Фармалипон — препарат тиоктовой (α-липоевой) кислоты, применяемый в терапии парестезий при диабетической полинейропатии. Согласно АТС-классификации он относится к средствам, влияющим на пищеварительную систему и метаболические процессы.

Фармалипон: что такое тиоктовая кислота?

Тиоктовая, или α-липоевая кислота (ALA) по химическому строению это 1,2-дитиолан-3-пентановая кислота (химическая формула: C₈H₁₄O₂S₂). Тиоктовая кислота — это сероорганическое соединение, она содержится как в растениях, так и в клетках животных и человека. Пищевыми источниками данного вещества являются печень, сердце, почки, брокколи, шпинат и т.д. В цикле Кребса она играет важную роль в различных химических реакциях, действуя как кофактор для некоторых ферментных комплексов, участвующих в выработке энергии для клетки (Salehi B. et al., 2019).
Тиоктовая кислота представляет собой дитиоловую 8-углеродную молекулу с хиральным центром, что объясняет возможность ее изомеризации в 2 оптических энантиомера: (+)тиоктовая кислота, эутомер и (-)тиоктовая кислота. Эутомер синтезируется de novo в митохондриях млекопитающих из октановой кислоты и цистеина с помощью фермента синтазы липоевой кислоты. Только (+)тиоктовая кислота синтезируется клетками и является биологически активной. Она — часть митохондриального комплекса, который способствует синтезу и распаду глицина. Кроме того, благодаря амидной связи с остатком лизина (+)тиоктовая кислота действует как кофактор для некоторых ключевых митохондриальных ферментов: пируватдегидрогеназы, α-кетокислоты дегидрогеназы с разветвленной цепью, α-кетоглутаратдегидрогеназы. Тиоктовая кислота проявляет сильную антиоксидантную активность, способствует восстановлению эндогенных антиоксидантных молекул (таких как витамины A, C, E и глутатион), участвует в процессах хелатирования ионов металлов, что приводит к снижению уровня активных форм кислорода (Lucarini E. et al., 2020). Ее способность к хелатированию металлов объясняется наличием тиоловых групп (Salehi B. et al., 2019). Тиоктовая кислота применяется в терапии диабетической полинейропатии, а также для коррекции возрастных сердечно-сосудистых, когнитивных и нервно-мышечных изменений. Также это вещество оказывает детоксикационное действие и является нейропротектором (Tomassoni D. et al., 2013).
В 1951 г. L.J. Reed впервые выделил тиоктовую кислоту как каталитический агент, являющийся кофактором пируватдегидрогеназы. Первое же клиническое применение датируется 1959 г., когда она была применена при лечении острого отравления ядовитыми грибами и вскоре были предприняты первые попытки применения в терапии диабетической полинейропатии (Bock E., Schneeweiss K.J., 1959).
Тиоктовая кислота участвует в метаболизме глюкозы, липидов и процессах транскрипции генов. Она также связывается с тяжелыми металлами, вызывающими оксидативный стресс. Наиболее уникальной характеристикой тиоктовой кислоты по сравнению с другими антиоксидантными веществами является то, что она может взаимодействовать как с жиро-, так и с водорастворимыми соединениями. Тиоктовая кислота синтезируется de novo в организме в очень малых количествах из цистеина и жирных кислот, поэтому существует необходимость в получении ее из экзогенных источников. Благодаря антиоксидантным, цито- и нейропротекторным свойствам тиоктовую кислоту было предложено применять в терапии заболеваний, в основе патогенеза которых лежит оксидативный стресс, например при полинейропатии, сахарном диабете (СД), патологии печени и осложнениях гипертонической болезни. В одном из исследований на модели периферической нейропатии, вызванной хроническим повреждением седалищного нерва у крыс с гипертензией, было продемонстрировано анальгетическое, антиоксидантное, нейропротекторное действие тиоктовой кислоты (Lucarini E. et al., 2020).

