фармакодинамика. Пантопразол — замещенный бензимидазол, ингибирующий секрецию соляной кислоты в желудке путем специфической блокады протонных насосов париетальных клеток.
Пантопразол трансформируется в активную форму в кислотной среде в париетальных клетках, где ингибирует фермент H⁺-K⁺-АТФазу, то есть блокирует конечный этап выработки соляной кислоты в желудке. Ингибирование является дозозависимым и касается как базальной, так и стимулированной секреции кислоты. У большинства пациентов симптомы исчезают в течение 2 нед. Применение пантопразола, как и других ингибиторов протонной помпы (ИПП) и ингибиторов H₂-рецепторов снижает кислотность в желудке и, таким образом, повышает секрецию гастрина пропорционально снижению кислотности. Повышение секреции гастрина обратимое. Поскольку пантопразол связывает фермент дистально в отношении клеточного рецептора, он может ингибировать секрецию соляной кислоты вне зависимости от стимуляции другими веществами (ацетилхолин, гистамин, гастрин). Эффект при пероральном и в/в применении препарата одинаков.
Применение пантопразола повышает уровень гастрина натощак. При краткосрочном применении он в большинстве случаев не превышает верхний предел нормы. При длительном лечении уровень гастрина в большинстве случаев возрастает вдвое. Его чрезмерное увеличение возникает только в редких случаях. Как следствие, иногда при длительном лечении наблюдается слабое или умеренное увеличение специфических эндокринных (ECL) клеток в желудке (подобно аденоматоидной гиперплазии). Однако согласно проведенным до сих пор исследованиям образование клеток — предшественников нейроэндокринных опухолей (атипичная гиперплазия) или нейроэндокринных опухолей желудка, выявленных в исследованиях на животных, у людей не отмечено.
Учитывая результаты исследований, нельзя полностью исключить влияние длительного (более одного года) лечения пантопразолом на эндокринные параметры щитовидной железы.
На фоне лечения антисекреторными лекарственными средствами уровень гастрина в сыворотке крови возрастает в ответ на снижение секреции кислоты. Кроме того, из-за снижения кислотности желудка повышается уровень хромогранина А (CgA). Повышенный уровень CgA может оказывать влияние на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ИПП следует прекратить в течение от 5 дней до 2 нед до измерений уровня CgA. Это позволяет уровню CgA, который может быть ложно повышен после лечения ИПП, вернуться в диапазон нормальных значений.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства не изменяются после однократного или повторного приема. В диапазоне доз 10–80 мг фармакокинетика пантопразола в плазме крови остается линейной как при пероральном приеме, так и при в/в введении.
Распределение. Связывание пантопразола с белками сыворотки крови составляет около 98%, объем распределения — около 0,15 л/кг.
Биотрансформация. Вещество метаболизируется практически только в печени. Основным метаболическим путем является деметилирование CYP 2C19 с последующей сульфатной конъюгацией; к другим метаболическим путям относится окисление с помощью CYP 3A4.
Выведение. Конечный Т_½ составляет около 1 ч, а клиренс — 0,1 л/ч/кг. Отмечено несколько случаев задержки выведения. Вследствие специфического связывания пантопразола с протонными насосами париетальных клеток Т_½ не коррелирует с гораздо более длительной продолжительностью действия (ингибирование секреции кислоты).
Основная часть метаболитов пантопразола выводится с мочой (около 80%), остальная часть выводится с калом. Основным метаболитом как в сыворотке крови, так и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Т_½ основного метаболита (около 1,5 ч) ненамного превышает Т_½ пантопразола.
Особые группы пациентов

Медленные метаболизаторы. Около 3% лиц европеоидной расы обладают низкой функциональной активностью фермента CYP 2C19, их называют медленными метаболизаторами. В организме таких лиц метаболизм пантопразола, вероятно, катализируется главным образом ферментом CYP 3A4. После приема одной дозы 40 мг пантопразола средняя площадь, ограниченная фармакокинетической кривой «концентрация в плазме — время» (AUC), была примерно в 6 раз больше у медленных метаболизаторов, чем у лиц, которые имели функционально активный фермент CYP 2C19 (быстрые метаболизаторы). Средняя пиковая концентрация в плазме крови повысилась примерно на 60%. Эти результаты не влияют на дозу пантопразола.
