ПЕРЕВОД ИНСТРУКЦИИ МОЗ:

Летеро таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг, Hetero Labs (Индия)

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозол 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия кроскармелоза; магния стеарат; повидон;

оболочка: Opadry yellow 03B82401 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль, тальк).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки темно-желтого цвета круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой с выгравированными надписями «Н» с одной стороны и «5» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код ATС L02B G04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в плазме крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75–78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе 0,1 — 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата выявляются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов, поддерживаемое в течение всего периода лечения у этих пациенток.

Летрозол — высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 нед терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе 0,1 — 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, оцениваемой по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме лекарственного средства ЛЕТЕРО натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация — время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому ЛЕТЕРО можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет около 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% его уровня в плазме крови. После приема 2,5 мг 14С-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное действие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает около 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было обнаружено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола, в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9%. Минимум 75% радиоактивности, обнаруживающейся в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.

Ожидаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2–4 дня. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика носит несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно заключить, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз 0,01 — 30 мг), а также после применения ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения пероральной однократной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличения показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, результат насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 мес при применении всех исследуемых режимов дозировки (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

В исследовании, которое проводилось с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал в пределах 9 — 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек — летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/VC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Кроме того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или функцию почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном при участии лиц с разным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда — Пью) средние величины площади под кривой «концентрация — время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. В ходе исследования фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда — Пью) было отмечено увеличение AUC на 95%, а t½ на 187% по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат ЛЕТЕРО следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы 5 — 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния на нарушение функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушение функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики

Показания

Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузный период.
Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предварительную терапию антиэстрогенами.
Неоадъювантная терапия женщин в постменопаузе с гормоноположительным, HER-2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность лекарственного средства для пациенток с гормоноотрицательным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
Эндокринный статус, характерный для предменопаузного периода.
Беременность, период кормления грудью.
Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, что метаболизм летрозола имеет низкое родство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больше, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодняшний день клинический опыт применения препаратов летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в плазме крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, сильно подавляющих эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например метоксален), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому если показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в плазме крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому если показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если применяли летрозол сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в плазме крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол ингибирует изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клоподрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют в качестве сопутствующего препарата для целевой популяции летрозола) показали, что сочетанное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Особенности применения

Нарушение функции почек

Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением лекарственного средства ЛЕТЕРО таким пациенткам следует оценить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Воздействие на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или имеющих повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Менопаузный статус

У пациенток с невыясненным менопаузным статусом необходимо до начала лечения препаратом ЛЕТЕРО определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препарат Летера должны только женщины с постменопаузным эндокринным статусом.

Тендинит и разрывы сухожилий

Сообщалось о редких случаях тендинита и разрывах сухожилий у пациентов, применявших летрозол. Необходимо начать тщательное наблюдение за пациентами и принять соответствующие меры (например иммобилизация) по поводу пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга уровней холестерина в плазме крови. Сообщалось о гиперхолестеринемии у пациентов, применявших летрозол, и у пациентов, применявших тамоксифен. Кроме того, при применении летрозола сообщалось об увеличении общего холестерина (как правило, не натощак) у пациентов, применявших монотерапию и имеющих начальный уровень общего холестерина в плазме крови в пределах нормы. Некоторые из этих пациентов нуждались в применении гиполипидемических препаратов.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения, наблюдалось у некоторых пациентов, применявших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся влиянию. Сообщалось, что у 2 пациентов, применявших летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с летрозолом не была выяснена.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстрогенсодержащих препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку таблетки содержат лактозу, лекарственное средство ЛЕТЕРО не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Как свидетельствует опыт применения летрозола людям (единичные случаи врожденных пороков: сращение малых половых губ, наружные половые органы промежуточного типа), летрозол может вызвать врожденные пороки развития при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата.

Летрозол противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли летрозол или его метаболиты в грудное молоко. Не следует исключать риск новорожденных/грудных младенцев.

Таким образом, летрозол противопоказан в период кормления грудью.

