Гептрал® порошок лиофилизированный для раствора для инъекций 500 мг флакон с растворителем в ампулах по 5 мл №5

Адеметионин - 500 мг

фармакодинамика. Адеметионин, или S-аденозил-L-метионин — производное аминокислоты метионина. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — природная аминокислота, содержащаяся в организме почти во всех тканях и жидких средах. Адеметионин в первую очередь является коферментом, а также донором метильной группы в реакциях трансметилирования, которое является необходимым метаболическим процессом в организме человека и животных). Перенос метильных групп (трансметилирование) также является неотъемлемым метаболическим процессом при построении фосфолипидного слоя клеточных мембран и способствует их текучести. Адеметионин проникает через ГЭБ. Процессы трансметилирования, в которых принимает участие адеметионин, играют ключевую роль в синтезе нейромедиаторов ЦНС, включая катехоламины (допамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и гистамин.
Адеметионин также является предшественником в образовании физиологических сульфатированных (тиоловых) соединений (цистеина, таурина, глутатиона, коэнзима А и др.) в реакциях транссульфурации. Глутатион, наиболее мощный антиоксидант в печени, играет важную роль в печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень печеночного глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза. Фолиевая кислота (фолат) и витамин В₁₂ являются неотъемлемыми конутриентами в процессах метаболизма и восстановления адеметионина.
Внутрипеченочный холестаз. Внутрипеченочный холестаз может быть одним из осложнений острых и хронических заболеваний печени и проявляться независимо от их этиологии. Это патологическое состояние характеризуется уменьшением секреции желчи гепатоцитами, что приводит к накоплению в крови веществ, которые обычно выводятся с помощью желчи, в частности билирубина, солей желчных кислот и ферментов.
Антихолестатический эффект адеметионина обеспечивается благодаря:
1) восстановлению микротекучести цитоплазматических мембран путем адеметионинзависимого синтеза мембранных фосфолипидов (уменьшение отношения холестерин/фосфолипиды);
2) преодолению метаболической блокады процесса транссульфурации и, соответственно, восстановлению синтеза тиоловых групп, участвующих в эндогенных процессах детоксикации.
Фармакокинетика. Абсорбция. У человека после в/в введения фармакокинетический профиль адеметионина является биэкспоненциальным и состоит из фазы быстрого выраженного распределения в тканях и конечной фазы элиминации с Т_½ около 1,5 ч. Абсорбция при в/м введении почти полная (96%), C_max в плазме крови достигается примерно через 45 мин после применения. После перорального приема кишечно-растворимых таблеток адеметионина C_max в плазме крови является дозозависимой, составляет 0,5–1 мг/л и достигается через 3–5 ч после приема разовой дозы от 400 до 1000 мг. Концентрация в плазме крови снижается до первоначального значения в течение 24 ч. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин применяют между приемами пищи. При пероральном применении таблетки абсорбируются в кишечном тракте и значительно повышают концентрацию адеметионина в плазме крови. Исследования на животных с помощью изотопных методов подтвердили, что пероральное применение адеметионина стимулирует образование метилированных соединений в печени. Также подтверждено, что усвоение адеметионина организмом происходит типичными метаболическими путями, характерными для эндогенного соединения (трансметилирование, транссульфурация, декарбоксилирование и т.д.).
Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 и 500 мг соответственно. Связывание с белками плазмы крови незначительное и составляет ≤5%.
Метаболизм. Реакции, которые продуцируют, усваивают и регенерируют адеметионин, называются адеметиониновым циклом. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимая метилаза использует адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозил-гомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации в метионин путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. Наконец метионин может трансформироваться в адеметионин, завершая цикл.
Выведение. В радиоизотопных исследованиях при пероральном применении радиоактивно меченого (метил ¹⁴С) адеметионина у здоровых добровольцев выведение с мочой радиоактивного вещества составило 15,5±1,5% через 48 ч и выведение с калом — 23,5±3,5% через 72 ч , при этом в устойчивых пулах оставалось инкорпорированным около 60% вещества.

• внутрипеченочный холестаз у взрослых, в том числе у больных хроническим гепатитом различной этиологии и цирроз печени;
• внутрипеченочный холестаз у беременных.

лечение может стартовать с парентерального введения препарата с последующим применением в форме таблеток или непосредственно с применения таблеток. Суточную дозу таблеток можно разделить на 2–3 приема.
Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая. Таблетки препарата Гептрал покрыты специальной оболочкой, которая растворяется только в кишечнике, благодаря чему адеметионин высвобождается в двенадцатиперстной кишке. Для лучшего всасывания активного вещества и достижения полного терапевтического эффекта таблетки следует применять между приемами пищи.
Таблетку препарата Гептрал следует вынуть из блистера непосредственно перед приемом. Если у таблеток другой цвет, чем от белого до желтоватого (из-за нарушения целостности алюминиевой обертки), рекомендуется воздержаться от их применения.
Начальная терапия. Рекомендуемая доза для перорального применения составляет 10–25 мг/кг/сут. Обычная начальная доза составляет 800 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 1600 мг.
Рекомендуемая доза для в/в или в/м введения составляет 5–12 мг/кг/сут в течение 2 нед. Обычная начальная доза составляет 500 мг/сут, общая суточная доза не должна превышать 1000 мг (для парентерального введения применять препарат Гептрал в форме порошка лиофилизированного для приготовления р-ра для инъекций в комплекте с растворителем).
Поддерживающая терапия. Применять внутрь 800–1600 мг/сут.
Продолжительность терапии зависит от тяжести течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата (см. СОСТАВ и ФОРМА ВЫПУСКА).
• Генетические дефекты, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (к примеру, дефицит цистатионин-β-синтазы, дефект метаболизма витамина В₁₂).

