веществами, индуцирующими активность ферментов печени, рекомендуется применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

Нижеприведенные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным научным данным.

Действующие вещества, которые увеличивают клиренс КОК (снижение эффективности КОК путем индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и лекарственные средства для лечения ВИЧ ритонавир, невирапин и эфавиренз, а также возможно, фелбамат, гризеофулвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие лекарственное средство растительного происхождения зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

Следующие лекарственные средства/действующие вещества могут снижать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови, усиливая моторику желудочно-кишечного тракта или ухудшая абсорбцию: метоклопрамид, активированный уголь.

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КОК

При одновременном введении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестина в плазме крови. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Поэтому для выявления возможных видов взаимодействия и предоставления любых соответствующих рекомендаций следует ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих лекарственных средств для лечения ВИЧ/вирусного гепатита С. При возникновении каких-либо сомнений женщинам, которые лечатся ингибитором протеазы или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, следует применять дополнительный барьерный метод контрацепции.

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

• действующие вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника (например, аскорбиновая кислота или парацетамол);
• аторвастатин (увеличение площади под фармакокинетической кривой на 20%);
• действующие вещества, подавляющие активность микросомальных печеночных ферментов, такие как противогрибковые препараты, производные имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние Мадинет® на другие лекарственные средства

КГК могут влиять на метаболизм других действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться или снижаться:

• подавлять активность печеночных ферментов и, соответственно, повышать концентрацию в сыворотке крови таких активных веществ, как диазепам (и другие бензодиазепины, метаболизм которых происходит путем гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;
• индуцировать глюкуронизацию в печени и, соответственно, снижать сывороточную концентрацию, например, клофибрата, парацетамола, морфина, ламотриджина и лоразепама.

Потребность в инсулине и пероральных сахароснижающих средствах может измениться из-за влияния препарата на толерантность к глюкозе (см. раздел «Особенности применения»).

Это также может касаться препаратов, которые принимали недавно.

Инструкции по медицинскому применению других назначенных препаратов следует проверять относительно их возможного взаимодействия с Mадинет®.

Лабораторные исследования

Применение противозачаточных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни транспортных белков в плазме крови, например, кортикоид-связывающего глобулина и фракций липидов/липопротеинов, параметры обмена углеводов и параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно изменения остаются в диапазоне нормальных лабораторных значений.

Особые предупреждения

Курение повышает риск возникновения тяжелых побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении КГК. Этот риск повышается с повышением возраста и количества выкуриваемых сигарет и является особенно выраженным у женщин старше 35 лет. Курящие женщины старше 35 лет должны использовать другие методы контрацепции.

Применение КГК связано с повышенным риском развития серьезных заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоэмболические явления, инсульты и новообразования печени. Другие факторы риска, такие как гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет, значительно повышают риск заболеваемости и смертности.

При наличии одного из нижеуказанных состояний или факторов риска преимущества применения Mадинет® следует обсудить с женщиной.

В случае обострения или при первых проявлениях любого из этих состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость отмены Mадинет®.

Тромбоэмболия и другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что существует взаимосвязь между приемом гормональных контрацептивов и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например инфаркта миокарда, кровоизлияния в мозг, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, но эти заболевания развиваются редко. Крайне редко поступали сообщения о тромбозах других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных вен, вен сетчатки и артерий у женщин, принимавших КГК.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) увеличивает риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с низким риском возникновения ВТЭ. Неизвестно, как прием Mадинет® влияет на риск возникновения ВТЭ по сравнению с препаратами с более низким риском. Решение о применении любого препарата, кроме тех, которые имеют наиболее низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной для обеспечения понимания, что существует риск возникновения ВТЭ при применении КГК, как ее факторы риска влияют на этот риск, и что риск ВТЭ является наивысшим в течение первого года применения. Существуют также доказательства, что риск возникновения ВТЭ увеличивается при применении КГК повторно, если перерыв в их использовании составляет 4 недели и более

Примерно у 2 женщин из 10000, которые не применяют КГК и не является беременными, ВТЭ возникает в течение одного года. Однако для каждой женщины риск может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

По данным эпидемиологических исследований у женщин, применяющих низкодозовые (<50 мкг этинилэстрадиола) КГК, показано, что из 10 000 женщин у 6–12 женщин разовьется ВТЭ в течение 1 года.

