Небилет^® Плюс 5/12,5 (Nebilet Plus 5/12,5)

действующие вещества: небиволол, гидрохлоротиазид; 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит небиволола (в виде небиволола гидрохлорида) 5 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, гипромелоза, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка: гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, макрогола стеарат, титана диоксид (E 171), карминовая кислота (E 120).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: почти розовые, круглые, немного двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «5/12,5» с одной стороны и риской с другой. Риск для разделения предназначена только для разламывания таблетки с целью облегчить глотание, а не для разделения таблетки на уровне дозы.

Селективные блокаторы бета-адренорецепторов с тиазидными диуретиками.

Код ATС C07B B12.

Фармакодинамика.

Небилет Плюс 5/12,5 является комбинацией небиволола, селективного антагониста бета-рецепторов, и гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект и снижает артериальное давление в большей степени, чем отдельные компоненты.

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол). Он сочетает два фармакологических свойства:

• небиволол является конкурентным и селективным блокатором β1-адренорецепторов: этот эффект оказывает SRRR-энантиомер (D-энантиомер);
• он обладает мягкими вазодилатирующими свойствами вследствие взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота.

При однократном и повторном применении небиволола снижается частота сердечных сокращений и артериального давления в покое и при нагрузке как у пациентов с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении.

В терапевтических дозах небиволол лишен α-адренергического антагонизма.

В течение кратковременного и длительного лечения небивололом у больных с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в покое и при нагрузке может быть ограничено из-за увеличения ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы по сравнению с таковой при применении других блокаторов β1-адренорецепторов еще недостаточно изучено.

У больных с артериальной гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин, опосредованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что небивололу не присуща собственная симпатомиметическая активность.

В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что при фармакологических дозах небиволол не обладает мембраностабилизирующей активностью.

У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на способность переносить максимальные физические нагрузки или выносливость.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды влияют на почечные тубулярные механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно повышая выведение натрия и хлорида в примерно равных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы крови, повышает активность ренина плазмы крови и увеличивает секрецию альдостерона с последующим ростом потерь калия и бикарбоната с мочой и снижением уровня калия в плазме крови. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает через 2 часа, а пик эффекта достигается через 4 часа после приема препарата, тогда как действие длится в течение около 6–12 часов.

Немеланомный рак кожи (НМРК). Имеющиеся данные эпидемиологических исследований показали связь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование охватывало 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172462 участниками групп контроля соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (совместно ≥ 50000 мг) связывалось со скорректированным соотношением шансов (СШ) 1,29 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Четкая взаимосвязь между совокупной дозой и ответом организма наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и действием гидрохлоротиазида: 633 пациента с раком губы сравнивались с 63067 участниками контрольной группы с использованием стратегии выборки с учетом риска. Была продемонстрирована взаимосвязь между совокупной дозой и реакцией: скорректированное СШ составила 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6), что увеличивалось до СШ 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~ 25000 мг) и СШ 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой совокупной дозе (~ 100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Совместное применение небиволола и гидрохлоротиазида не влияет на биодоступность каждого из действующих веществ. Комбинированная таблетка биоэквивалентна совместному применению отдельных компонентов.

Небиволол

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. На всасывание небесолола пища не влияет; Небиволол можно принимать независимо от приема пищи.

Биодоступность перорально введенного небиволола составляет в среднем 12% у пациентов с быстрым метаболизмом и почти полной у пациентов с медленным метаболизмом. В равновесном состоянии и при одинаковом уровне доз пиковая концентрация неизмененного небиволола в плазме крови примерно в 23 раза выше у пациентов с медленным метаболизмом, чем у пациентов с быстрым метаболизмом. Если учитывать неизмененный препарат и активные метаболиты, разница пиковых концентраций в плазме крови составляет 1,3–1,4 раза. Учитывая разницу скорости метаболизации, дозировку небиволола всегда нужно устанавливать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента: в таком случае пациентам с медленной метаболизацией могут потребоваться более низкие дозы.

Концентрация в плазме крови составляет 1 — 30 мг, пропорциональная дозе. Возраст пациента на фармакокинетику небиволола не влияет.