Фармалипон: место тиоктовой кислоты в терапии диабетической полинейропатии

СД — одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний. В настоящее время СД выявлен у около 422 млн человек во всем мире. При СД нарушаются как углеводный обмен, так и липидный, жировой метаболизм. Кроме того, он был признан основным фактором риска развития ряда заболеваний, включая атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, нейропатическую боль и даже инсульт.
В исследованиях показана роль избыточного уровня активных форм кислорода (АФК) и нарушения потенциала антиоксидантных систем в патогенезе СД. Тиоктовая кислота способствует увеличению потребления глюкозы как в инсулинчувствительных, так и в инсулинрезистентных тканях. Она стимулирует утилизацию глюкозы путем перераспределения переносчиков глюкозы в плазматической мембране и фосфорилирования тирозина инсулиновых рецепторов (рецепторы к инсулину являются тирозинкиназными и механизм их активации заключается в фосфорилировании тирозина в ответ на связывание с инсулином) (Salehi B. et al., 2019).
Диабетическая полинейропатия — одна из наиболее распространенных периферических полинейропатий. Периферические нейропатии — это гетерогенные заболевания, часто проявляющиеся парестезиями, гиперальгезией и аллодинией (Tomassoni D. et al., 2013). Периферические полинейропатии трудно поддаются лечению, в основном их терапия направлена на купирование гиперальгезии и не влияет на течение заболевания. При этом во многих случаях болевой синдром при периферической полинейропатии оказывается устойчивым к применению различных анальгетиков. В патогенезе периферической полинейропатии описана роль оксидативного стресса в развитии воспалительной реакции и формировании устойчивого болевого синдрома и повреждающего влияния на нейроны АФК. Это объясняет возможность терапевтического применения тиоктовой кислоты в терапии данного нарушения. Хроническая нейропатическая боль при периферической полинейропатии сопровождается реорганизацией и функциональными изменениями корковых и подкорковых структур ЦНС, включая медиальную префронтальную кору, таламус, миндалевидное тело и переднюю поясную извилину коры. Состояние хронической боли приводит к нарушениям когнитивных функций и поведенческих реакций у больных с периферической полинейропатией. В одном из исследований было продемонстрировано, что терапия антиоксидантами, в том числе тиоктовой кислотой, предотвращает астроглиоз и повреждение нейронов в коре головного мозга (Tomassoni D. et al., 2013).
В последние годы расширяются сферы применения тиоктовой кислоты благодаря ее антиоксидантному действию. Так, предложено применение препаратов, содержащих данное вещество в качестве нейропротектора при заболеваниях нервной системы сосудистого генеза. В исследованиях было продемонстрировано, что препараты тиоктовой кислоты не влияют на показатели АД и подтверждена их антиоксидантная активность. Установлено, что тиоктовая кислота приводит к снижению выраженности оксидативного стресса как у здоровых субъектов, так и у пациентов с диабетической периферической нейропатией. У больных сахарным диабетом введение 600 мг/сут тиоктовой кислоты в течение 3 мес значительно снижало образование продуктов перекисного окисления липидов. Было сделано предположение, что благодаря антиоксидантному и нейропротекторному действию тиоктовая кислота может быть эффективной в терапии компрессионных полинейропатий. Необходимы дальнейшие клинические исследования в данной области (Tomassoni D. et al., 2013).

Другие потенциальные области применения α-липоевой кислоты

Болезнь Альцгеймера — это неврологическое заболевание, характеризующееся когнитивными, функциональными и поведенческими изменениями. Потеря памяти и снижение когнитивных функций при этом обусловлены образованием β-амилоидных бляшек и повышением уровня патологического тау-белка в головном мозге у пациентов с болезнью Альцгеймера. Многочисленные исследования демонстрируют роль оксидативного стресса в патогенезе данного заболевания. В исследованиях in vitro показано, что α-липоевая кислота оказывает нейропротекторное действие за счет снижения уровня оксидативного стресса. С другой стороны, воспаление также играет важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Воспалительная реакция развивается в зонах вокруг амилоидных бляшек, где выявляется повышенный уровень свободных радикалов и провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Тиоктовая кислота оказывает разносторонний эффект при болезни Альцгеймера: снижает уровень активных форм кислорода (АФК), продуктов перекисного окисления липидов, повышает уровень восстановленного глутатиона. Кроме того, тиоктовая кислота снижает уровень воспалительных цитокинов IL-1B и IL-6. Все это обусловливает потенциальную возможность применения препаратов тиоктовой кислоты в терапии болезни Альцгеймера.
Увеличение массы тела при приеме антипсихотических препаратов для лечения шизофрении является распространенным побочным эффектом. В исследованиях продемонстрировано, что применение тиоктовой кислоты у пациентов с шизофренией позволяет уменьшить выраженность такой побочной реакции, как увеличение массы тела, связанное с применением антипсихотических препаратов (Salehi B. et al., 2019).
Рассеянный склероз (РС) — инвалидизирующее заболевание ЦНС, характеризующееся многоцентровым воспалением и демиелинизацией. Воспаление при РС развивается в результате инвазии Т-клеток в ЦНС. Было высказано предположение, что тиоктовая кислота может быть эффективной в комплексной терапии РС, поскольку ингибирует миграцию Т-клеток и снижает уровень воспалительных цитокинов в головном мозге при РС. Установлено, что тиоктовая кислота способствует улучшению функции статики и ходьбы у пациентов с РС. При этом она способствует снижению уровня провоспалительных цитокинов, вызывающих прогрессирование заболевания. В исследовании (n=46) было установлено, что пероральный прием тиоктовой кислоты в дозе 1200 мг/сут способствует выраженному снижению провоспалительных цитокинов (INF-γ, TGF-β, ICAM-1 и IL-4) по сравнению с группой плацебо. Тиоктовая кислота оказывает цитопротекторное действие при сочетанном применении с курсом химиотерапевтических препаратов. У больных после трансплантации органов она способствует снижению уровня воспалительных цитокинов. Также выявлено, что применение тиоктовой кислоты в комплексной терапии угрозы прерывания беременности снижает риск невынашивания ребенка (Salehi B. et al., 2019). Эти данные свидетельствуют в пользу необходимости дальнейших исследований возможного клинического применения тиоктовой кислоты.

Фармалипон: заключение

Действующее вещество препарата Фармалипон — тиоктовая кислота, которая представляет собой соединение, выявляемое в митохондриях и являющееся коферментом во многих митохондриальных ферментных реакциях (Salehi B. et al., 2019). Установлено, что тиоктовая кислота способствует снижению уровня гликемии у больных сахарным диабетом (Salehi B. et al., 2019). Тиоктовая кислота оказывает антиоксидантное и нейропротекторное действие, что объясняет эффективность применения препарата Фармалипон в терапии диабетической полинейропатии. Кроме того, потенциально данный препарат может найти свое применение в комплексной терапии полинейропатий различного генеза, например, компрессионной (ишемической), а также сосудистых поражений нервной системы, болезни Альцгеймера, РС, угрозы прерывания беременности и при других заболеваниях и патологических состояниях.