Дифенин^® (Dipheninum^®)

Фенитоин - 117 мг

фармакодинамика. Фенитоин — противосудорожное средство, применяющееся при лечении эпилепсии. Основным местом действия является моторная зона коры головного мозга, где угнетается судорожная активность. Вероятно, способствуя оттоку натрия из нейронов, фенитоин способен стабилизировать порог возбудимости, вызванной чрезмерной стимуляцией или экологическими изменениями, способными уменьшить мембранный градиент натрия. Это включает в себя уменьшение посттетанического потенцирования в синапсах. Отсутствие посттетанического потенцирования предотвращает распространение эпилептического очага на смежные участки коры головного мозга. Фенитоин снижает максимальную активность центров мозгового ствола, ответственных за тоническую фазу тонико-клонических судорог (grand mal).
Фармакокинетика. При приеме внутрь, где всасывание характеризуется вариабельностью, пик концентрации в плазме крови отмечается в пределах 3–12 ч. Активно распределяется в тканях, включая ЦНС, проникает в СМЖ, желчь, выделяется со слюной, желудочным и кишечным соком, проникает в грудное молоко, сперму. Проникает сквозь плаценту, при этом концентрации препарата в плазме крови матери и плода равны. Связывание с белками плазмы крови 70–95%.
Метаболизируется ферментами печени до неактивных метаболитов, около 5% фенитоина в неизмененном виде выделяется почками. Т_½ — около 24 ч, но зависит от дозы препарата и концентрации в плазме крови. При длительном приеме полностью исчезает из плазмы крови через 3 дня после прекращения приема.

эпилепсия, в основном большие эпилептические припадки (grand mal). Эпилептический статус с тонико-клоническими судорогами. Лечение и профилактика эпилептических припадков в нейрохирургии.
В некоторых случаях можна назначать для лечения нарушений сердечного ритма, обусловленных органическими поражениями ЦНС, передозировкой сердечных гликозидов.
В качестве препарата второго ряда или в комбинации с карбамазепином показан при невралгии тройничного нерва.

внутрь, во время или после еды (во избежание раздражения слизистой оболочки желудка).
При эпилепсии (парциальные и генерализованные тонико-клонические припадки) разовая доза для взрослых — ½–1 таблетка. Принимают 2–3 раза в сутки. По показаниям, для достижения оптимального терапевтического эффекта, суточную дозу можно доводить до 3–4 таблеток. Максимальные дозы для взрослых: разовая — 3 таблетки, суточная — 8 таблеток.
Детям в возрасте 5–8 лет назначают по ½ таблетки 2 раза в сутки, в возрасте старше 8 лет — по ½–1 таблетке 2 раза в сутки (из расчета 4–8 мг/кг массы тела в сутки).
Аритмии: взрослым — по 1 таблетке 4 раза в сутки (эффект проявляется на 3-и–5-е сутки), затем суточную дозу следует снизить до 3 таблеток. Для быстрого достижения терапевтической концентрации (на 1–2-е сутки) — по 2 таблетки 4 раза в 1-е сутки, по 1 таблетке 5 раз — на 2-е–3-и сутки и по 1 таблетке 2–3 раза в сутки — с 4-го дня лечения.
Невралгия тройничного нерва: по 1–3 таблетки в сутки.

повышенная чувствительность к фенитоину или другим компонентам лекарственного средства, а также к гидантоиновым противосудорожным средствам. Сердечная недостаточность, синдром Адамса — Стокса, AV-блокада II–III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия; печеночная или почечная недостаточность, кахексия, порфирия.
С осторожностью: детям с проявлением рахита, пациентам пожилого возраста, при сахарном диабете, хронических заболеваниях печени и почек, хроническом алкоголизме.
Одновременный прием фенитоина с делавирдином противопоказан из-за потенциальной возможности потери вирусологического ответа и возможного антагонизма делавирдина или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