Женщины в предменопаузном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только для женщин с четко установленным постменопаузным статусом. Сообщали о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузный статус в начале терапии, врач при необходимости обсудит с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продуцирования эстрогена путем угнетения ароматазы. У женщин в предменопаузном периоде угнетение синтеза эстрогенов приводит к увеличению уровней гонадотропина (ЛГ, ФСГ). В свою очередь повышенный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в редких случаях сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза препарата ЛЕТЕРО составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом ЛЕТЕРО должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом ЛЕТЕРО следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными.

В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом ЛЕТЕРО следует продолжать в течение 4–8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию ЛЕТЕРО и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозированию.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) или почек (при клиренсе креатинина и 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С за Чайлдом — Пью) нуждаются в тщательном наблюдении.

Способ применения

Лекарственное средство ЛЕТЕРО следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка упомянет об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 ч), пропущенную дозу не следует принимать, а принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы выше рекомендованной 2,5 мг наблюдалась системная экспозиция выше пропорциональной.

Дети

Лекарственный препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось об единичных случаях передозировки препаратов летрозола.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. У около ⅓ пациенток, лечившихся препаратом летрозола при метастатических и неоадъювантных состояниях, у около 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и у около 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (летрозол и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдалось в первые несколько недель лечения.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — < 1/100), редко (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Нечасто: инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы

Нечасто: боли в опухолевых очагах1.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: лейкопения.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: гиперхолестеринемия; часто: понижение аппетита, повышение аппетита.

Со стороны психики

Часто: депрессия; нечасто: тревожность (в том числе нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение; нечасто: сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения

Нечасто: катаракта, раздражение глаз, потемнение зрения.

Со стороны сердца

Часто: усиленное сердцебиение1, тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов

Очень часто: приливы; часто: артериальная гипертензия; нечасто тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко: легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны системы дыхания

Нечасто: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, абдоминальная боль; нечасто: стоматит1, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; частота неизвестна: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: усиленное потоотделение; часто: алопеция, сыпь (в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазоподобная и везикулярная), сухость кожи; нечасто: зуд, крапивница; частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: артралгия; часто: миалгия, боль в костях1, остеопороз, переломы костей, артрит; нечасто: тендинит; редко: разрыв сухожилия; частота неизвестна: синдром «щелкающего пальца».

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: влагалищное кровотечение; нечасто: влагалищные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения

Очень часто: утомляемость (в том числе астения и недомогание); часто: периферический отек, боль в груди; нечасто: повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, генерализованный отек.

Исследования

Часто: увеличение массы тела; нечасто: уменьшение массы тела.

1Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 1

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

Нежелательные побочные реакции	Летрозол, частота явлений	Тамоксифен, частота явлений
Перелом костей	10,2% (14,7%)	7,2% (11,4%)
Остеопороз	5,1% (5,1%)	2,7% (2,7%)
Тромбоэмболические явления	2,1% (3,2%)	3,6% (4,6%)
Инфаркт миокарда	1,0% (1,7%)	0,5% (1,1%)
Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия	0,2% (0,4%)	2,3% (2,9%)
Примечание. Средняя продолжительность лечения — 5 лет. Период сообщения включает период лечения плюс 30 дней после прекращения лечения. Проценты частоты явлений, указанные в скобках, указывают на явления в любое время после рандомизации, включая период лечения после завершения исследования. В любое время, включая период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Медианное значение продолжительности последующего наблюдения составляло 8 лет.

Таблица 2

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

Побочные реакции	Монотерапия препаратом летрозола	Летрозол –> тамоксифен	Тамоксифен –> летрозол
Побочные реакции	5 лет	2 года —> 3 года	2 года —> 3 года
Переломы костей	10,0%	7,7%*	9,7%
Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия	0,7%	3,4%**	1,7%**
Гиперхолестеринемия	52,5%	44,2%*	40,8%*
Приливы	37,6%	41,7%**	43,9%**
Вагинальное кровотечение	6,3%	9,6%**	12,7%**

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии препаратом летрозола.

** Значительно больше, чем в группе монотерапии препаратом летрозола.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны сердца

В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 1 данных, сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0% против 1 ,0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушение церебрального кровообращения/ транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против 0,6%) ; впервые диагностирована стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболическое явление* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 1.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей — 10,4% и остеопороз — 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6 ,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке фирмы изготовителя при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД.

HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение

Юнит-VI, ТССИС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Летеро (Letero) - Киев Лекарственный препарат - Цены