краткое описание профиля безопасности. Побочные реакции (ПР) на лекарственное средство были, как правило, связаны с ингибирующим действием афатиниба на EGFR. В табл. 2 приведены обобщенные данные обо всех ПР. Наиболее частыми ПР были диарея и нежелательные явления со стороны кожи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), а также стоматит и паронихия (табл. 3 и 4). В общем снижение дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ) приводило к снижению частоты общих побочных эффектов.
В случае применения препарата Гиотриф в дозе 40 мг в связи с ПР дозу снижали у 57% пациентов в рамках исследования LUX-Lung 3 и 25% пациентов — в рамках исследования LUX-Lung 8. Доля пациентов, прекративших прием лекарственного средства в связи с такими ПР, как диарея и сыпь/акне, составила 1,3 и 0% в рамках исследования LUX-Lung 3 и 3,8 и 2,0% — в рамках исследования LUX-Lung 8 соответственно.
ИЗЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших афатиниб. Поступали сообщения о буллезных высыпаниях, волдырях и эксфолиативных изменениях кожи, включая единичные случаи, указывающие на синдром Стивенса — Джонсона, хотя эти нежелательные явления могли иметь другую этиологию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Перечень ПР. Ниже (см. табл. 2) представлены ПР по частоте возникновения в соответствии с результатами всех исследований НМРЛ и постмаркетингового опыта с применением препарата Гиотриф в дозах 40 или 50 мг/сут в монотерапии.
Классификация частоты ПР: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В пределах каждой группы частота ПР представлена в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 2. Сводные данные о ПР по категориям частоты

Класс систем органов	Очень часто (≥1/10)	Часто (≥1/100 до <1/10)	Нечасто (≥1/1000 до <1/100)	Редко (>1/10 000 до <1/1 000)
Инфекции и инвазии	Паронихия¹	Цистит
Метаболические нарушения и нарушения питания	Снижение аппетита	Обезвоживание, гипокалиемия
Со стороны нервной системы		Нарушение вкусовой чувствительности
Со стороны органа зрения		Конъюнктивит, сухость глаз	Кератит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кровотечение из носа	Ринорея	ИЗЛ
Со стороны пищеварительной системы	Диарея, стоматит², тошнота, рвота	Диспепсия, хейлит	Панкреатит
Со стороны гепатобилиарной системы		Повышение уровня АлАТ, АсАТ
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь³, акнеформный дерматит⁴, прурит⁵, сухость кожи⁶	Ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), поражение ногтей⁸		Синдром Стивенса — Джонсона⁷ Токсический эпидермальный некролиз⁷
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани		Спазмы мышц
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Нарушение функции почек/почечная недостаточность
Общие нарушения		Пирексия
Нарушения, выявленные во время исследований		Уменьшение массы тела

¹Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложа.
²Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистой оболочки, образования язв в полости рта, эрозию слизистой оболочки ротовой полости, эрозию слизистой оболочки, язву слизистой оболочки.
³Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются высыпания.
⁴Включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.
⁵Включает прурит, генерализованный прурит.
⁶Включает сухость кожи, образование трещин на коже.
⁷Базируясь на постмаркетинговом опыте.
⁸Включает поражения ногтей, онихолизис, токсичность ногтей, онихоклазию, врастание ногтей, синдром наперстка, онихомадезис, изменение окраски ногтей, дистрофию ногтей, бугристость ногтей и онихогрифоз.
Описание отдельных ПР. Очень частые ПР у пациентов, получавших лечение препаратом Гиотриф, наблюдавшиеся у менее 10% пациентов в исследованиях LUX-Lung 3 и LUX-Lung 7, обобщены в табл. 3 и 4 по степени тяжести в соответствии с Едиными терминологическими критериями побочных реакций Национального института рака (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).
Таблица 3. Очень частые ПР в исследовании LUX-Lung 3

ПР по классам систем органов	Гиотриф (40 мг/сут), N=229			Пеметрексел/ цисплатин, N=111
Степень по NCI-CTC	Все степени	3-я	4-я	Все степени	3-я	4-я
	%	%	%	%	%	%
Инфекции и инвазии
Паронихия¹	57,6	11,4	0	0	0	0
Метаболические нарушения и нарушения питания
Снижение аппетита	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кровотечение из носа	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Со стороны пищеварительной системы
Диарея	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Стоматит²	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Хейлит	12,2	0	0	0,9	0	0
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь³	70,3	14	0	6,3	0	0
Акнеформный дерматит⁴	34,9	2,6	0	0	0	0
Сухость кожи⁶	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Прурит⁵	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Нарушения, выявленные при исследованиях
Уменьшение массы тела	10,5	0	0	9	0	0

¹Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложа.
²Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистой оболочки, образование язв в полости рта, эрозию слизистой оболочки ротовой полости, эрозию слизистой оболочки, язву слизистой оболочки.
³Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются высыпания.
⁴Включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.
⁵Включает прурит, генерализованный прурит.
⁶Включает сухость кожи, образование трещин на коже.
Таблица 4. Очень частые ПР в исследовании LUX-Lung 7.