со стороны нервной системы: головокружение, возбуждение, затруднение дыхания, тремор, атаксия, нистагм, нарушение координации движений, спутанность сознания, диплопия, бессонница, изменения настроения, сонливость, головная боль, мышечная слабость, дизартрия; в единичных случаях — периферическая нейропатия, дискинезия (включая хорею, дистонию).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, токсический гепатит, гиперплазия десен, запор, повреждения печени.
Со стороны системы кроветворения: редко — тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения (с/без угнетения костного мозга), мегалобластная анемия, макроцитоз. Возможна связь между приемом лекарственного средства и развитием лимфаденопатии, включающей доброкачественную гиперплазию лимфатических узлов, псевдолимфому, лимфому и болезнь Ходжкина.
Со стороны костно-мышечной системы: огрубление черт лица, утолщение губ; при длительном применении — снижение минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз, остеомаляция), переломы костей.
Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка; в единичных случаях — буллезный, пурпурный или эксфолиативный дерматит с гепатитом, красная волчанка, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, анафилаксия. Дерматологические проявления иногда сопровождаются скарлатиноподобными или кореподобными высыпаниями.
Со стороны иммунной системы: в единичных случаях поступали сообщения о возможном развитии синдрома гиперчувствительности (может включать такие симптомы, эозинофилия, лихорадка, дисфункция печени, лимфаденопатия или сыпь), узелковый периартериит, изменение уровней иммуноглобулинов.
Со стороны печени и гепатоцеллюлярной системы: острая печеночная недостаточность.
Другие: в единичных случаях — гипертрихоз, болезнь Пейрони; изменение вкусовых ощущений, включая металлический привкус во рту.
При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижают или же совсем прекращают прием препарата.