Из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел, примерно у 6 будет развиваться ВТЭ в течение года.

Неизвестно, как соотносятся риски при применении КГК, содержащих хлормадинон по сравнению с КГК, содержащие левоноргестрел.

Количество случаев возникновения ВТЭ в год при применении низкодозового КГК меньше, чем их количество у женщин в период беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может привести к летальному исходу в 1–2% случаев.

Факторы риска развития ВТЭ

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может увеличиться при наличии дополнительных факторов риска, особенно нескольких (см. таблицу 1).

Мадинет® противопоказан, если у женщины есть несколько факторов риска, которые относят ее к высокому риску развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, возможно, что увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1. Факторы развития ВТЭ

Отсутствует единое мнение относительно того, есть ли взаимосвязь между поверхностным тромбофлебитом и/или варикозным расширением вен и этиологией венозной тромбоэмболии.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается во время беременности и в течение 6 недель после родов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии)

В случае симптомов женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также проинформировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ):

• односторонний отек ноги и/или стопы или вдоль вены на ноге;
• боль или болезненная чувствительность, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• повышенное чувство тепла в пораженной ноге; красная или обесцвеченная кожа на ноге.

Симптомы легочной эмболии (ЛЭ):

• внезапный приступ одышки по неизвестной причине или учащенного дыхания;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• резкая боль в груди;
• сильная головная боль или головокружение;
• быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут неправильно толковаться как более распространенные или менее тяжелые явления (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек и незначительную синюшность конечностей.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьироваться от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать, до потери зрения. Иногда потеря зрения может возникать сразу.

Риск возникновения артериальной тромбоэмболии (ATЭ)

Эпидемиологические исследования показали, что при применении КГК повышается риск развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может быть летальной.

Факторы риска развития АТЭ

Риск возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений или острого нарушения кровообращения головного мозга (инсульт) увеличивается у женщин, применяющих КГК, и имеющих факторы риска, описанные в таблице 2. Мадинет® противопоказан, если у женщины имеется один серьезный или несколько факторов риска ATЭ, которые относят ее к высокому риску развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2. Факторы развития АТЭ

Симптомы ATЭ

При возникновении этих симптомов женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также проинформировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы острого нарушения кровообращения головного мозга (инсульт):

• внезапное онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны;
• внезапные проблемы при ходьбе, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапная спутанность сознания, проблемы с речью или восприятием;
• внезапные проблемы со зрением одного или обоих глаз;
• неожиданно сильная или длительная головная боль без определенной причины;
• потеря сознания или обморок с наличием или без судорог.

Временные симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ):

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавливания или распирания в груди, руке или ниже грудины;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руки, живот;
• ощущение переполненности желудка, расстройство желудка или запор;
• потливость, тошнота, рвота или головокружение;
• сильная слабость, беспокойство, или одышка;
• быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Пациенток, принимающих КГК, необходимо проинформировать о том, что в случае возникновения симптомов тромбоза им следует обратиться к врачу. При подозрении или подтверждении тромбоза прием препарата Mадинет® следует прекратить.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КГК у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Однако этот вопрос является спорным, потому что неясно, до какой степени другие факторы влияют на полученные результаты (например, количество половых партнеров или применение барьерных методов контрацепции) (также см. раздел «Медицинское обследование»).

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном повышении относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КГК. Этот повышенный риск постепенно возвращается к уровню базового риска, связанного с возрастом женщины, в течение 10 лет после окончания применения КГК. Однако эти исследования не подтвердили наличия причинно-следственной связи между заболеванием и приемом препарата. Наблюдаемый повышенный риск может объясняться тем, что у женщин, принимающих КГК, рак груди диагностируется на более ранней стадии, чем у тех, кто их применяет, а также биологическим действием КГК или комбинацией обоих факторов.

