Лейкеран™ (Leukeran™)

Хлорамбуцил - 2 мг

цитостатическое средство алкилирующего действия. Цитотоксический эффект препарата связан с нарушением репликации ДНК. В терапевтической дозе более избирательно действует на лимфоидную ткань, чем на гранулоциты. Способен вызывать необратимую миелосупрессию.
После приема внутрь хлорамбуцила, меченного радиоактивным изотопом С¹⁴, максимальный уровень радиоактивности в плазме крови наблюдается через 40–70 мин. Период полувыведения в среднем составляет 1,5 ч. Высокий уровень радиоактивности в моче свидетельствует о том, что хлорамбуцил хорошо абсорбируется в ЖКТ после перорального применения. Метаболизируется путем окисления, основной метаболит имеет больший период полувыведения, чем хлорамбуцил, максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 2–4 ч. Метаболит также обладает значительной алкилирующей активностью.

болезнь Ходжкина, некоторые формы неходжкинских лимфом, хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема.

назначают внутрь; дозу препарата устанавливают индивидуально.
Болезнь Ходжкина: Лейкеран в качестве монотерапии назначают в дозе 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4–8 нед. Обычно Лейкеран применяют в сочетании с другими антибластомными средствами в различных схемах комбинированной терапии. Лейкеран может применяться вместо аналогов азотистого иприта (обладает меньшей токсичностью при сопоставимой терапевтической эффективности).
Неходжкинские лимфомы: в качестве монотерапии — 0,1–0,2 мг/кг в сутки на протяжении 4–8 нед, поддерживающую терапию проводят назначением в сниженной суточной дозе или прерывистыми курсами. Лейкеран показан для лечения больных с поздними стадиями диффузной лимфоцитарной лимфомы, а также пациентов с рецидивами заболевания после проведенной лучевой терапии. При лечении больных с неходжкинской лимфомой эффективность монотерапии Лейкераном и полихимиотерапии приблизительно одинакова.
Хронический лимфоцитарный лейкоз: лечение Лейкераном обычно начинают только после появления у больного клинических симптомов или признаков нарушения функции костного мозга (но не при угнетении костного мозга) по данным анализа периферической крови. Лечение у взрослых начинают с назначения Лейкерана в дозе 0,15 мг/кг в сутки и продолжают до тех пор, пока количество лейкоцитов не снизится до 10 000 в 1 мм³. Через 4 нед после окончания 1-го курса лечения можно возобновить прием препарата и продолжить лечение в дозе 0,1 мг/кг в сутки. У некоторых больных после 2 лет лечения количество лейкоцитов в периферической крови снижается до нормального уровня, не пальпируются селезенка и лимфатические узлы, а количество лимфоцитов в костном мозге снижается до 20%. Пациентам с признаками недостаточности функции костного мозга следует назначать преднизолон, до начала терапии Лейкераном следует убедиться в регенерации костного мозга.
Ежедневный прием Лейкерана не имеет терапевтических преимуществ перед лечением прерывистыми курсами с назначением в высоких дозах; частота возникновения побочных эффектов при обеих методиках примерно одинакова.
Макроглобулинемия Вальденстрема: Лейкеран является препаратом выбора. Рекомендуемые начальные дозы для взрослых составляют 6–12 мг/сут до появления лейкопении, затем лечение продолжают в течение длительного времени в поддерживающей дозе 2–8 мг в сутки.
Болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы у детей: схемы дозирования препарата аналогичны схемам лечения у взрослых.

абсолютных противопоказаний нет (учитывая жизненную важность показаний).

частота развития побочных эффектов зависит от дозы препарата и комбинации Лейкерана с другими препаратами, классифицируется следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100, но <1/10), нечасто (1/1000, но <1/100), редко (1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Система крови
Очень часто — угнетение костного мозга.
Очень редко — необратимое угнетение костного мозга. Несмотря на высокую частоту развития, угнетение костного мозга обычно обратимо, если прием Лейкерана своевременно прекращают.
Нервная система
Часто — судороги у детей с нефротическим синдромом.
Редко — случаи фокальных и/или генерализованных судорог у детей и взрослых, которые получали препарат в ежедневных терапевтических дозах или в виде пульс-терапии.
Очень редко — двигательные расстройства, включая тремор, подергивания и миоклонию при отсутствии судорог, периферическая нейропатия. Чаще развиваются у пациентов с судорогами в анамнезе.
Дыхательная система
Очень редко — тяжелый интерстициальный легочный фиброз, интерстициальная пневмония. Тяжелый интерстициальный легочный фиброз развивается у больных с хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые продолжительное время принимают препарат; обычно обратим после прекращения приема Лейкерана.
ЖКТ
Часто — тошнота, рвота, диарея, образование язв на слизистой оболочке полости рта.
Гепатобилиарная система
Редко — гепатотоксическое действие, желтуха.
Кожа
Нечасто — кожная сыпь.
Редко — такие аллергические реакции, как крапивница и ангионевротический отек (после первого или повторного применения), синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Мочевыводящая система
Очень редко — асептический цистит.
Прочие
Медикаментозная лихорадка.

