Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антитромбоцитарной активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23–25% угнетения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших АСК и цилостазол по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрел и другие антитромбоцитарные средства. Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые добровольцы имели удлиненное время кровотечения при приеме клопидогреля в качестве монотерапии и при совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному воздействию на время кровотечения. Однако нужно соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, которые принимают два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средства. Более высокая частота случаев кровоизлияний наблюдалась при одновременном применении клопидогреля, АСК и цилостазола в процессе исследования CASTLE.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). При однократном приеме не было выявлено угнетение метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянты средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, которые принимают два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средства.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени — CYP1A2. Дегидрометаболит, который имеет антитромбоцитарную активность в 4–7 раз выше, чем цилостазол, вероятно, образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит с активностью, равной 1/5 активности цилостазолу, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32% и 42% соответственно и могут повышать побочные эффекты цилостазолу. Может быть необходимым снижение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводил к повышению AUC цилостазола до 74%, которое сопровождалось снижением на 24% AUC его дегидрометаболита, но с заметным повышением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34% при одновременном его применении с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и с подобными лекарственными средствами (например, с кларитромицином).

Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к повышению AUC цилостазола на 117%, которое сопровождалось снижением на 15% AUC дегидрометаболиту и повышением на 87% AUC 4'-транс-гидроксиметаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35% при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и с подобными средствами (например, с итраконазолом).

Применение 100 мг цилостазола 2 раза в сутки с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC цилостазола на 44%, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 4% и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 43% . С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19% при одновременном приеме с дилтиаземом. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не проявлял заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола. В связи с этим корректировки дозы не требуется. Однако употребление больших объемов грейпфрутового сока может иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола.

Применение цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22%, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 68% и снижением AUC 4'транс-гидроксиметаболита на 36%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47% при одновременном приеме с омепразолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с препаратом.

Субстраты фермента цитохрома Р450. Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Нужно соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазола со статинами, которые метаболизируются ферментами цитохрома CYP3A4, например с симвастатином, аторвастатином и ловастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не было исследовано. Теоретически антитромботическое действие может быть изменено, поэтому необходимо проводить мониторинг в случае применения цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.

Во время исследований курение (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Другие потенциальные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, из-за возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, что сопровождается рефлекторной тахикардией.

Плетол (Pletol)