Бортезомиб (Bortezomib) (325871) - инструкция по применению ATC-классификация

  • Инструкция
  • Цены
  • Карта
  • Аналоги
Бортезомиб (Bortezomib)
Производитель
Форма выпуска
Порошок лиофилиз. д/приготовл. р-ра для инъекций
Дозировка
3,5 мг
Количество штук в упаковке
1 шт.
Регистрационное удостоверение
UA/16094/01/01 от 16.08.2022
Международное название

Бортезомиб инструкция по применению

Состав

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е421), азот.

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб.

Код АТС L01X G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бортезомиб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и каскаду реакций, что в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток.

Бортезомиб является высокоселективеным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективным к протеасоме, чем для последующих предпочтительных энзимов. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, показал, что подавление протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка — клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток, а раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг/мл соответственно. После введения последующих доз средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл при применении дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл при применении дозы 1,3 мг/м2.

Распределение

Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию. Деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение

Средний период полувыведения (Т½) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч — после последующих доз, 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе в течение первого цикла лечения, включая 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функции печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкая степень нарушений функций печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек

Фармакокинетические исследования проводили среди пациентов с различной степенью почечной недостаточности, которые были распределены по клиренсу креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40 −59 мл/мин/1,73 м2, n = 10), нарушение функций средней тяжести (CrCL = 20−39 мл/мин/1,73 м2, n = 9) и тяжелые (CrCL <20 мл/мин/1 ,73 м2, n = 3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) была сопоставима во всех группах.

Возраст

Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м2 104 пациентам детского возраста (2–16 лет), больным на острым лимфобластный лейкоз или острую миелоидную лейкемию. Согласно с данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомиба повышается при увеличении площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составляло 7,79 (25%) л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 л/м2 (39%), период полувыведения — 100 часов (44%). После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Показания

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, которые получали по меньшей мере одну линию терапии и перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации — как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток — в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы у пациентов, которые ранее не получали лечение и не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. также инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

В исследованиях влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявлено значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании взаимодействия оценка влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не показала существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба, которое не является клинически важным.

У больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные противодиабетические препараты, во время лечения бортезомибом должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу противодиабетических средств.

Особенности применения

Если бортезомиб применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если необходимо применять талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение

Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Желудочно-кишечные осложнения

Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения

Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применение бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой, одной из самых частых реакций гематологической токсичности была обратимая торомбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к начальному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40% в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов <75000/мкл у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе у 14% <10000/мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов > 75000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составило ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, которые получали бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере III степени тяжести была похожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Терапию бортезомибом следует приостановить, если количество тромбоцитов снижается до <25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличия факторов риска кровотечений.

Во время терапии бортезомибом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к начальному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся бортезомибом. В ходе ІІІ фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, котырые получали комбинацию мелфалан + преднизон (4%).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая приводила к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, которые лечились бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появлений новых или ухудшения уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия

Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без таковой. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в 5-м цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии ІІ степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и у 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходимо регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которые применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги

У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Сообщалось о случаях СОЗЭ у пациентов, которые лечились бортезомибом. СОЗЭ является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головные боли, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения органов зрения. Для подтверждения диагноза следует произвести сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении СОЗЭ лечение бортезомибом следует отменить.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшении течения застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ

Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких

У пациентов, которые применяли бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов.

Нарушение функции печени

Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаки токсичности.

Реакции со стороны печени

Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатит, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при применении комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, применяющим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции

Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Приготовление раствора Приготовление раствора производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Для внутривенного введения содержимое флакона растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Перед применением приготовленный раствор необходимо визуально проверить на отсутствие частиц и окраски. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применяется.

Для подкожного введения содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Перед применением приготовленный раствор необходимо визуально проверить на отсутствие частиц и окраски. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применяется.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии)

Монотерапия

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела в форме внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введением последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72-х часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения бортезомиба в качестве монотерапии

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Рекомендуемое* изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом

Таблица 1

Тяжесть нейропатииИзменение дозы и частоты введения
І степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функцийДоза и режим введения не требуют коррекции
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности) **Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м2 1 раз в неделю
ІІ степень с болью или ІІІ степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой) ***Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого восстановить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 1 раз в неделю.
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатияПрекратить применение бортезомиба.

* На основании изменений дозирования в II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.