Распределение

В плазме крови оба энантиомера небиволола связываются преимущественно с альбумином. Связывание с белком плазмы крови составляет 98,1% для SRRR-небиволола и 97,9% для RSSS-небиволола.

Биотрансформация

Небиволол метаболизируется в значительной степени, частично — до активных гидроксиметаболитов. Небиволол метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронидаций; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.

Выведение

У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небиволола составляет около 10 часов. У пациентов с медленным метаболизмом он в 3–5 раз длительнее. У пациентов с быстрым метаболизмом уровни RSSS-энантиомера в плазме крови выше, чем для SRRR-энантиомера. У пациентов с медленным метаболизмом это различие увеличивается. У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляет в среднем 24 часа, а у пациентов с медленным метаболизмом пролонгируется почти в 2 раза.

Равновесные уровни в плазме крови у большинства пациентов (с быстрым метаболизмом) достигаются в течение 24 часов для небиволола и через несколько дней — для гидроксиметаболитов.

Через неделю после применения 38% дозы выводится с мочой и 48% — с калом. Выведение неизмененного небиволола с мочой составляет менее 0,5% дозы.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

Гидрохлоротиазид хорошо всасывается (65 — 75%) после перорального применения. Концентрации в плазме крови линейно зависят от принятой дозы. Всасывание гидрохлоротиазида зависит от времени прохождения через кишечник: растет, когда время кишечного транзита медленное, например, при применении с пищей. При отслеживании уровня в плазме крови в течение по крайней мере 24 часов период полувыведения из плазмы крови варьировал 5,6 — 14,8 часов, а пиковые концентрации в плазме крови достигались в течение 1–5 часов после приема препарата.

Распределение

Гидрохлоротиазид связывается с белком плазмы крови на 68%, и его действительный объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, но не через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Метаболизм гидрохлоротиазида очень низок. Практически весь гидрохлоротиазид выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Выведение

Гидрохлоротиазид выводится преимущественно почками. Через 3–6 ч после перорального применения более 95% гидрохлоротиазида обнаруживается в моче в неизмененном виде. У пациентов с заболеванием почек концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови повышена, а период полувыведения удлиняется.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные по безопасности комбинации небиволола и гидрохлоротиазида не выявили особой опасности для человека. Это установлено на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном приеме, генотоксичности и канцерогенного потенциала отдельных компонентов.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Лекарственное средство с фиксированной комбинацией Небилет Плюс 5/12,5 показано пациентам, у которых артериальное давление должным образом контролируется совместимым применением 5 мг небиволола и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;
• повышенная чувствительность к другим веществам — производным сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является производным сульфонамида);
• печеночная недостаточность или нарушение функции печени;
• анурия, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсированной сердечной недостаточности, требующие введения препаратов с положительным инотропным эффектом;
• синдром слабости синусового узла, в том числе синоатриальная блокада;
• атриовентрикулярная блокада второй и третьей ступени (без имплантированного водителя ритма);
• брадикардия (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 ударов/мин);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);
• тяжелые нарушения периферического кровообращения;
• бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;
• нелеченая феохромоцитома;
• метаболический ацидоз;
• резистентная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Фармакодинамические взаимодействия

Небиволол

Нижеследующие взаимодействия касаются антагонистов бета-адренергических рецепторов в целом.

Нерекомендуемые комбинации

Антиаритмические препараты I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон). Может усиливаться влияние на время атриовентрикулярной проводимости и возрастать отрицательный инотропный эффект (см. «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов типа верапамила/дилтиазема. Негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Введение верапамила пациентам, лечащимся блокаторами β-адренорецепторов, может приводить к тяжелой гипотензии и атриовентрикулярной блокаде (см. раздел «Особенности применения»).

Антигипертензивные средства центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин). Одновременное применение антигипертензивных средств центрального действия может усугубить сердечную недостаточность из-за снижения центрального симпатического тонуса (уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, вазодилатация) (см. «Особенности применения»). Внезапная отмена, особенно перед прекращением применения блокаторов β-адренорецепторов, может повышать риск «рикошетной» гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антиаритмические препараты III класса (амиодарон). Может потенцироваться влияние на время атриовентрикулярной проводимости.