лечение Лейкераном может проводить только опытный химиотерапевт.
Поскольку иммунизация с применением живых вакцин у пациентов с иммунодефицитом иногда может приводить к развитию инфекционных осложнений, ее проведение не рекомендуется.
Так как Лейкеран способен вызывать необратимую аплазию костного мозга, необходим тщательный контроль состава периферической крови в течение всего периода лечения.
Лейкеран при применении в терапевтических дозах вызывает развитие лимфопении, в меньшей степени влияет на количество нейтрофильных гранулоцитов, тромбоцитов и уровень гемоглобина. Прекращение приема Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофильных гранулоцитов не является необходимым, однако следует учитывать, что уменьшение количества нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови после отмены препарата может продолжаться в течение 10 дней и более.
Лейкеран не назначают больным, недавно прошедшим курс радио- или химиотерапии или получавшим другие цитостатики.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата не должна превышать 0,1 мг/кг.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, которым назначена пульс-терапия, и больные с судорогами в анамнезе требуют особенно тщательного наблюдения во время применения Лейкерана, поскольку риск развития судорог у них повышен.
Почечная недостаточность
Больные с нарушением функции почек должны находиться под тщательным врачебным наблюдением, так как у них может возникать дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.
Печеночная недостаточность
Метаболизм Лейкерана изучен недостаточно, поэтому больным с серьезным нарушением функции печени следует снизить дозу препарата.
Мутагенность и канцерогенность
Хлорамбуцил является потенциальным мутагенным и канцерогенным агентом. Установлено, что хлорамбуцил вызывает хроматидные и хромосомные повреждения у человека. Есть сообщения о развитии острого лейкоза после лечения Лейкераном хронического лимфоцитарного лейкоза. При сравнении данных о течении заболевания у пациенток с раком яичников, которые получали алкилирующие препараты, и у больных, которые их не получали, установлено, что применение алкилирующих препаратов, в том числе хлорамбуцила, значительно повышает частоту развития острых лейкозов. Есть сообщения о развитии острого миелолейкоза у небольшого количества больных, получавших Лейкеран в виде продолжительной адъювантной терапии по поводу рака молочной железы. При назначении хлорамбуцила потенциальный риск возникновения лейкоза необходимо сопоставлять с предполагаемым положительным эффектом препарата.
Фертильность
Лейкеран может вызвать угнетение функции яичников, есть сообщения о развитии аменореи после лечения препаратом. В результате лечения Лейкераном наблюдалась азооспермия, однако установлено, что для развития этого эффекта необходима общая доза препарата не менее 400 мг. Наблюдались различные степени восстановления сперматогенеза у больных с лимфомами после лечения Лейкераном в общей дозе 410–2600 мг.
Тератогенность
Как и другие цитостатики, Лейкеран является потенциально тератогенным препаратом.
Период беременности и кормления грудью
Не следует назначать хлорамбуцил в период беременности, особенно в I триместре. В каждом случае потенциальную опасность препарата для плода следует сопоставлять с его возможным положительным эффектом для здоровья матери. Как и при лечении другими цитостатиками, во время лечения одного из половых партнеров Лейкераном рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства.
Во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами в период применения препарата.
Пациентам, которые принимают фенилбутазон, дозу Лейкерана следует снизить (учитывая возможность повышения его токсичности).

в результате случайной передозировки хлорамбуцила отмечаются обратимая панцитопения, а также нейротоксическое действие различной степени выраженности (от повышенной возбудимости до атаксии и судорожных припадков). Специфического антидота нет; лечение — симптоматическое. Проводят контроль гематологических показателей, при необходимости — гемотрансфузию.

в сухом месте при температуре 2–8 °C.