Бикатеро таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг бикалутамида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кроссповидон, повидон, магния стеарат, Опадрай белый Y-1–7000: гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «11» с одной стороны и «Н» с другой.

Антиандрогенные средства. Код АТС L02B B03.

Фармакодинамика.

Механизм действия

БИКАТЕРО является нестероидным антиандрогеном, который не оказывает другого воздействия на эндокринную систему. Препарат связывается с андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя андрогенные стимулы. В результате такого угнетения наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене препарата БИКАТЕРО у определенной части пациентов может возникнуть синдром отмены.

БИКАТЕРО является рацемической смесью с антиандрогенной активностью, представленной почти исключительно (R)-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность

Бикалутамид в дозировке 150 мг исследовали как терапию для пациентов с локализованными (Т1-Т2N0 или NХ, M0) или местнораспространенными (Т3-Т4, любые N, M0; Т1-Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединенного анализа трех плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. В этих исследованиях бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как адъювантную терапию при радикальной простатэктомии или радиотерапии (в основном наружная дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6% и 38,17% пациентов, принимавших бикалутамид или плацебо, соответственно отмечено объективное прогрессирование заболевания.

Снижение риска объективного прогрессирования заболевания зафиксировано у большинства пациентов в группах, однако оно было наиболее заметным у лиц, имеющих высокий риск прогрессирования болезни. Поэтому клиницисты могут решать, что оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, в частности при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть отсрочка гормональной терапии до появления признаков прогрессирования болезни.

К моменту медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в уровне общей выживаемости не наблюдалось, причем летальность составляла 31,4% (соотношение рисков = 1,01; 95% доверительный интервал 0,94–1,09). Однако при анализе результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидны.

Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости основаны на анализе методом Каплана-Мейера, у пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы приведены в следующих таблицах.

Таблица 1.

Соотношение пациентов с местно-распространенным раком и прогрессированием заболевания в подгруппах с разными схемами лечения.

Таблица 2.

Общая выживаемость пациентов с местно-распространенным заболеванием в подгруппах с различными схемами лечения.

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид как адъювантную терапию после радиотерапии (ОР 0,98; 95% ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР 1,03; 95% ДИ 0,85– 1,25), достоверного отличия в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в противном случае применили бы тактику динамического наблюдения, также сохраняется тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32). С учетом соотношения польза/риск применения бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида в дозировке 150 мг для лечения пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, продемонстрирована в совместном анализе двух исследований, в которых приняли участие 480 пациентов с раком предстательной железы без метастазирования, не получавших предварительной терапии. К моменту медианы периода наблюдения 6,3 года уровень летальности составлял 56% и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.

В ходе объединенного анализа двух исследований, в которых приняли участие 805 пациентов с метастазированием (М1), не получавших предварительную терапию, при уровне летальности 43% бикалутамид в дозировке 150 мг был оценен как менее эффективный, чем кастрация, по времени выживания (ОР 1,30, ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до смертельного исхода составляла 42 дня (6 недель) при медиане выживаемости 2 года.

Никаких исследований с участием детей не проводилось (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

БИКАТЕРО хорошо всасывается после перорального приема. Нет признаков клинически значимого эффекта приема пищи на биодоступность препарата.

Распределение

Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками крови (рацемат 96%, (R)-энантиомер >99%) и подвергается интенсивному метаболизму (путем окисления и глюкуронизации); его метаболиты выводятся почками и с желчью примерно в одинаковом количестве.

Биотрансформация

(S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови составляет примерно 1 нед.

При ежедневном приеме бикалутамида (R)-энантиомер вследствие его длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне примерно 22 мкг/мл отмечено при назначении суточной дозы 150 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99% общего количества циркулирующих энантиомеров.

Элиминация (выведение)

При клиническом исследовании средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших бикалутамид в дозе 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, потенциально попадающего в организм женщины-партнера во время полового акта, низкое и может составлять примерно 0,3 мкг/мл, что ниже уровня, который у лабораторных животных приводит к воздействию на потомство.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, поражения почек или легкой и умеренной степени тяжести поражения печени. Есть доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени (R)-энантиомер медленнее выводится из плазмы крови.

Препарат противопоказан для применения детям (см. раздел «Противопоказания»).

БИКАТЕРО, таблетки с дозировкой 150 мг, показаны для:

монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местно-распространенным раком предстательной железы в случае высокого риска прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»);

лечение пациентов с местнораспространенным неметастатическим раком предстательной железы, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства нецелесообразны или неприемлемы.