** Инструментальная повседневная активность включает: приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.п.

*** Повседневный уход за собой включает: купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин следует применять в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем одночасовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует, и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, которые достигли полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует лечения в течение более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон следует применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум 4 дополнительных циклов. См. также инструкцию по медицинскому применению дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой

См. рекомендации относительно коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов,которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 бортезомиб вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72-х часов.

Мелфалан и преднизон следует применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Таблица 2

Бортезомиб 2 разы в неделю (1–4-й циклы)
Неделя123456
Бортезомиб (1,3 мг/м2)1 день -4 день8 день11 деньПерерыв22 день25 день29 день32 деньПерерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)1 день2 день3 день4 день -Перерыв - -Перерыв
Бортезомиб 1 раз в неделю (5−9-й циклы)
Неделя123456
Бортезомиб (1,3 мг/м2)1 день - 8 деньПерерыв22 день29 деньПерерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)1 день2 день3 день4 день Перерыв -Перерыв

M=мелфалан, P=преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

  • количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10 9/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10 9/л;
  • негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Таблица 3

ТоксичностьИзменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность во время цикла: если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем циклеРассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле
Если количество тромбоцитов ≤ 30×10 9/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10 9/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)Введение дозы следует отложить
Если применение нескольких доз бортезомиба в цикле пропущено (≥ 3 доз во время введения два раза в неделю или ≥ 2 доз во время введения 1 раз в неделю)Дозу бортезомиба следует снизить на 1-й уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
Негематологическая токсичность ≥ ІІІ степениЛечение бортезомибом следует отложить до облегчения симптомов до начального уровня или до I степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). В случае бортезомиб-зависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

См. также инструкции по медицинскому применению мелфалана и преднизона.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й день) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон следует применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения этой комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-й дневным перерывом (12–28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й день цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й день цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с минимум частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Таблица 4

Бортезомиб + DxЦиклы 1−4
Неделя123
Бортезомиб (1,3 мг/м2)День 1, 4День 8, 11Перерыв
Dx (40 мг)День 1, 2, 3, 4День 8, 9, 10, 11 
Бортезомиб + Dx + ТЦикл 1
Неделя1234
Бортезомиб (1,3 мг/м2)День 1, 4День 8,11ПерерывПерерыв
Т (50 мг)ЕжедневноЕжедневно -
Т (100 мг)а -ЕжедневноЕжедневно
Dx (40 мг)День 1, 2, 3, 4День 8, 9, 10, 11 -
Циклы 2−4b
Бортезомиб (1,3 мг/м2)День 1,4День 8, 11ПерерывПерерыв
Т (200 мг)аЕжедневноЕжедневноЕжедневноЕжедневно
Dx (40 мг)День 1, 2, 3, 4День 8, 9, 10, 11 -

Dx = дексаметазон; Т=талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если пациент переносит дозу 50 мг, и до 200 мг, если пациент переносит дозу 100 мг.

b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения.

Рекомендации относительно коррекции дозы для пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации

Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. таблицу 1.

Если необходимо применение бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами — см. также инструкции по применению этих лекарственных средств о коррекции дозы при возникновении токсичности.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й день) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид — 750 мг/м2, доксорубицин — 50 мг/м2.

Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

  • количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл, абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл;
  • у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл;
  • уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл;
  • негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Таблица 5

ТоксичностьИзменение дозы или приостановление терапии
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, которая сопровождается лихорадкой, нейтропения IV степени,которая продолжается более 7 дней, количество тромбоцитов < 10000 кл/мкл

Следует приостановить лечение бортезомибом на срок до 2-х недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл.

Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба.

Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение бортезомибом можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/ м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)

Если количество тромбоцитов составляет <25000 клеток/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет < 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения)Отложить введение дозы бортезомиба.
Негематологическая токсичность ≥ ІІІ степени, связанная с применением бортезомибаЛечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов по крайней мере до ІІ степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). В случае бортезомиб-зависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Если бортезомиб применять с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте старше 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой возраст пациентов составлял 65–74 года и ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте старше 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печени

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени

Таблиця 6

Степень нарушения функции печени*Уровень билирубинаУровень АсАТКоррекция начальной дозы
Легкий≤ 1,0 × ВГН ВГННе требуется
1,0 ˗ 1,5 × ВГНЛюбойНе требуется
Умеренный 1,5 ˗ 3 × ВГНЛюбойУменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м2 в первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата.
Тяжелый 3 × ВГНЛюбой

АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы.

