Капецитабин Амакса таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг блистер, №120 Лекарственный препарат

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармелоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

пленочная оболочка:

для таблеток по 150 мг — Opadry II розовый 85F240015: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172);

для таблеток по 500 мг — Opadry II розовый 85F240045: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг: персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATС L01B С06.

Фармакодинамика.

Капецитабин — нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения — 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов (см. раздел «Фармакокинетика»). Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, но обычно на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты и таким образом препятствует синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также ингибирует синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействие на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м2/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) на 1-й и 14-й день были подобными. На 14-й день показатель площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ФУ был на 30–35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформируется в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Употребление пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на AUC 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после еды в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляла соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) в плазме крови равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUC — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг*ч/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (в основном с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы в метаболит 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в близлежащих тканях составляло 3,2 (диапазон 0,9–8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон 3,9–59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон 3,0–25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечная реакция — расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до ФБАЛ, который выявляется в моче. Активность ДПД ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к увеличению токсичности капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5%, с калом — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, общее состояние пациента по индексу Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (AсАT) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени

Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Больные с нарушениями функции почек

При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ — метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Больные пожилого возраста

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (в возрасте 27–86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте старше 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы

После перорального применения 825 мг/м2 капецитабина 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC — на 24% по сравнению с пациентами европеоидной расы (N=22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже Cmax и на 34% ниже AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Рак молочной железы:

• местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;
• местнораспространенный или метастатический рак молочной железы как монотерапия после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
• метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

• препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка в сочетании с препаратами на основе платины.

Повышенная чувствительность к капецитабину, к компонентам препарата или фторурацилу.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе.

Известен полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность и период кормления грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» по взаимодействию с другими лекарственными средствами).

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин. Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-ФУ, тегафуром) в результате угнетения ДПД бривудином. Такое взаимодействие приводит к повышению токсичности фторпиримидина и потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано примененять одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Период между окончанием лечения бривудином и началом лечения капецитабином должен составлять не менее 4 недель. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях — в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC S-варфарина на 57% и международного нормализованного отношения (МНО) на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота/фолиевая кислота. Комбинированные исследования капецитабина и фолиновой кислоты показали, что фолиновая кислота не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозировки составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально 2 раза в сутки) — всего 2000 мг/м2 в сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе с 5-ФУ/лейковорин на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолатов из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и гидроксид магния, незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияют.

Алопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В этой связи следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон α. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м2/сут при комбинированном применении с интерфероном α-2а (3 млн МЕ/м2/сут) по сравнению с 3000 мг/м2/сут при применении этого препарата в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозировки составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина или его метаболитов при оксалиплатине.

Взаимодействие лекарственное средство — еда

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата в Капецитабин Амакса в течение 30 мин после еды. Поскольку существующие данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать лекарственное средство с пищей. Прием капецитабина с пищей замедляет скорость всасывания капецитабина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Токсическое действие, зависящее от дозы. Токсическое действие, зависящее от дозы, выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвенном синдроме (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение количества дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу следует уменьшить (см. «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации или коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиваться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек или при применении капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность как результат дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) необходимо немедленно прекратить лечение препаратом Капецитабин Амакса и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений производится, в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезией, дизестезией, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не позволяет пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (II степени или выше) может привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабина следует уменьшить. Больным, одновременно получающим капецитабин и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших препарат Капецитабин Амакса.

Кардиотоксичность. Cпектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на электрокардиограмме (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные реакции чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабина пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмией и стенокардией следует проявлять осторожность (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. Следует проявлять осторожность пациентам с имеющейся гипо- или гиперкальциемией (см. раздел «Побочные реакции»).

Заболевание центральной или периферической нервной системы. При назначении капецитабина пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например метастазами в мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность (см. раздел «Побочные реакции»).

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении капецитабина пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов следует проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты — производные кумарина. В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Бривудин. Бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных исходах. Период ожидания должен составлять не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушениями функции печени при применении капецитабина необходимо тщательно мониторить состояние пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АлАТ, AсАT) более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит ДПД. Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-ФУ (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, что проявляется, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых, нейтропенией и нейротоксичностью.

Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД. Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01–0,5% человек европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности и не должны получать лечение капецитабином (см. раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД. По расчетам частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9% европеоидной популяции. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который следует учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение исходной дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности дальнейшие дозы могут быть увеличены при тщательном мониторинге.

Тестирование на дефицит ДПД. Прежде чем начать лечение капецитабином, рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД. Тестирование на редкие мутации гена DPYD до лечения может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре вариации DPYD — c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 — могут вызвать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т. ч. опасной для жизни, токсичности.

Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариаций с по меньшей мере одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДП.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримином.

У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет примерно 1%, c.2846A>T — 1,1%, вариаций c.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3%. и c.1679T>G — от 0,07 до 0,1%.

Данные по частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. До сих пор четыре вариации DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД. Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется перед лечением определить уровень эндогенного субстрата ДПД урацила в плазме крови.

Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в том числе летальной, токсичности фторпиримидина.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует приступить к лечению нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции во время применения препарата.

Поскольку препарат содержит вспомогательное вещество безводную лактозу 15,6 мг, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Капецитабин Амакса.

Таблетки препарата Капецитабин Амакса не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или опекуна с измельченными или разломанными таблетками препарата Капецитабин Амакса могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации нужно использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Препарат Капецитабин Амакса может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендуется тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Препарат в таблетках принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после еды, глотая целиком и запивая водой. Таблетки препарата Капецитабин Амакса не следует измельчать или разламывать.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом

Следует соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза при применении капецитабина в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Суммарную суточную дозу Капецитабин Амакса распределяют на два приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендованная общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо снизить до 800–1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м2 в 1-й день) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные препараты и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим капецитабин в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендованная продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу капецитабина рассчитывают на площадь поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения» ниже) для начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прервав лечение или снизив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение следует прекратить при развитии умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не следует применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5*109/л и/или тромбоцитов < 100*109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0*109/л или тромбоцитов < 75*109/л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным институтом рака Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Капецитабин Амакса (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

*В соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или другим лекарственным средством следует отсрочить назначение других препаратов, пока не будет возможности назначить все компоненты схемы.

При возникновении токсических явлений при лечении, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств — компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

При необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечение капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабина.

Указанные рекомендации относятся ко всем показаниям для применения и всем группам пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушениями функции печени недостаточно для рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту-Голту на начальном уровне). Частота побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковой в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных эффектов ІІ, ІІІ или ІV степеней, а также последующая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечение капецитабином необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных пожилого возраста (в возрасте старше 60 лет) явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста отмечалась большая частота побочных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения по сравнению с больными более молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов пожилого возраста пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м2 2 раза в сутки.

Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей не изучались.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности капецитабина базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сравним.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с разными схемами химиотерапии по разным показаниям для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редки (< 1/10000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Монотерапия

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных из трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: частые — герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые — сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: редкие — липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые — анемия, нейтропения; нечастые — фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые — реакции повышенной чувствительности; редкие — ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые — анорексия; частые — дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые — сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, недостаточное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые — бессонница, депрессия; нечастые — спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: частые — головные боли, заторможенность, головокружение, парестезии, искажение вкуса; нечастые — афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, расстройства чувствительности, периферическая нейропатия; очень редкие — токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: частые — слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые — снижение остроты зрения, диплопия; редкие — стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечастые — головокружение, боли в ушах.

Со стороны сердца: нечастые — нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редкие — фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны сосудов: частые — тромбофлебит; нечастые — тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехия, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые — одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые — легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые — желудочно-кишечные кровотечения, запор, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боли в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые — гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые — желтуха; редкие — печеночная недостаточность, холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном счете привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); частые — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушение со стороны ногтей; нечастые — образование волдырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратный лучевой синдром; редкие — кожная красная волчанка; очень редкие — тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. «Особенности применения»).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые — боли в конечностях, боли в спине, артралгия; нечастые — отек суставов, боли в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечастые — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редкие — вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень частые — слабость, астения; частые — повышение температуры, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечастые — отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры.

В данном контексте в качестве «частых побочных реакций» в подразделе «Монотерапия» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III-IV степени), или значимые с медицинской точки зрения побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях на основе данных по безопасности относительно более чем 3000 пациентов, дополнительно уже зарегистрированных при монотерапии и/или наблюдавшихся с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: частые — опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень частые — нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые — угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: частые реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто — снижение аппетита; частые — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые — расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто — парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые — нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень частые — слезоточивость; частые — нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: частые — звон в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердца: частые — фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень частые — отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые — приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые — ангина, дизестезия глотки; частые — икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — запор, диспепсия; частые — кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезия ротовой полости, парестезия ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые отклонения уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые — артралгия, миалгия, боли в конечностях; частые — боли в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: частые — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редкие — острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: очень частые — повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре; частые — воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравление: частые — повреждения от удара.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции ІІІ–ІV степеней.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастазирующего колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался у 53–60% пациентов и 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Мета-анализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в процессе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95% ДИ 201–288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи при лечении капецитабином наблюдалось у почти 50% больных. По результатам мета-анализа данных, полученных от более 4700 пациентов в процессе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно связаны следующие коварианты: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов — участников 7 клинических исследований (2 — фазы III и 5 — фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в процессе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головные боли, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте младше 60 лет. У большинства пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте младше 60 лет.

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушениями функции почек

У больных с нарушениями функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака) наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36% — у больных без нарушения функции почек (N=268), 41% — у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54% — у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%), по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

30 месяцев.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Для 150 мг: по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Для 500 мг: по 10 таблеток в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Лабораториос Нормон С.А./Laboratorios Normon, S.A.

Амакса ЛТД/Amaxa LTD.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Великобритания.