Нарушение функции почек. Рекомендаций по снижению дозы при назначении пантопразола пациентам со сниженной функцией почек (в том числе пациентам на диализе) нет. Как и у здоровых добровольцев, Т_½ пантопразола у них короткий. Диализируется только очень небольшое количество пантопразола. Несмотря на то что у основного метаболита умеренно длительный Т_½ (2–3 ч), выведение все равно быстрое, поэтому кумуляции не происходит.
Нарушение функции печени. Хотя у пациентов с циррозом печени (классы A и B по Чайлду — Пью) Т_½ возрастает до 7–9 ч, а AUC увеличивается в 5–7 раз, C_max в сыворотке крови повышается лишь незначительно — в 1,5 раза — по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.
Пациенты пожилого возраста. Незначительное увеличение AUC и C_max у пожилых добровольцев по сравнению с более молодыми добровольцами также не имеет клинического значения.
Дети. После однократного в/в введения пантопразола в дозах 0,8 или 1,6 мг/кг массы тела детям в возрасте 2–16 лет не отмечено значимой связи между клиренсом пантопразола и возрастом или массой тела пациента. AUC и объем распределения соответствовали данным, полученным в ходе исследований с участием взрослых.

ПОКАЗАНИЯ:

рефлюкс-эзофагит.
Язва желудка и двенадцатиперстной кишки.
Синдром Золлингера — Эллисона и другие гиперсекреторные патологические состояния.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат применяют по назначению врача и под надлежащим контролем.
В/в применение препарата рекомендуется только при невозможности перорального применения. Имеются данные по длительности в/в лечения до 7 дней. Поэтому как только становится возможным пероральное применение пантопразола, осуществляется переход с в/в введения препарата на пероральное применение пантопразола в дозе 40 мг.
Рефлюкс-эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка. Рекомендуемая доза составляет 40 мг пантопразола (1 флакон) в сутки в/в.
Лечение синдрома Золлингера — Эллисона и других гиперсекреторных патологических состояний. Для длительного лечения синдрома Золлингера — Эллисона и других гиперсекреторных патологических состояний рекомендуемая начальная доза составляет 80 мг/сут. При необходимости дозу можно титровать, повышая или снижая в зависимости от показателей секреции кислоты в желудке. Дозы, превышающие 80 мг/сут, следует разделить на 2 введения. Возможно временное повышение дозы пантопразола до более 160 мг, но продолжительность применения должна ограничиваться только периодом, необходимым для адекватного контроля секреции кислоты.
Если необходимо быстрое снижение кислотности, для большинства пациентов достаточно начальной дозы 2–80 мг для достижения желаемого уровня (<10 мЭкв/час) в течение 1 ч.
Подготовка к применению. Порошок растворяют в 10 мл 0,9% р-ра хлорида натрия, добавляемого во флакон. Р-р можно вводить непосредственно или после смешивания со 100 мл 0,9% р-ра хлорида натрия или 5% р-ра глюкозы в пластиковых или стеклянных флаконах.
После разведения химическая и физическая стабильность препарата сохраняется в течение 12 ч при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, разведенный препарат необходимо использовать немедленно.
Препарат нельзя готовить или смешивать с другими растворителями, кроме указанных выше.
В/в введение препарата необходимо проводить в течение 2–15 мин.
Флакон предназначен только для одноразового использования. Перед применением необходимо визуально проверить флаконы с препаратом (в частности, на изменение цвета, наличие осадка).
Разбавленный р-р должен быть прозрачным от бесцветного до светло-коричневого цвета.
Печеночная недостаточность. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать суточную дозу 20 мг (½ флакона препарата, порошок 40 мг).
Почечная недостаточность. Пациенты с нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы.
Дети. Лекарственное средство не рекомендуется применять у детей (в возрасте до 18 лет), поскольку данные по безопасности и эффективности применения препарата для этой возрастной категории ограничены. Доступные данные описаны в разделе Фармакокинетика, однако рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу, производному бензимидазола или любому компоненту лекарственного средства.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, анафилактический шок).
Со стороны метаболизма и обмена веществ: гиперлипидемия и повышение уровня липидов (ТГ, ХС), изменение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия.