Aнестетики — летучие галогены. Одновременное применение блокаторов бета-адренергических рецепторов и анестетиков может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии (см. «Особенности применения»). Как общее правило, следует избегать внезапной отмены лечения блокаторами β-адренорецепторов. Необходимо проинформировать анестезиолога, если пациент получает Небилет Плюс 5/12,5.

Инсулин и пероральные антидиабетические препараты. Хотя небиволол не влияет на уровень глюкозы, одновременное применение может маскировать определенные симптомы гипогликемии (частое сердцебиение, тахикардию).

Баклофен (антиспастическое средство), амифостин (дополнительное средство при лечении противоопухолевыми лекарственными средствами). Одновременное применение с антигипертензивными средствами может значительно снижать АД, поэтому дозу антигипертензивного средства нужно соответственно откорректировать.

Комбинации, которые следует учитывать

Гликозиды дигиталиса. Одновременное применение может повышать время атриовентрикулярной проводимости. Клинические исследования небиволола не показали никаких клинических проявлений взаимодействия. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина.

Антагонисты кальция дигидропиридинового типа (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин). Одновременное применение может повышать риск гипотензии; нельзя исключить увеличение риска дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антипсихотические средства, антидепрессанты (трициклические средства, барбитураты и фенотиазины). Одновременное применение может повышать гипотензивный эффект блокаторов β-адренорецепторов (аддитивный эффект).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Не влияют на эффект снижения небивололом давления крови.

Симпатомиметические средства. Одновременное применение может противодействовать эффекту блокаторов β-адренорецепторов. β-адренергические средства могут приводить к нерезистентной альфа-адренергической активности симпатомиметических средств как с альфа-, так и с бета-адренергическими эффектами (риск артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и сердечной блокады).

Гидрохлоротиазид

Потенциальные взаимодействия, касающиеся гидрохлоротиазида.

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. Тиазиды уменьшают ренальный клиренс лития, соответственно при одновременном применении с гидрохлоротиазидом риск токсичности лития может возрастать. Поэтому применение препарата Небилет® Плюс 5/12,5 в комбинации с литием не рекомендуется. Если применение такой комбинации признано необходимым, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке.

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия. Свой гидрохлоротиазида эффект снижения содержания калия может усилиться при совместном применении других лекарственных средств, с которыми связана потеря калия и гипокалиемия (например другие калийуретические диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, AКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрия или производные салициловой кислоты). Потому такое совместное применение не рекомендуется.

Сочетанное применение, требующее осторожности

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП (например ацетилсалициловая кислота (> 3 г/день), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут снижать антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать уровни кальция плазмы крови вследствие снижения экскреции. Если необходимо назначить кальциевые добавки, следует контролировать уровни кальция в плазме крови и корректировать соответствующим образом.

Гликозиды дигиталиса. Гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленные тиазидами, могут вызвать появление сердечных аритмий, вызванных дигиталисом.

Лекарственные средства, влияющие на изменения содержания калия плазмы крови. Рекомендуется периодический мониторинг плазменного калия и ЭКГ, когда Небилет® Плюс 5/12,5 применяют с лекарственными средствами, влияющими на изменения содержания калия плазмы крови (например гликозиды дигиталиса и антиаритмические препараты), и с нижеследующими препаратами, вызывающими torsades de pointes (желудочковую тахикардию) (включая некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является благоприятным фактором для torsades de pointes (желудочковой тахикардии):

• антиаритмические препараты Ia класса (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты III класса (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические средства (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно).

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например тубокурарин). Гидрохлоротиазид может потенцировать эффект недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин). Лечение тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы антидиабетического препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Meтформин. Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском лактоацидоза, вызванного возможным поражением функции почек, что связано с применением гидрохлоротиазида.

Блокаторы β-адренорецепторов и диазоксиды. Тиазиды могут усиливать гипергликемический эффект блокаторов β-адренорецепторов, отличных от небиволола и диазоксида.