внезапное прекращение лечения Дифенином у пациентов с эпилепсией может спровоцировать развитие синдрома отмены.
У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены препарата (например при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) необходимо применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме крови может повышаться, при хроническом алкоголизме — снижаться.
При недостаточной эффективности препарата рекомендуется назначать другой противоэпилептический препарат.
Существуют сообщения о возможности возникновения суицидального поведения или идей у некоторых пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами. Поэтому нельзя исключать возникновение таких случаев и при применении Дифенина, что требует соответствующего мониторинга со стороны врачей и близких пациента по поводу возможных признаков или склонности пациента к суицидальному поведению.
При появлении или обострении депрессии также необходим мониторинг состояния пациента со стороны врачей и близких; близкие или члены семьи пациентов, больных СПИДом, должны быть проинформированы о повышении риска суицидального поведения или мыслей у больных СПИДом, поэтому при появлении необычных изменений в настроении или поведении следует немедленно обратиться к врачу.
Повышенный уровень фенитоина, который поддерживается в плазме крови, может вызывать состояния, характеризующиеся делирием, психозом или энцефалопатией или редко — необратимой дисфункцией мозжечка. Соответственно, при первых признаках острой токсичности рекомендуется определение уровня фенитоина в крови. Необходимо снижение дозы при избыточном уровне препарата в крови, если симптомы не исчезают, рекомендуется прекращение терапии препаратом.
Препараты зверобоя не следует применять во время приема Дифенина, поскольку существует риск снижения концентрации фенитоина в плазме крови и эффективности препарата.
Сообщалось о случаях гипергликемии, вызванных задержкой препаратом выделения инсулина. Фенитоин также может повышать уровень глюкозы у больных сахарным диабетом.
Фенитоин метаболизируется преимущественно в печени, поэтому для пациентов с нарушениями ее функции или лиц пожилого возраста может понадобиться снижение дозы препарата, чтобы предупредить кумуляцию и токсичность.
Зарегистрированы случаи острой гепатотоксичности, острой печеночной недостаточности, желтухи, гепатомегалии, повышения уровня трансаминаз крови, лейкоцитоза и эозинофилии; в случае развития острой печеночной недостаточности следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и повторно его не назначать.
Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам — реакция, которая редко может возникнуть во время терапии противосудорожными препаратами. Синдром может быть потенциально летальным и характеризоваться лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и другими реакциями, часто со стороны печени. Механизм синдрома неизвестен. Интервал между первым приемом препарата и возникновением симптомов — обычно 2–3 нед, поступали сообщения о возникновении синдрома после 3 и более месяцев приема противосудорожных препаратов. В группу риска входят пациенты негроидной расы, больные с данным синдромом в семейном анамнезе и пациенты с угнетенной иммунной системой. При диагностированном синдроме необходимо прекратить прием препарата и обеспечить необходимую поддерживающую терапию.
Фенитоин может вызывать редкие серьезные кожные побочные реакции, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Реакции могут возникать бессимптомно, но пациенты должны быть предупреждены относительно симптомов сыпи, пузырей, лихорадки или других признаков гиперчувствительности, таких как зуд, и срочно информировать врача при их возникновении.
В случае возникновения тяжелых кожных побочных реакций следует прекратить применение лекарственного средства и назначить пациенту альтернативное лечение. Если у пациента появилась сыпь, необходимо оценить его состояние относительно возникновения DRESS-синдрома. Известно, что наличие у пациентов HLA-B*1502 повышает риск развития синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза.
Фенитоин и другие антиконвульсанты вследствие индукции фермента P450 могут влиять на минеральный обмен костной ткани, опосредованно воздействуя на метаболизм витамина D₃. При длительном применении (более 10 лет) это может приводить к дефициту витамина D₃ и повышенному риску остеомаляции, переломов, остеопороза у пациентов, которые принимают препарат постоянно. В период лечения, особенно продолжительного, рекомендуется УФ-облучение, а также диета, удовлетворяющая потребность организма в витамине D₃.
Поступали отдельные сообщения, связывающие прием фенитоина с обострением порфирии, поэтому необходима осторожность у пациентов с данным заболеванием в анамнезе.
Сообщалось о гематопоэтических осложнениях, иногда с летальным исходом, которые включали тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз, панцитопению с/без угнетения костного мозга, лимфоаденопатию.
Фенитоин неэффективен при малых припадках (petit mal).
Не назначать пациентам с судорогами, связанными с гипогликемией или другими метаболическими нарушениями.
Применение в период беременности и кормления грудью. В период беременности препарат необходимо назначать только по жизненным показаниям, когда польза лечения для матери превышает риск для плода.
Препарат проникает в грудное молоко в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка, поэтому его применение у кормящей матери не рекомендовано.
Дети. Препарат в данной лекарственной форме назначают детям в возрасте от 5 лет при эпилепсии.
Детям (особенно в период роста) рекомендуется назначать Дифенин в сочетании с витаминами D и К, поскольку возможно развитие остеопатий типа рахита, гипокальциемии, нарушений свертывания крови.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В период лечения отмечается задержка скорости психомоторных реакций. Лицам, деятельность которых требует повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата.