БИКАТЕРО противопоказан для применения женщинам и детям.

БИКАТЕРО не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или каким-либо вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Противопоказано одновременное применение препарата БИКАТЕРО с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и оказывает меньший ингибиторный эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в ходе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с препаратом бикалутамид, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80% после одновременного его применения в течение 28 дней с препаратом бикалутамида. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение имеет значение. Следовательно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Также БИКАТЕРО следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения препаратом БИКАТЕРО.

С осторожностью следует назначать БИКАТЕРО при применении препаратов, которые могут ингибировать окисление препарата (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме крови, что может усугубить побочные эффекты препарата.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарина из участков его связывания с белками. Поэтому в случае назначения препарата БИКАТЕРО пациентам, уже получающим кумариновые антикоагулянты, рекомендуют проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (ПВ/МНО) и нужно рассмотреть вопрос о корректировке дозы антикоагулянтов.

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать БИКАТЕРО одновременно с лекарственными средствами, способными удлинить интервал QT или вызвать развитие желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes), такими как антиаритмические препараты. IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д. (см. «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Лечение препаратом БИКАТЕРО следует начинать под непосредственным наблюдением врача.

БИКАТЕРО активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение препарата замедляется, что может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому БИКАТЕРО следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными или тяжелыми поражениями печени.

По возможности изменения функции печени следует периодически контролировать печеночные пробы. Ожидается, что большинство изменений возможно в течение первых 6 месяцев применения Бикатеро.

Редко при назначении бикалутамида наблюдались изменения функции печени тяжелой степени, были получены сообщения о летальных случаях (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникают изменения функции печени тяжелой степени, лечение БИКАТЕРО следует прекратить.

Для пациентов, имеющих объективное прогрессирование заболевания вместе с повышенным уровнем ПСА (простатоспецифический антиген) следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом.

Показано, что бикалутамид ингибирует активность Р450 (CYP3A4), поэтому следует проявлять осторожность при одновременном его применении с препаратами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В редких случаях сообщали о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших бикалутамид. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия чрезмерного солнечного света или ультрафиолетового света и пользоваться солнцезащитными средствами при приеме БИКАТЕРО. Если реакция фоточувствительности более устойчивая и/или тяжелая, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.

У пациентов с факторами риска или с наличием удлинения интервала QT в анамнезе, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач должен до начала лечения БИКАТЕРО оценить соотношение риск/польза, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызвать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивали и о таких изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не сообщали, пациентам и/или их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после терапии препаратом БИКАТЕРО следует использовать эффективные методы контрацепции.

Сообщалось об усилении эффектов кумариновых антикоагулянтов у пациентов, одновременно принимавших бикалутамид, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО). Некоторые случаи были связаны с риском кровотечения. Рекомендуется тщательно контролировать уровни ПВ/МНО, и следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы антикоагулянтов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Дозировка

Взрослые мужчины, в том числе пожилого возраста: 1 таблетка 150 мг внутрь 1 раз в сутки.

БИКАТЕРО необходимо принимать длительно, по крайней мере, до 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы

Почечная недостаточность: коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Печеночная недостаточность: коррекция дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется.

Повышенная кумуляция может наблюдаться у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции указаны по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до ≤ 1/100), редко (от ≥ 1 /10000 до ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (на основе имеющихся данных невозможно установить частоту возникновения).

a Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

b У большинства пациентов, получающих бикалутамид в дозировке 150 мг в качестве монотерапии, сообщали о гинекомастии и/или болезненности молочных желез. В исследованиях эти симптомы считались тяжелыми у 5% пациентов. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после прекращения терапии, особенно после длительного лечения.

с Из-за стандартов кодирования, используемых в исследованиях EPC, нежелательные явления «сухой кожи» были закодированы как «сыпь» в соответствии с терминологией COSTART. Поэтому отдельное описание частоты не может быть определено для дозы бикалутамида 150 мг, однако предполагается та же частота, что и для дозы 50 мг.

d Частота была определена по частоте сообщений о побочных явлениях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг в открытых исследованиях (Early Prostate Cancer programme (EPC)).

e Частота была определена по частоте сообщений об интерстициальной пневмонии как побочное явление у пациентов, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг в открытых исследованиях EPC. Увеличение ПВ/МНО: в отчетах в течение послерегистрационного наблюдения сообщалось о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с бикалутамидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Специалистов отрасли здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД/

HETERO LABS LIMITED.

Юнит-VІ, ТСИИС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия/

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Полепаллли Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Индия.