Золта концентрат для раствора для инфузий 4 мг/5 мл флакон 5 мл, №1 Лекарственный препарат

действующее вещество: золедроновая кислота (zoledronic acid);

5 мл концентрата содержат 4 мг золедроновой кислоты безводной, что соответствует 4,26 мг золедроновой кислоты моногидрата;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия цитрат (E 331), вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТС М05В А08.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действующим на костную ткань. Это один из самых мощных среди известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластной костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластной активности, до сих пор не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибирования остеокластной костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибированию пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

in vivo – ингибирование остеокластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли, оказывает антиангиогенное (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие;

in vitro — ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в костях получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации до <10% от пикового значения после 4 часов и до <1% от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, что не превышают 0,1% от пика до введения второй инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения Т½α = 0,24 часа и Т½β = 1,87 часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения Т½ɤ = 146 часов. Не отмечена кумуляция препарата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче выявляется 39±16% введенной дозы. Остальные препараты в основном связываются с костной тканью. Затем постепенно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/час и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии 5 — 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, у разных пациентов была высока.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты для пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации. Согласно экспериментальным исследованиям, проведенным на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75 ± 33% клиренса креатинина, достигавшего в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22 — 143 мл/мин) у 64 пациентов. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, несвязанная фракция — от 60% при 2 нг/мл до 77% при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции.

Ограниченные фармакокинетические данные относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте 3 — 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса тела, пол пациента и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты не установлены.

• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными опухолями на поздних стадиях;
• лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Беременность или период кормления грудью.

Во время клинических исследований золедроновая кислота часто назначалась вместе с другими лекарственными средствами, в частности, противоопухолевыми препаратами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в процессе исследований in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном введении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное воздействие, в результате чего уровень кальция в плазме крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное влияние, в результате чего возможно развитие гипокальциемии. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Также необходимо учитывать возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Общие

Перед введением данного лекарственного средства следует убедиться в достаточной гидратации пациентов, включая пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровень кальция, фосфатов и магния, следует тщательно проверить после начала терапии золедроновой кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может потребоваться кратковременная корректирующая терапия.

Пациенты с нелеченной гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому требуется тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию золедроновой кислотой, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту или другие бисфосфонатосодержащие препараты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении данного лекарственного средства больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать заключение, превалирует ли потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2–3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск уменьшается, нарушение функции почек остается возможным. Сообщалось о нарушении функции почек, прогрессировании до почечной недостаточности и проведении диализа у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы 4 мг золедроновой кислоты.

Повышение уровня креатинина в плазме крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы препарата пациентов необходимо обследовать на уровень креатинина в плазме крови. В начале лечения для пациентов с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются низшие дозы золедроновой кислоты (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых во время лечения наблюдаются нарушения функции почек, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к начальному значению в пределах 10% от начальной величины. Лечение золедроновой кислотой восстанавливают в той же дозе, что вводилась до временного прекращения.

Из-за возможного влияния золедроновой кислоты на функцию почек в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин в плазме крови ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл, для пациентов с гиперкальциемией, что индуцированная опухолью и креатинин в плазме крови ≥265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы для предотвращения потери и переломам костей соответственно) и только ограниченными фармакокинетическими данными относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение золедроновой кислоты пациентами с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поскольку доступны только ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Об остеонекрозе челюсти сообщалось преимущественно у онкологических пациентов, получавших схемы лечения, включавшие бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту. Большое количество этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев было связано со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения должны быть отложены у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта, за исключением чрезвычайных медицинских ситуаций.

До начала лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска. Необходимо учитывать следующие факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

• активность бисфосфонатов (больший риск для более активных составляющих), способ введения (больший риск парентерального введения) и кумулятивная доза;
• рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение;
• дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, периодонтические заболевания, инвазивные дентальные процедуры и неприспособленный зубной протез.

До начала лечения бисфосфонатами следует проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой. Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур.

Пациентам, у которых развивается остеонекроз челюсти на протяжении терапии бисфосфонатами, стоматологическая операция может усугубить состояние. Отсутствуют данные о пациентах, нуждающихся в стоматологических процедурах, для определения, снижает ли риск развития остеонекроза челюсти при прекращении лечения бисфосфонатами или нет. Режим лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве личный врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, имеющие опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти.

Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

При приеме бисфосфонатов наблюдался остеонекроз наружного слухового прохода, в основном во время продолжительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и мышцах у пациентов, применявших бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает золедроновую кислоту. Время до начала появления симптомов варьировалось от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения снижалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если восстанавливали лечение золедроновой кислотой или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертышные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, прежде всего у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра чуть ниже малого вертлюга до чуть выше сверхвыростков. Данные переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциирующуюся с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому пациентам, получающим бисфосфонатную терапию и перенесшим перелом бедренной кости, необходимо обследовать вторую бедренную кость. Также сообщалось о длительном заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о боли в тазе, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Поступала информация о сердечных аритмиях и неврологических реакциях (включая эпилептические приступы, оцепенения и тетанию), вторичные к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, требующей госпитализации. Иногда гипокальциемия может угрожать жизни.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, т.е. практически не содержит натрий.

Препарат ЗОЛТА вводят только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузий вводят в виде однократной инфузии в течение по меньшей мере 15 мин.