Степень по NCI-CTC	Гиотриф (40 мг/сут), N=160			Гефитиниб, N=159
Степень по NCI-CTC	Все степени,%	3-я,%	4-я,%	Все степени,%	3-я,%	4-я,%
Инфекции и инвазии
Паронихия¹	57,5	1,9	0	17	0,6	0
Цистит²	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Метаболические нарушения и нарушения питания
Снижение аппетита	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Гипокалиемия	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Ринорея⁴	19,4	0	0	7,5	0	0
Кровотечение из носа	18,1	0	0	8,8	0	0
Со стороны пищеварительной системы
Диарея	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Стоматит⁵	64,4	4,4	0	27	0	0
Тошнота	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Рвота	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Диспепсия	10	0	0	8,2	0	0
Со стороны гепатобилиарной системы
Повышение уровня АлАТ	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь⁶	80	7,5	0	67,9	3,1	0
Сухость кожи	32,5	0	0	39,6	0	0
Прурит⁷	25,6	0	0	25,2	0	0
Акнеформный дерматит⁸	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Общие нарушения
Пирексия	13,8	0	0	6,3	0	0
Нарушения, выявленные при исследованиях
Уменьшение массы тела	10	0,6	0	5,7	0,6	0

¹Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложа.
²Включает цистит, инфекции мочевыводящих путей.
³Включает гипокалиемию, снижение уровня калия в крови.
⁴Включает ринорею, воспаление слизистых оболочек носа.
⁵Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, язвенный стоматит, эрозии слизистой оболочки ротовой полости.
⁶Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначают сыпь.
⁷Включает прурит, генерализованный прурит.
⁸Включает акнеформный дерматит, акне.
Отклонение в функциональных пробах печени. У пациентов, применявших препарат Гиотриф в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печени (в том числе повышение показателей АлАТ и АсАТ). Такое повышение в большинстве случаев было временным и не приводило к прекращению лечения. Повышение АлАТ до 2-й степени (превышение верхней границы нормы в 2,5–5,0 раз) наблюдалось у <8% пациентов, получавших этот препарат. Повышение до 3-й степени (превышение верхней границы нормы в 5–20 раз) наблюдали у <4% пациентов, получавших Гиотриф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Описание отдельных ПР. Очень частые ПР у пациентов, получавших лечение препаратом Гиотриф, наблюдавшиеся у менее 10% пациентов в исследовании LUX-Lung 8, обобщены (табл. 5) по степени тяжести в соответствии с Едиными терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).
Таблица 5. Очень частые ПР в исследовании LUX-Lung 8*

ПР по классам систем органов	Гиотриф (40 мг/сут), N=392			Эрлотиниб, N=395
Степень по NCI-CTC	Все степени	3-я	4-я	Все степени	3-я	4-я
	%	%	%	%	%	%
Инфекции и инвазии
Паронихия¹	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Метаболические нарушения и нарушения питания
Снижение аппетита	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Со стороны ЖКТ
Диарея	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Стоматит²	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Хейлит	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь³	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Акнеформный дерматит⁴	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

*Указано относительное количество пациентов с ПР с любой причинно-следственной связью.
¹Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложа.
²Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистой оболочки, образование язв в ротовой полости, эрозию слизистой оболочки ротовой полости, эрозию слизистой оболочки, язву слизистой оболочки.
³Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются высыпания.
⁴Включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.
Отклонение в функциональных пробах печени. У пациентов, принимавших препарат Гиотриф в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печени (в том числе повышение показателей АлАТ и АсАТ). Такие повышения в большинстве случаев были временными и не приводили к прекращению лечения. Повышение АлАТ до 2-й степени наблюдалось у 1% пациентов, а повышение до 3-й степени — у 0,8% пациентов, принимавших Гиотриф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщения о ПР. Сообщения о ПР после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых возможных ПР при помощи национальной системы отчетности.