Пресорные амины (например норадреналин). Эффект прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол). Может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств, уменьшающих уровень мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в плазме крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение тиазида может увеличивать частоту реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амантадин. Тиазиды могут повышать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Салицилат. В случае применения высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Циклоспорин. Совместное лечение с циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и осложнений подагры.

Йодосодержащие контрастные вещества. При дегидратации, вызванной диуретиком, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию пациента.

Потенциальные взаимодействия, обусловленные как небивололом, так и гидрохлоротиазидом.

Совместимое применение, которое необходимо учитывать

Прочие антигипертензивные препараты. При совместном лечении с другими антигипертензивными препаратами могут возникать аддитивные гипотензивные эффекты или потенцирование их действия.

Антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь. Совместное применение препарата Небилет® Плюс 5/12,5 с этими лекарственными средствами может усиливать гипотензивный эффект и/или приводить к постуральной гипотензии.

Фармакокинетические взаимодействия

Небиволол

Поскольку в метаболизм небиволола вовлечен изофермент CYP2D6, совместное применение с субстанциями, ингибирующими этот фермент, в частности с пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином, может приводить к повышению уровней небиволола в плазме крови при повышенном риске чрезмерной брадикардии и побочных эффектов.

Одновременное применение циметидина повышает уровни небиволола в плазме крови без изменения клинического эффекта. Совместное применение ранитидина не влияет на фармакокинетику небиволола. Если Небилет® Плюс 5/12,5 принимают с пищей, а антацид — между приемами пищи, можно назначать оба препарата.

Комбинирование небиволола с никардипином несколько повышает уровни обоих препаратов в плазме крови без изменения клинического эффекта. Совместное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Гидрохлоротиазид

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии анионообменных смол (например смолы холестирамина и холестипола).

Цитотоксические средства. При совместном применении гидрохлоротиазида и цитотоксических средств (например циклофосфамида, фторурацила, метотрексата) следует ожидать повышения токсичности в отношении костного мозга (в том числе развития гранулоцитопении).

Все предостережения по каждому компоненту отдельно, как указано ниже, должны также применяться и к лекарственному средству с фиксированной комбинацией Небилет® Плюс 5/12,5. См. также раздел «Побочные реакции».

Небиволол

Следующие предостережения и меры предосторожности, которые касаются блокаторов β-адренорецепторов в целом.

Анестезия. Продолжение бета-блокады снижает риск аритмий при поступлении наркоза и интубации. Если при подготовке к операции бета-блокаду прекращают, применение блокатора β-адренорецептора следует отменить минимум за 24 часа до этого.

Следует соблюдать осторожность для некоторых анестетиков, вызывающих депрессию миокарда.

Пациента можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

Сердечно-сосудистые нарушения. В общем, блокаторы β-адренорецепторов не следует применять пациентам с нелеченной застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), если только их состояние не было стабилизировано.

Пациентам с ишемической болезнью сердца лечение блокаторами β-адренорецепторов следует прекращать постепенно, то есть в течение 1–2 нед. При необходимости одновременно следует начать заместительную терапию для предупреждения обострения стенокардии.

Антагонисты β-адренергических рецепторов могут вызвать брадикардию: если частота пульса падает ниже 50–55 уд/мин в покое и/или у пациента присутствуют симптомы, указывающие на брадикардию, дозу следует снизить.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов следует применять с осторожностью:

• пациентам с нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром перемежающейся хромоты), поскольку может возникать обострение этих нарушений;
• пациентам с атриовентрикулярной блокадой первой степени в связи с отрицательным влиянием блокаторов β-адренорецепторов на время проводимости;
• пациентам со стенокардией Принцметала в связи со спазмом коронарных артерий, что обусловлено активизацией альфа-рецепторов на фоне блокады бета-рецепторов: блокаторы β-адренорецепторов могут повышать количество и длительность приступов стенокардии.

В целом не рекомендуется комбинация небиволола с блокаторами кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема с антиаритмическими препаратами I класса и антигипертензивными средствами центрального действия, для подробной информации см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Метаболические/эндокринные нарушения. Небиволол не влияет на уровень глюкозы у диабетиков. Однако для пациентов с сахарным диабетом необходима осторожность, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (тахикардию, частое сердцебиение).

Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреоидизме. Внезапная отмена может усугублять симптомы.

Респираторные нарушения. Пациентам с хроническими легочными нарушениями антагонисты бета-адренергических рецепторов следует применять с осторожностью, поскольку обструкция дыхательных путей может обостриться.

Остальные. Пациентам с псориазом в анамнезе следует применять антагонисты бета-адренергических рецепторов только после тщательной оценки целесообразности.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Гидрохлоротиазид

Почечные нарушения. Максимальную пользу от применения тиазидных диуретиков можно ожидать только при отсутствии нарушений функции почек. У пациентов с болезнью почек тиазиды могут усиливать азотемию. У пациентов с нарушенной функцией почек могут развиться кумулятивные эффекты этого действующего вещества. При очевидном прогрессировании нарушения функции почек, что проявляется ростом небелкового азота, необходима тщательная переоценка терапии по вопросу отмены диуретика.

Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. Может потребоваться регулирование дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Во время терапии тиазидом может проявиться латентный сахарный диабет.

С терапией тиазидными диуретиками связано повышение уровня холестерина и триглицеридов. Терапия тиазидами у некоторых пациентов может ускорять гиперурикемию и/или подагру.

Нарушение баланса электролитов. Как и для любого пациента, получающего терапию диуретиками, следует с соответствующей периодичностью проводить определение электролитов сыворотки.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушения баланса жидкости или электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающими признаками нарушения баланса жидкости или электролитов являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, возбуждение, боль или судороги мышц, мышечная усталость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие как рвота.

Риск гипокалиемии самый высокий у пациентов с циррозом печени, у пациентов с быстрым диурезом, у пациентов с недостаточным пероральным поступлением электролитов и у пациентов, получающих одновременную терапию кортикостероидами или AКТГ (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Особенно высок риск гипокалиемии существует у пациентов с синдромом пролонгации интервала QT, врожденным или ятрогенным. Гипокалиемия повышает кардиотоксичность гликозидов дигиталиса и риск сердечной аритмии. Для пациентов с риском гипокалиемии показан более частый мониторинг калия плазмы крови, начиная с первой недели начала терапии.

В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникать гипонатриемия разведения. Дефицит хлора, как правило, слабо выражен и обычно такое состояние не требует лечения.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и могут вызвать периодическое и незначительное повышение кальция плазмы крови в отсутствие установленных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизма. Перед проведением анализа на паратиреоидную функцию применение тиазидов следует прекратить.

Показано, что тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Системная красная волчанка. Сообщалось, что при применении тиазидов происходит обострение или активация системной красной волчанки.

Антидопинговый тест. Гидрохлоротиазид, содержащийся в данном препарате, может приводить к положительному результату антидопингового теста.

Другое. У пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без этого могут возникать реакции чувствительности.

Изредка в связи с тиазидными диуретиками сообщали о реакциях фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Если при лечении возникают реакции фоточувствительности, рекомендуется прекратить терапию. Если необходимо восстановить лечение, рекомендуется защищать соответствующие поверхности от солнечного или искусственного УФ-света.

Йод, связанный с белком. Тиазиды могут снижать уровни связанного с белком йода без признаков нарушения со стороны щитовидной железы.

Немеланомный рак кожи (НМРК). В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датского национального реестра онкологических заболеваний, с увеличением совокупной дозы гидрохлоротиазида наблюдалось повышение риска развития НМРК (базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)). Фотосенсибилизирующие эффекты гидрохлоротиазида могут выступать как возможный механизм развития НМРК.

Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРК и рекомендовать регулярно проверять свою кожу на наличие каких-либо новых поражений и сразу уведомлять о любых подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска возникновения рака кожи пациентам следует рекомендовать такие возможные профилактические меры, как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей и надлежащая защита в случае такого воздействия. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, в том числе посредством гистологических исследований образцов, полученных путем биопсии. У пациентов, перенесших НМРК в прошлом, также может возникнуть необходимость пересмотра применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторную миопию и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают острое начало понижения остроты зрения или боль в глазах и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата.

Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно скорее прекратить применение лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо в оперативном медикаментозном или хирургическом методе лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Комбинация небиволол/гидрохлоротиазид

Кроме предостережений, касающихся монокомпонентов, указанное ниже утверждение касается непосредственно препарата Небилет® Плюс 5/12,5.

Непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа, синдром пониженного всасывания глюкозы-галактозы. Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкими врожденными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом пониженного всасывания глюкозы-галактозы не должны применять это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую плёночной оболочкой, т.е. практически свободно от натрия.

Режим дозировки

Взрослые. Небилет® Плюс 5/12,5 показан пациентам, у которых АД адекватно контролируется совместимым применением 5 мг небиволола и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Доза — 1 таблетка (5 мг/12,5 мг) в сутки, желательно — в одно и то же время суток.

Больные с почечной недостаточностью. Небилет® Плюс 5/12,5 противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Больные с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничен, поэтому применение лекарственного средства Небилет® Плюс 5/12,5 для таких пациентов противопоказано.

Больные пожилого возраста. В связи с ограниченным опытом применения препарата больным в возрасте старше 75 лет его применение требует осторожности и тщательного контроля.

Способ применения

Пероральное применение.

Таблетки можно принимать во время еды.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Небилет® Плюс 5/12,5 детям и подросткам (в возрасте младше 18 лет) не исследовались. Данные недоступны. Следовательно, применение детям и подросткам не рекомендуется.

Побочные реакции приведены отдельно для каждого действующего вещества.

Небиволол

Побочные реакции при монотерапии небивололом, о которых сообщалось и которые в большинстве случаев были от слабой до средней степени выраженности, приведены в таблице ниже систем органов и частоты возникновения.

Также сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми блокаторами β-адренорецепторов: галлюцинации, психозы, дезориентация, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и токсичность для слизистой оболочки глаз по типу практолола.

Гидрохлоротиазид

При применении гидрохлоротиазида в качестве монотерапии сообщали о нижеперечисленных побочных реакциях.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна: немеланомный рак кожи (НМРК) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак).

НМРК: на основании доступных данных эпидемиологических исследований обнаружена связь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и НМРК (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция.

Расстройства метаболизма и пищеварения: анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, нарушение баланса электролитов (в том числе гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия), гипергликемия, гиперамилаземия.

Психические нарушения: апатия, состояние дезориентации, депрессия, нервозность, возбужденность, нарушение сна.

Расстройства нервной системы: судороги, снижение уровня сознания, кома, головная боль, головокружение, парестезия, парез.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: хориоидный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома. Ксантопсия, нечеткость зрения, миопия (обострение), уменьшение слезоотделения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго.

Сердечные расстройства: сердечные аритмии, частое сердцебиение.

Сосудистые расстройства: ортостатическая гипотензия, тромбоз, эмболия, шок.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: респираторный дистресс-синдром, пневмония, интерстициальная болезнь легких, отек легких.

Желудочно-кишечные расстройства: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке, диарея, запор, боль в животе, паралитическая непроходимость кишечника, метеоризм, сиаладенит, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства: холестатическая желтуха, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, пурпура, крапивница, реакция фоточувствительности, сыпь, кожная красная волчанка, некротизированный васкулит, токсический эпидермальный некролиз.

Мышечно-скелетные расстройства, расстройства со стороны соединительной ткани и костей: мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: почечные нарушения, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, глюкозурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушение эректильной функции.

Общие расстройства и реакции в месте введения: астения, пирексия, утомляемость, жажда.

Лабораторные характеристики: конфигурации в электрокардиограмме, повышение уровня холестерина крови, повышение уровня триглицеридов крови.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играют важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением пользы и риска лекарственного средства. Работники отрасли здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Специальных условий хранения не требуется. Не применять препарат по истечении срока годности. Хранить в недоступном для детей месте.

Блистеры по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

БЕРЛИН-ХЕМИ АГ.

Менарини-фон Хейден ГмбХ.

Менарини Интернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.