Со стороны психики: расстройства сна, депрессия (в том числе обострение), дезориентация (в том числе обострение), галлюцинация, спутанность сознания (особенно у пациентов с предрасположенностью к таким расстройствам, а также обострение этих симптомов в случае их предыдущего существования).
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, расстройства вкуса.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения/затуманивание зрения.
Со стороны пищеварительного тракта: полипы фундальных желез (доброкачественные), диарея, тошнота, рвота, метеоризм, запор, сухость во рту, абдоминальная боль и дискомфорт, микроскопический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз, γ-ГТ), повышение уровня билирубина, поражение гепатоцитов, желтуха, гепатоцеллюлярная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, экзантема, зуд, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, мультиформная эритема, фоточувствительность, подострая кожная красная волчанка.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: переломы бедра, запястья, позвоночника, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: интерстициальный нефрит (с возможным развитием почечной недостаточности).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Общие нарушения: тромбофлебит в месте введения, астения, усталость, недомогание, повышение температуры тела, периферические отеки.
Неизвестные побочные реакции (не определены по имеющимся данным): парестезия, спазм мышц (спазм мышц как следствие нарушения баланса электролитов), гипокальциемия (гипокальциемия одновременно с гипомагниемией), гипокалиемия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

злокачественные новообразования желудка. Симптоматический ответ на применение пантопразола может маскировать симптомы злокачественных новообразований желудка и отсрочивать их диагностику. При наличии тревожных симптомов (например существенное уменьшение массы тела, периодическая рвота, дисфагия, рвота с кровью, анемия, мелена), а также при подозрении или наличии язвы желудка следует исключить наличие злокачественного процесса.
Если симптомы сохраняются при адекватном лечении, то необходимо провести дополнительное обследование.
Нарушение функции печени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо регулярно контролировать уровень печеночных ферментов. При повышении уровня печеночных ферментов лечение препаратом необходимо прекратить (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Не рекомендуется сочетанное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (такими как атазанавир), абсорбция которых зависит от внутрижелудочного рН, из-за существенного снижения их биодоступности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Инфекции ЖКТ, вызванные бактериями. Лечение препаратом может в значительной степени повысить риск возникновения желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter или C. difficile.
Натрий. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) во флаконе, то есть практически свободен от натрия.
Гипомагниемия. Наблюдались случаи тяжелой гипомагниемии у пациентов, получавших ИПП, такие как пантопразол, в течение не менее 3 мес, а в большинстве случаев — в течение года. Могут возникнуть и поначалу незаметно развиваться следующие серьезные клинические проявления гипомагниемии: усталость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия. При гипомагниемии в большинстве случаев состояние пациентов улучшалось после заместительной корректирующей терапии препаратами магния и прекращения приема ИПП.
Пациентам, требующим длительной терапии, или пациентам, принимающим ИПП одновременно с дигоксином или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например диуретиками), следует определять уровень магния перед началом лечения ИПП и периодически во время лечения.
Переломы костей. Длительное лечение (более 1 года) высокими дозами ИПП может умеренно повысить риск перелома бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пациентов пожилого возраста или при наличии других факторов риска.
Наблюдательные исследования указывают на то, что применение ИПП может повысить общий риск переломов на 10–40%. Некоторые из них могут быть обусловлены другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и потреблять достаточное количество витамина D и кальция.
Подострая кожная красная волчанка. Применение ИПП связывают с очень редкими случаями развития подострой кожной красной волчанки. Если возникает поражение, особенно на участках, подвергающихся влиянию солнечного света, и это сопровождается артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения препарата. Возникновение подострой кожной красной волчанки у пациентов во время предварительной терапии ИПП может повысить риск ее развития при применении других ИПП.
Воздействие на результаты лабораторных исследований. Повышенный уровень CgA может оказывать влияние на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать такого влияния, лечение препаратом следует временно прекратить по крайней мере за 5 дней до проведения оценки уровня CgA (см. фармакодинамика). Если уровни CgA и гастрина не вернулись в диапазон нормальных значений после исходного измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены лечения ИПП.
Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Имеющиеся данные о применении пантопразола у беременных (около 300–1000 сообщений о результатах беременности) указывают на отсутствие эмбриональной или фето-/неонатальной токсичности препарата. В процессе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. В качестве меры предосторожности следует избегать применения лекарственного средства у беременных.