* На основании классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкая, умеренная и тяжелая).

Пациенты с нарушением функции почек

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина> 20 мл/мин/1,73 м2), поэтому коррекции доз не требуются для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина <20 мл/мин/1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения

Бортезомиб применять в виде внутривенных или подкожных инъекций. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно

Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72-х часов.

Подкожно

Раствор непосредственно после приготовления применять путем подкожной инъекции, иглу вводить под углом 45–90° в участок бедра (левого или правого) или живота (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор бортезомиба с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить бортезомиб внутривенно.

Дети

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте младше 18 лет) не установлены.

Информации, доступной в настоящее время, недостаточно для установления рекомендаций по дозировке детям.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций во время лечения бортезомибом нечасто сообщали о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома

Побочные реакции, указанные в таблице 7, могут быть связаны с применением бортезомиба. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли, как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

Таблица 7

Системы органовЧастотаПобочная реакция
Инфекции и инвазииЧастоОпоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*
НечастоИнфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок) *, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством для введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция*
РедкоМенингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна ˗ Барpа, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы)РедкоЗлокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системыОчень частоТромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*
ЧастоЛейкопения*, лимфопения*
НечастоПанцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
РедкоСиндром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системыНечастоАнгионевротический отек#, гиперчувствительность*
РедкоАнафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции ІІІ типа
Со стороны эндокринной системыНечастоСиндром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона
РедкоГипотиреоз
Метаболические нарушенияОчень частоСнижение аппетита
ЧастоОбезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов*
НечастоСиндром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента ª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости
РедкоГипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психикиЧастоРасстройства настроения и ощущения*, тревожное расстройство*, расстройства сна*
НечастоПсихическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение
РедкоСуицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системыОчень частоНейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
ЧастоДвигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопэ), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль*
НечастоТремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции) *, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпесная невралгия, расстройства речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
РедкоКровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопэ, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавливание спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гиена — Барре#, демиелинизирующая полинейропатия#
Со стороны органов зренияЧастоОтек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*
НечастоГлазные кровотечения*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезотечения, выделение из глаз
РедкоПоражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты) *
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппаратаЧастоВертиго*
НечастоДизакузия (в т. ч. тинит) *, ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*
РедкоУшное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердцаНечастоТампонада сердца#, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков) *, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия
РедкоТрепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системыЧастоГипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*
НечастоНарушения мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*крови, гематома (в т. ч. паранефральная) *, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную) *
РедкоЭмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системыЧастоДиспное*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель*
НечастоЛегочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
РедкоЛегочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, инфицирование легких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущения сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного трактаОчень частоТошнота и рвота*, диарея*, запор
ЧастоЖелудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек) *, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки) *, заболевания ротовой полости *, метеоризм
НечастоПанкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, набухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез*
РедкоОстрый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма испражнений, прокталгия, аномальный стул
Со стороны гепатобиллиарной системыЧастоНарушения уровней печеночных ферментов*
НечастоГепатотоксичность (в т. ч. нарушения печени), гепатит*, холестаз
РедкоПеченочная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз
Со стороны кожи и подкожных тканейЧастоСыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи
НечастоМультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса ˗ Джонсона#, дерматит*, болезни волос*, петехии, экхимоз,затвердение кожи*,псориаз, гипергидроз, ночное потение, пролежни#, акне*, волдыри*, нарушение пигментации кожи*
РедкоКожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппаратаОчень частоМышечно-скелетная боль*
ЧастоМышечные спазмы*, боли в конечностях, мышечная слабость
НечастоПодергивание мышц, опухание суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, чувство тяжести
РедкоРабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боли в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системыЧастоПочечная недостаточность*
НечастоОстрая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия
РедкоРаздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных железНечастоВагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
РедкоТестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройстваРедкоАплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введенияОчень частоПирексия*, усталость, астения
ЧастоОтеки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка*
НечастоНарушение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, чувство жажды *, дискомфорт в грудной клетке, чувство изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*
РедкоЛетальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная) *, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль грудиной, боли в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателейЧастоСнижение массы тела
НечастоГипербилирубинемия*, отклонение уровня белка от нормы*, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, увеличение уровня C-реактивного белка
РедкоОтклонение от нормы газов крови*, отклонение на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT) *, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*(МНО), повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи*
Процедурные осложненияНечастоПадение, спутанность сознания
РедкоТрансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения*
Хирургические и медицинские процедурыРедкоАктивация макрофагов

* Обобщены более чем один термин MedDRA.

# Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента — общий термин, который определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятно это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома

Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В и ишемия миокарда. Подобная частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, похожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые могут быть связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP при исследованиях с участием пациентов с множественной миеломой и которые могут быть связаны с бортезомибом.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000) , очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке проявлений.

Таблица 8

Системы органовЧастотаПобочная реакция
Инфекции и инвазииОчень частоПневмония*
ЧастоСепсис (включая септический шок) *, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*
НечастоГепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны крови и лимфатической системыОчень частоТромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*
НечастоПанцитопения*
Со стороны иммунной системыЧастоГиперчувствительность*
НечастоАнафилактическая реакция
Метаболические нарушенияОчень частоСнижение аппетита
ЧастоГипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости
НечастоСиндром лизиса опухоли
Со стороны психикиЧастоРасстройства сна*
Со стороны нервной системыОчень частоПериферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
ЧастоНейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопэ), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
НечастоНарушение вегетативной нервной системы
Со стороны органов зренияЧастоНарушение зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппаратаЧастоДизакузия (в т.ч. тинит)*
НечастоВертиго*, ослабление слуха (до глухоты)
Со стороны сердцаЧастоФибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
НечастоСердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системыЧастоГипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системыЧастоДиспноэ*, кашель*, икота
НечастоОстрый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного трактаОчень частоТошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор
ЧастоЖелудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в ротовой полости*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе ( в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости*
НечастоКолит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*
Со стороны гепатобилиарной системыЧастоГепатотоксичность (в т.ч. расстройства печени)
НечастоПеченочная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканейОчень частоБолезни волос*
ЧастоЗуд*, дерматит*, сыпь*
Со стороны опорно-двигательного аппаратаЧастоМышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системыЧастоИнфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введенияОчень частоПирексия*, усталость, астения
ЧастоОтеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка*
 ЧастоГипербилирубинемия*, отклонение белков от нормы*, понижение массы тела, увеличение массы тела

* Обобщено несколько терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, которым применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, не применявших противовирусные средства по сравнению с 3% пациентов, применявших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома

Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов из 240 (57% пациентов), применявших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7% пациентов, не применявших противовирусные средства по сравнению с 3,6% пациентов, применявших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и у 0,4% пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была подобна в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения

Множественная миелома

Во время исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005–01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010). В таблице 9 приведена частота периферической нейропатии.

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) на протяжении индукционного лечения по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

Таблица 9

Показатели периферической нейропатииIFM-2005–01MMY-3010
VDDx (N = 239)VcDx (N = 239)TDx (N = 126)VcTDx (N = 130)
Частота ПН (%): Все ступени ПН3151245
≥ ІІ степень ПН110231
≥ ІІІ степень ПН< 1505
Прерывание лечения через ПН (%)< 1215

VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx — бортезомиб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; VcTDx — бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома

Частота случаев возникновения периферической нейропатии, наблюдавшихся при исследовании применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

Таблица 10

Показатели периферической нейропатииVcR-CAP (N = 240)R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%) Все ступени ПН3029
≥ ІІ степень ПН189
≥ ІІІ степень ПН84
Прерывание лечения через ПН (%)2<1

VcR-CAP — бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65 -74 лет, а 10,4% — ≥ 75 лет. Хотя пациенты от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 42% в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно

Во время исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% была ниже частота перерывания лечения бортезомиба. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10% и частота прерывания терапии через периферическую нейропатию была ниже на 8%.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам.

У 2 пациентов (1%) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных исходов в течение лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота летальности в результате прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной лимфомы миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на комбинированное лечение, которое включает бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникало у по меньшей мере у 25% пациентов, включали тромбоцитопению (55%), нейропатию (40%), анемию (37%), диарею (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Срок годности

36 месяцев.

Условия хранения

Хранить флакон в наружной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО "Фармидея", Латвия/Limited Liability Company "PHARMIDEA", Latvia.

Заявитель

ООО «РОКЕТ-ФАРМ», Украина.

Местонахождение заявителя

Украина, 01103, г. Киев, ул. Михаила Бойчука, дом. 6, офис 103.