При длительном применении гормональных контрацептивов изредка развивались доброкачественные, очень редко — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к жизнеугрожающим кровотечениям в брюшной полости. При появлении выраженной острой боли в верхней части живота, увеличении печени или при появлении признаков интраперитонеального кровотечения следует учитывать вероятность развития опухоли печени, а прием Мадинет® следует прекратить.

Другие заболевания

У многих женщин, принимающих гормональные контрацептивы, отмечается незначительное повышение артериального давления. Клинически значимое повышение артериального давления наблюдается редко. Взаимосвязь между применением гормональных контрацептивов и артериальной гипертензией в настоящее время не подтверждена. Если на фоне приема Mадинет® наблюдается клинически значимое повышение артериального давления, следует прекратить прием препарата и проводить лечение артериальной гипертензии. Как только показатели артериального давления нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием Mадинет® можно продолжить.

У женщин, имеющих в анамнезе герпес беременных, на фоне приема КГК возможен рецидив этого заболевания.

У женщин, в анамнезе или семейном анамнезе которых имеются указания на гипертриглицеридемию, на фоне приема КГК повышается риск развития панкреатита.

При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение приема КГК до нормализации функциональных показателей печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной во время беременности или во время приема половых гормонов, необходимо прекратить прием КГК.

Прием КГК может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием пациенток, больных диабетом, принимающих гормональные контрацептивы.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму беременных. Женщинам, склонным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также ультрафиолетового излучения во время приема гормональных контрацептивов.

Меры предосторожности

Прием препаратов, содержащих эстроген или эстроген/прогестин, может негативно повлиять на некоторые заболевания/состояния. В следующих случаях необходимо тщательное медицинское наблюдение:

• эпилепсия;
• рассеянный склероз;
• тетания;
• мигрень (см. раздел «Особенности применения»);
• астма;
• сердечная или почечная недостаточность;
• хорея;
• сахарный диабет (см. раздел «Особенности применения»);
• заболевания печени (см. раздел «Особенности применения»);
• дислипопротеинемия (см. раздел «Особенности и применения»);
• аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;
• ожирение;
• артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»);
• эндометриоз;
• варикозное расширение вен;
• тромбофлебит (см. раздел «Особенности применения»);
• нарушение свертывания крови (см. раздел «Особенности применения»);
• мастопатия;
• миома матки;
• герпес беременных;
• депрессия (см. раздел «Особенности применения»);
• хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, см. раздел «Побочные реакции»).

Мадинет® содержит лактозу, поэтому женщинам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Ухудшение настроения и депрессия — хорошо известные побочные реакции при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезной, и это — известный фактор риска суицидального поведения и суицида. Женщины должны обращаться к врачу в случае изменений настроения и появления депрессивных симптомов, в том числе вскоре после начала лечения.

Повышение АлАТ

Во время клинических исследований у пациентов, лечившихся от инфекций гепатита С (ВГС) с помощью лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, значительно повысился уровень трансаминаз (АлАТ), который превышал верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз чаще у женщин, использовавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением применения препарата Mадинет® необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, провести клинический осмотр и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление и провести физическое обследование, учитывая противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и предупреждения (см. раздел «Особенности применения»).

Во время приема Mадинет® медицинское обследование следует повторять ежегодно. Регулярное медицинское обследование необходимо также потому, что противопоказания (например, транзиторная ишемическая атака) или факторы риска могут впервые появиться на фоне приема гормонального контрацептива. Медицинское обследование должно включать измерение артериального давления, исследование груди, живота и внутренних и наружных половых органов, мазок из шейки матки и соответствующие лабораторные исследования.

Женщину необходимо предупредить о возможности возникновения венозных и артериальных тромбозов, в том числе при применении Mадинет®, объяснить симптомы ВТЭ и ATЭ, известные факторы риска, и что необходимо делать при подозрении тромбоза.

Женщинам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и придерживаться рекомендаций, содержащихся в ней. Частота и характер осмотров должны зависеть от установленных протоколов лечения и быть адаптированными к каждой отдельной женщине.