в ходе клинических исследований адеметионин применяли около 2000 пациентов. Чаще всего во время лечения адеметионином сообщалось о головной боли, диарее и тошноте.
О приведенных ниже побочных реакциях сообщалось с указанной частотой в ходе клинических исследований применения адеметионина (n=1922), а также в спонтанных сообщениях.
Побочные реакции классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Желудочно-кишечные расстройства: часто — боль в животе, диарея, тошнота; нечасто — сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, рвота, эзофагит; редко — вздутие живота.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — астения; нечасто — отек, гипертермия, озноб*, реакции в месте введения*¹ , некроз в месте введения*¹ ; редко — недомогание.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность*, анафилактоидные* или анафилактические реакции (например гиперемия, одышка, бронхоспазм, боль в спине, дискомфорт в грудной клетке, изменения АД (артериальная гипотензия, АГ) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))*.
Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечные судороги.
Расстройства со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, дисгевзия*.
Психические расстройства: часто — тревога, бессонница; нечасто — ажитация, спутанность сознания.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — отек гортани*.
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд; нечасто — гипергидроз, ангионевротический отек*, аллергические кожные реакции (например сыпь, зуд, крапивница, эритема)*.
Сосудистые расстройства: часто — приливы, артериальная гипотензия, флебит.
*Побочные реакции, которые наблюдались чаще в спонтанных сообщениях либо не отмечались в ходе клинических исследований, классифицированы по частоте возникновения «нечасто», учитывая то, что верхняя граница 95% доверительного интервала для ожидаемой частоты не превышает 3/Х, где Х=1922 (общее количество добровольцев в клинических исследованиях).
¹ Касается инъекционной формы препарата.

следует контролировать уровень аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической стадией гипераммониемии, которые применяют таблетки адеметионина.
Поскольку недостаточность витамина В₁₂ и фолиевой кислоты (фолатов) может вызвать снижение концентрации адеметионина, пациентам группы риска (анемия, заболевание печени, беременность или возможность развития витаминной недостаточности вследствие других болезней или способа питания, такого как вегетарианство) необходимо регулярно проводить анализ крови для проверки уровня этих веществ в плазме крови. Если выявлена недостаточность, рекомендуется прием витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты (фолатов) до или во время применения адеметионина. В случае невозможности проведения указанных исследований пациентам группы риска рекомендуется применение витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты (фолатов) согласно инструкциям по применению этих лекарственных средств (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Метаболизм).
Этот препарат не назначается для лечения депрессивных расстройств, но может применяться при терапии внутрипеченочного холестаза у пациентов с депрессивными расстройствами. Поэтому необходимо учитывать нижеприведенные предостережения в отношении больных, получающих терапию антидепрессантами.
Адеметионин не рекомендуется для применения у пациентов с биполярными психозами. Сообщалось о больных, у которых произошел переход от депрессии к гипомании или мании при лечении адеметионином.
Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия допускается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), лекарствами и препаратами растительного происхождения, содержащими триптофан (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты с депрессией обычно находятся в группе риска совершения суицида или других серьезных поступков, поэтому требуют тщательного наблюдения и постоянной психиатрической помощи при лечении адеметионином с целью надлежащего выявления и лечения симптомов депрессии.
Поступали сообщения о появлении на короткий строк или усилении ощущения тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев в прерывании терапии не было необходимости. Иногда ощущение тревоги исчезало после снижения дозы или прекращения терапии.
Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина. Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих адеметионин. Поэтому этим больным рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.
Почечная недостаточность. Существуют ограниченные клинические данные по применению адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью. У этих пациентов адеметионин следует применять с осторожностью.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.
Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования адеметионина не включали достаточного количества пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы установить, существует ли разница в ответе на лечение по сравнению с молодыми больными.
На основе имеющегося клинического опыта не выявлено различий в реакциях на лечение у лиц пожилого возраста и молодыми пациентами.
В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста необходимо проводить осторожно, обычно начиная с самой низкой рекомендованной дозы, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.
Применение в период беременности или кормления грудью. В ходе клинических исследований у женщин, которых лечили адеметионином в III триместр беременности, не наблюдали каких-либо побочных реакций. Адеметионин следует применять только в случае крайней необходимости в первые два триместра беременности.
В период кормления грудью адеметионин применяют только тогда, когда потенциальная польза от его приема превышает потенциальный риск для младенца.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет полной уверенности, что терапия адеметионином не влияет на их способность выполнять указанные виды деятельности.
Дети. Безопасность и эффективность применения адеметионина у детей не установлены.

сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамина. Поэтому, хотя возможность взаимодействия предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

случаи передозировки адеметионина наблюдались редко. В случае передозировки врачи должны обращаться в местные токсикологические центры. В целом рекомендуется наблюдение пациента и применение поддерживающего лечения.

не требуется особых условий хранения. Хранить в оригинальном блистере в недоступном для детей месте.
Срок годности. 3 года
UKR2190935