Концентрат данного лекарственного средства нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, его необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза препарата ЗОЛТА составляет 4 мг золедроновой кислоты в форме инфузии каждые 3–4 недели. Пациентам необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, должно учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза препарата при гиперкальциемии (содержание кальция в плазме крови с корректировкой на альбумин ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) составляет 4 мг в виде однократной инфузии.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно только после оценки риска и ожидаемой пользы такого лечения. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в плазме крови >400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл отсутствуют. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в плазме крови <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Начиная лечение препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие твердых опухолей следует определить уровень креатинина в плазме крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по уровню креатинина в плазме крови по формуле Кокрофт-Голта. Препарат ЗОЛТА не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Клинические исследования по применению золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в плазме крови >265 мкмоль/л или >3 мг/дл не проводились.

Рекомендуемые дозы препарата для пациентов с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин):

*Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC=0,66 мг*ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предполагается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в плазме крови следует измерять перед введением каждой дозы препарата ЗОЛТА, в случае нарушения функции почек лечение следует отменить. В процессе исследований нарушение степени почечной недостаточности было определено следующим образом:

• для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в плазме крови (<1,4 мг/дл или <124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;
• для пациентов с измененным начальным уровнем креатинина в плазме крови (>1,4 мг/дл или >124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл или 88 мкмоль/л.

Во время исследований терапию золедроновой кислотой восстанавливали по возвращении уровня креатинина к начальному уровню в пределах 10% от начальной величины (см. раздел «Особенности применения»). Терапию препаратом ЗОЛТА следует восстанавливать в той дозе, которую назначали до прерывания лечения.

Педиатрические популяции

Для детей в возрасте 1 — 17 лет безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты не установлены. Нет рекомендаций по применению лекарственного средства детям.

Инструкции по приготовлению доз ЗОЛТА

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата препарата ЗОЛТА, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата ЗОЛТА.

Инструкции по приготовлению сниженных доз лекарственного средства

Набрать соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
• 3,8 мл соответствует 3,0 мг.

Перед введением и после введения необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

В течение трех дней после применения препарата обычно сообщалось о гострофазных реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артрит с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении золедроновой кислоты выявлены следующие важные побочные реакции: нарушение функции почек, некроз челюсти, гострофазные реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением препарата, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о нижеследующих побочных реакциях была собрана во время клинических исследований, преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить исходя из имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — парестезии, головокружение, вкусовые расстройства, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость; очень редко — эпилептические приступы, оцепенение и тетания (вторичные к гипокальциемии).

Со стороны психики: нечасто — беспокойство, расстройства сна; редко — спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; нечасто — помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; редко — увеит; очень редко — эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, анорексия; нечасто — диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — диспноэ, кашель, бронхоконстрикция; редко — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпи), повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: часто — боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль; нечасто — мышечные судороги, остеонекроз челюсти; очень редко — остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс; редко — брадикардия; очень редко — сердечная аритмия (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто — почечные нарушения; нечасто — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия; редко — приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы); нечасто — реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница; редко — артрит и отеки суставов как симптомы гострофазной реакции.

Отклонения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; нечасто — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

Есть данные, что при применении золедроновой кислоты возможно нарушение функции почек. На основании анализа данных по безопасности, полученных в процессе регистрационных исследований золедроновой кислоты по предупреждению нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, считавшихся связанными с золедроновой кислотой, была такой: множественная миелома — 3,2%, рак простаты — 3,1%, рак молочной железы — 4,3%, рак легких и другие солидные опухоли — 3,2%. Факторы, которые могут повышать потенциальный риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предварительное нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических лекарственных средств или сокращение рекомендуемого времени инфузии. Зарегистрированы случаи нарушения функции почек, прогрессирование почечной недостаточности и возникновение необходимости проведения гемодиализа у пациентов после первого или однократного применения золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев было связано с удалением зубов или другими стоматологическими процедурами. Остеонекроз челюсти имеет множество установленных факторов риска, в частности диагностированный рак, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекции, заболевания ротовой полости). Хотя причинно-следственная связь не была установлена, рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

При рандомизированном, двойном слепом, контролируемом исследовании для оценки эффективности и безопасности применения золедроновой кислоты для лечения постменопаузального остеопороза (ПМО), общая частота возникновения фибрилляции предсердий у пациентов, получавших 5 мг золедроновой кислоты и плацебо, составляла 2,5% и 1,9% соответственно. Механизм, лежащий в основе повышенной частоты возникновения фибрилляции предсердий, не известен.

Гострофазные реакции

Эти нежелательные реакции включают следующие симптомы: лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит, ассоциированный с отечностью суставов, которые могут начинаться в первые 3 дня после инфузии золедроновой кислоты. Указанные реакции называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости

В течение периода пострегистрационного применения редко сообщалось о следующих реакциях: острые подвертышные и диафизарные переломы бедренной кости (побочные реакции на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении золедроновой кислоты по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Поступала информация о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакциях (включая эпилептические приступы, оцепенение и тетанию).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Специалисты сферы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Закупоренный флакон хранится 3 года.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор для инфузий должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения, которые обычно не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C. Охлажденный раствор довести до комнатной температуры перед введением.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

По 5 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Лабораториос Нормон С.А./Laboratorios Normon, S.A.

Ронда де Вальдекаррисо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания/Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain.

АМАКС ЛТД/Amaxa LTD.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.