Необходимо проинформировать женщину о том, что прием гормональных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа), а также от других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропущенный прием таблетки (см. раздел «Нерегулярный прием таблеток»), рвота или кишечные расстройства, включая диарею, длительный прием некоторых сопутствующих лекарственных средств, или, очень редко — нарушение обмена веществ, могут уменьшить контрацептивную эффективность препарата.

Воздействие на контроль менструального цикла

Прорывные кровотечения и незначительные кровянистые выделения

Применение всех гормональных контрацептивов может приводить к вагинальным кровотечениям (прорывным кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому медицинскую оценку нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, который длится около трех циклов. Если на фоне приема Мадинет® постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или заболеваний. После исключения беременности или заболевания можно продолжить прием Mадинет® или перейти к применению другого препарата.

Межменструальные кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности (см. раздел «Нерегулярный прием таблеток», «Рекомендации в случае рвоты или диареи»).

Отсутствие кровотечения отмены

Как правило, через 21 день приема возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в первые месяцы приема препарата, кровотечение отмены может отсутствовать. Однако это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта. Если кровотечение отсутствует после одного цикла приема, в течение которого пациентка не забывала принимать таблетки, семидневный период перерыва в приеме таблеток не продлевался, у пациентки не было рвоты или диареи, то оплодотворение яйцеклетки маловероятно и прием Mадинет® можно продолжить. Если до первого отсутствия кровотечения отмены прием Mадинет® происходил с нарушением инструкции или отсутствие кровотечения отмены наблюдается в течение двух циклов, следует исключить беременность до того, как продолжить прием препарата.

Растительные лекарственные средства, содержащие Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), не следует принимать вместе с КГК (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка

Принимать по 1 таблетке ежедневно примерно в то же самое время (желательно вечером) в течение 21 дня, после чего следует сделать семидневный перерыв; менструальноподобное кровотечение должно наступить через 2–4 дня после приема последней таблетки. После семидневного перерыва в приеме препарата необходимо продолжить прием таблеток из следующей упаковки Mадинет®, независимо от того, завершилось ли кровотечение.

Способ применения

Таблетку следует извлечь из блистера в соответствии с маркировкой соответствующего дня недели и проглотить целиком, если необходимо — запить небольшим количеством жидкости. В дальнейшем прием таблеток продолжать по направлению стрелки на упаковке.

Начало приема таблеток

Если гормональные контрацептивы предварительно (в течение прошлого менструального цикла) не применялись

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла женщины, то есть в первый день менструального кровотечения. Если первая таблетка принята в первый день менструации, контрацептивное действие начинается в первый день приема и продолжается в течение семидневного перерыва в приеме препарата.

Можно начинать прием также со 2-го — 5-го дня менструального цикла, независимо от того, прекратилось ли кровотечение. Однако в этом случае необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

Если менструация началась ранее чем за 5 дней, тогда следует подождать до следующей менструации перед началом приема Mадинет®.

Переход с другого гормонального контрацептива на Mадинет®

Переход с другого гормонального контрацептива

Следует начать прием Mадинет® на следующий день после перерыва в приеме препарата или периода приема таблеток плацебо предыдущего комбинированного гормонального контрацептива.

Переход по применению таблеток, содержащих только прогестерон («мини-пили»)

Первую таблетку Mадинет® необходимо принять на следующий день после отмены прогестагена. В течение первых 7 дней следует применять дополнительные механические методы контрацепции.

Переход с применением инъекционных гормональных контрацептивов или имплантов

Прием Mадинет® можно начинать на следующий день после удаления импланта или со дня следующей планируемой инъекции. В течение первых 7 дней приема препарата следует дополнительно использовать механический метод контрацепции.

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности применение Mадинет® можно начинать сразу же. В этом случае отсутствует необходимость применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или после выкидыша или аборта во втором триместре беременности

После родов женщины, которые не кормят грудью, могут начинать применение препарата через 21–28 дней после родов. В этом случае не нужно применять дополнительные методы контрацепции.

Если применение начинается позднее чем через 28 дней после родов, необходимо применять дополнительный барьерный метод контрацепции в течение первых семи дней.