лекарственные средства, которые могут повысить уровень фенитоина в плазме крови
Амиодарон, противоэпилептические средства (этосуксимид, фелбамат, окскарбазепин, метсуксимид, топирамат), азолы (флуконазол, кетоконазол, итраконазол, миконазол, вориконазол), капецитабин, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, дисульфирам, эстрогены, фторурацил, флуоксетин, флувастатин, флувоксамин, Н₂-антагонисты (например циметидин), галотан, изониазид, метилфенидат, омепразол, фенотиазин, салицилаты, сертралин, сукцинимиды, сульфаниламиды (например сульфаметизол, сульфафеназол, сульфадиазин, сульфаметоксазол-триметоприм), циклопидин, толбутамид, тразодон, варфарин, а также однократный прием фенитоина и алкоголя.
Лекарственные средства, которые могут снизить уровень фенитоина в сыворотке крови
Противоопухолевые лекарственные средства, как правило, в комбинации (например блеомицин, карбоплатин, цисплатин, доксорубицин, метотрексат), карбамазепин, диазепам, диазоксид, фолиевая кислота, фосампренавир, нелфинавир, резерпин, рифампицин, ритонавир, зверобой, сукральфат, теофиллин, вигабатрин, а также хроническое злоупотребление алкоголем.
Применение фенитоина с лекарственными средствами, повышающими рН желудка (например пищевыми добавками или антацидами, содержащими карбонат кальция, гидроксид алюминия и гидроксид магния) может влиять на абсорбцию фенитоина. В большинстве случаев данного взаимодействия наблюдается снижение уровня фенитоина в плазме крови в случае, если лекарственные средства применяются в то же самое время. Поэтому, если это возможно, не следует применять фенитоин и данные лекарственные средства в то же время суток.
Лекарственные средства, которые могут повысить или снизить уровень фенитоина в плазме крови
Фенобарбитал, вальпроат натрия и вальпроевая кислота. Действие фенитоина на уровни фенобарбитала, вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в плазме крови непредсказуемо.
При назначении или отмене данных лекарственных средств пациентам, лечащимся фенитоином, может быть необходимой коррекция дозы фенитоина для достижения оптимального результата терапии.
Лекарственные средства, применение которых противопоказано в случае терапии фенитоином: делавирдин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Лекарственные средства, эффективность которых нарушается в случае применения фенитоина
Азолы (флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол), кортикостероиды, доксициклин, эстрогены, фуросемид, иринотекан, оральные контрацептивы, паклитаксел, пароксетин, хинидин, рифампицин, сертралин, тенипозид, теофиллин, витамин D.
Взаимодействие фенитоина и варфарина может быть разным, поэтому необходимо определять протромбиновое время при их комбинировании.
Фенитоин снижает плазменные концентрации активных метаболитов альбендазола, противовирусных лекарственных средств (в частности эфавиренза, лопинавира/ритонавира, индинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира), противоэпилептических лекарственных средств (карбамазепина, фелбамата, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, кветиапина), аторвастатина, хлорпропамида, клозапина, циклоспорина, дигоксина, флувастатина, фолиевой кислоты, метадона, мексилетина, нифедипина, нимодипина, низолдипина, празиквантела, симвастатина и верапамила.
Одновременный прием фенитоина с фосампренавиром может снизить концентрацию ампренавира — активного метаболита последнего; при применении фенитоина одновременно с комбинацией фосампренавира и ритонавира возможно увеличение концентрации ампренавира в плазме крови.
У пациентов, которые применяли фенитоин в течение длительного времени, возникала устойчивость к нервно-мышечному блокирующему действию недеполяризующих миорелаксантов (панкурония, векурония, рокурония и цисатракурия). Неизвестно, оказывает ли фенитоин такое же действие на другие недеполяризующие миорелаксанты. Пациенты с такими состояниями должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Лабораторные исследования. Фенитоин может снижать концентрацию тироксина (Т4) в плазме крови. Это может также снижать уровни дексаметазона и метапирона в исследованиях. Применение фенитоина может привести к увеличению в плазме крови глюкозы, ЩФ и ГГТ. Фенитоин является мощным индуктором печеночных ферментов.
Фенитоин связывается с белками плазмы крови. Следует соблюдать осторожность при использовании иммунологических методов измерения концентрации фенитоина плазмы крови.

симптомы: летальная доза для детей неизвестна; предполагаемая летальная доза для взрослых — 2–5 г. Начальные симптомы: нистагм, атаксия и дизартрия; другие признаки передозировки: тремор, гиперрефлексия, сонливость, невнятная речь, тошнота, рвота. Возможны кома и гипотония. Летальный сход может наступить из-за дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.
Существуют отличия между отдельными случаями передозировки в зависимости от концентрации фенитоина в плазме крови. Так, нистагм, как правило, возникает при приеме дозы 20 мкг/мл, атаксия — 30 мкг/мл, дизартрия и летаргия возникают при концентрации фенитоина в плазме крови более 40 мкг/мл (при этом отсутствуют сообщения относительно токсичности концентрации 50 мкг/мл).
Лечение симптоматическое. Специфический антидот отсутствует.
Если пациент находится в сознании, ему необходимо промыть желудок, назначить активированный уголь или другие сорбенты. Может быть необходимой ИВЛ при угнетении ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Может быть назначен гемодиализ, поскольку фенитоин не полностью связывается с белками плазмы крови.

в сухом, защищенном от света месте.