Период кормления грудью. Исследования на животных показали экскрецию пантопразола в грудное молоко. Недостаточно данных об экскреции пантопразола в грудное молоко человека, однако о такой экскреции сообщалось. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения пантопразолом следует принимать с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от лечения препаратом для женщины.
Фертильность. Пантопразол не нарушал фертильности в исследованиях на животных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пантопразол не влияет или оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Необходимо принимать во внимание возможное развитие побочных реакций, таких как головокружение и расстройства зрения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В таких случаях не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

лекарственные средства, абсорбция которых зависит от рН. В результате полного и длительного ингибирования секреции соляной кислоты пантопразол может влиять на абсорбцию препаратов, для которых значение рН желудочного сока является важным фактором их биодоступности (например некоторых противогрибковых препаратов, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, или других препаратов, таких как эрлотиниб).
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Не рекомендуется сочетанное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (такими как атазанавир), абсорбция которых зависит от внутрижелудочного рН, из-за существенного снижения их биодоступности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если сочетанного применения ингибиторов протеазы ВИЧ с ИПП нельзя избежать, рекомендуется тщательный клинический мониторинг (например вирусная нагрузка). Не следует превышать суточную дозу пантопразола 20 мг. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы ингибиторов протеазы ВИЧ.
Кумариновые антикоагулянты (фенпрокумон и варфарин). Сочетанное применение пантопразола с варфарином или фенпрокумоном не влияло на фармакокинетику варфарина, фенпрокумона или международное нормализованное отношение (МНО). Однако сообщалось о повышении МНО и продлении протромбинового времени у пациентов, которые одновременно применяли ИПП и варфарин или фенпрокумон. Повышение МНО и продление протромбинового времени может привести к развитию патологического кровотечения и даже к летальному исходу. При таком сочетанном применении необходим мониторинг МНО и протромбинового времени.
Метотрексат. Одновременное применение высоких доз метотрексата (например 300 мг) и ИПП повышает уровень метотрексата в крови у некоторых пациентов. Пациентам, применяющим высокие дозы метотрексата, например больным раком или псориазом, рекомендуется временно прекратить лечение пантопразолом.
Другие взаимодействия. Пантопразол в значительной степени метаболизируется в печени через систему ферментов цитохрома Р450. Основной путь метаболизма — деметилирование с помощью CYP 2C19, другие метаболические пути включают окисление ферментом CYP 3A4. Исследования с лекарственными средствами, которые также метаболизируются с помощью этих путей, таких как карбамазепин, диазепам, глибенкламид, нифедипин и пероральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел и этинилэстрадиол, не выявили клинически значимых взаимодействий.
Нельзя исключать взаимодействие пантопразола с другими препаратами, метаболизирующимися через эту же ферментную систему.
Результаты ряда исследований относительно возможных взаимодействий показывают, что пантопразол не влияет на метаболизм активных веществ, метаболизирующихся посредством CYP 1A2 (например кофеина, теофиллина), CYP 2C9 (например пироксикама, диклофенака, напроксена), CYP 2D6 (например метопролола), CYP 2E1 (например этанола), не влияет на р-гликопротеин, ассоциирующийся с всасыванием дигоксина.
Не выявлено взаимодействия с одновременно назначенными антацидами.
Также проведены исследования взаимодействия пантопразола с одновременно назначенными определенными антибиотиками (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин). Клинически значимых взаимодействий между этими препаратами не выявлено.
Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие CYP 2C19. Ингибиторы CYP 2C19, такие как флувоксамин, могут увеличивать системное воздействие пантопразола. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы препарата для пациентов, получающих длительную терапию пантопразолом в высоких дозах, и для пациентов с нарушением функции печени. Индукторы ферментов, влияющих на CYP 2C19 и CYP 3A4, такие как рифампицин и обычный зверобой (Hypericum perforatum), могут снижать плазменные концентрации ИПП, которые метаболизируются через эти ферментные системы.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы передозировки неизвестны.
Дозы до 240 мг при в/в введении в течение 2 мин хорошо переносились. Поскольку пантопразол экстенсивно связывается с белками, он не относится к препаратам, легко выводимым с помощью диализа.
При передозировке с появлением клинических признаков интоксикации применяют симптоматическую и поддерживающую терапию. Рекомендаций по специфической терапии нет.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.