Если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить беременность или дождаться наступления первой менструации.

Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется принимать препарат Mадинет®.

После прекращения приема Mадинет®

После прекращения приема Mадинет® менструальный цикл может продлиться примерно на неделю.

Нерегулярный прием таблеток

Если пациентка забыла принять таблетку, но опоздание в приеме препарата не превышает 12 часов, нет необходимости применять дополнительные методы контрацепции. Следующую таблетку следует принять в обычное время.

Если перерыв в приеме таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв между приемами таблеток никогда не может составлять более 7 дней.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается применением таблеток в течение 7 дней подряд (без перерыва).

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого таблетки продолжают принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих семи дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презервативы. Если таблетка была пропущена на 1-й неделе цикла, а в предыдущие 7 дней (включая период пропуска в приеме препарата) состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности.

Если используемая упаковка препарата содержит менее семи таблеток, следует начать прием из следующей пачки Мадинет® сразу после окончания приема из предыдущей, то есть без перерыва в приеме препарата. Маловероятно, что менструальноподобное кровотечение начнется до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя возможны кровянистые выделения или прорывное кровотечение. Если отсутствует ожидаемая менструация после окончания приема препарата из второй упаковки, следует сделать тест на беременность.

Рекомендации в случае рвоты или диареи

Если рвота началась в течение 4 часов после приема таблетки или наблюдается тяжелая диарея, абсорбция препарата может быть неполной и контрацептивное действие больше не гарантировано. В этом случае следует соблюдать инструкции, рекомендованные в случае нерегулярного приема таблеток (см. выше). Прием Mадинет® следует продолжить.

Как отсрочить кровотечение отмены

Чтобы задержать менструацию, следует продолжать принимать Mадинет® из новой упаковки, и не делать перерыв в применении препарата. По желанию прием можно продолжить вплоть до окончания таблеток из второй упаковки. При этом возможно прорывное кровотечение или кровянистые выделения. Регулярный прием Мадинет® восстанавливают после 7-дневного перерыва в применении таблеток.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме препарата на столько дней, на сколько желательно. Чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподобного кровотечения и прорывного кровотечения или кровомазания в течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).

Препарат не применять детям.

Клинические исследования таблетированных форм с той же комбинацией активных веществ показали, что наиболее частыми побочными эффектами (> 20%) были прорывное кровотечение, незначительные кровянистые выделения, головная боль и дискомфорт в груди. Вероятность нерегулярных кровотечений снижается при продолжении приема таблеток с той же комбинацией активных веществ.

После клинического исследования 1629 женщин с применением таблеток с той же комбинацией активных веществ были описаны следующие побочные эффекты.

Кроме того, были отмечены следующие побочные реакции при постмаркетинговом применении действующих веществ — этинилэстрадиола и хлормадинона ацетата: астения и аллергические реакции, не связанные с нарушениями со стороны иммунной системы, включая ангионевротический отек.

Описание отдельных побочных реакций

При применении КГК, содержащих этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг, также сообщалось о таких побочных эффектах:

• у женщин при применении КГК, наблюдается повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических событий, включая инфаркт миокарда, инсульт, преходящие ишемические атаки, тромбоз вен и эмболии легочной артерии (см. раздел «Особенности применения»);
• по данным некоторых исследований, длительное применение КГК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей;
• в редких случаях после приема гормональных контрацептивов регистрировали случаи доброкачественных опухолей печени, еще реже регистрировали злокачественные опухоли; в отдельных случаях эти опухоли были причиной внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Особенности применения»);
• обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезни Крона, язвенного колита) (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о других серьезных побочных эффектах, таких как рак матки или рак молочной железы, приведена в разделе «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывное кровотечение и/или контрацептивная неэффективность могут быть результатом взаимодействия других лекарственных средств (индукторы ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

4 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

По 21 таблетке в блистере; по 1 или по 3 или по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Мибе ГмбХ Арцнаймиттель.

Мюнхенерштрассе 15 Бренна, Cаксония-Анхальт, 06796, Германия.