Лечение препаратом Эпирубицин-Виста следует проводить под контролем квалифицированного врача, опытного в назначении цитотоксической терапии. Должно быть диагностическое оборудование и условия для лечения возможных осложнений вследствие миелосупрессии, особенно при высокодозовой терапии эпирубицином.

Перед началом лечения эпирубицином пациенты должны быть здоров от проявлений острых токсических явлений (таких как стоматиты, мукозиты, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекционные заболевания) в результате предварительной химиотерапии.

Поскольку высокие дозы эпирубицина (например ≥90 мг/м2 каждые 3–4 недели) вызывают в целом такие же побочные эффекты, как и стандартные дозы (<90 мг/м2 каждые 3–4 недели), может наблюдаться ухудшение состояния стоматитов/мукозитов или нейтропении. Высокодозовая терапия эпирубицином требует особого внимания из-за имеющихся рисков клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии.

Функция сердца

Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, что может проявляться в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.

Ранние (острые) проявления: ранние проявления кардиотоксичности связаны с введением эпирубицина, проявляются главным образом в виде синусовой тахикардии и/или аномалий электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения волн ST-T. Также сообщали о случаях тахиаритмии, в том числе преждевременных желудочковых сокращений, желудочковой тахикардии, брадикардии, а также атриовентрикулярной блокаде и блокады пучка Гиса. Эти явления обычно не являются предвестниками дальнейшего развития отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническую важность и, как правило, не являются основанием для отмены эпирубицинной терапии.

Поздние (отсроченные) проявления: отсроченная кардиотоксичность обычно развивается в конце курса терапии или через 2–3 месяца после прекращения лечения, однако приходили сообщения о возникновении нежелательных явлений и в более позднем периоде (через несколько месяцев или лет после завершения терапии). Отсроченная кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, застойный отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит. Угрожающая жизни ЗСН является наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, ассоциированной с применением антрациклина, отражающего дозолимитированную кумулятивную токсичность препарата. Сердечная недостаточность, не поддающаяся специфическому медикаментозному лечению, может развиваться через несколько недель после прекращения терапии эпирубицином.

При определении максимально допустимой кумулятивной дозы эпирубицина необходимо принимать во внимание сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами. Кумулятивную дозу более 900 мг/м2 следует назначать с большой осторожностью при лечении как обычными, так и высокими дозами, поскольку при превышении этого уровня резко возрастает риск развития необратимой застойной сердечной недостаточности.

Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить ЭКГ-исследование. Такие изменения ЭКГ как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента S-T или аритмии (обычно транзиторные и обратимые) не являются основанием для прекращения терапии препаратом.

Перед началом лечения эпирубицином следует провести обследование сердечной функции пациента и отслеживать ее состояние на протяжении всего курса лечения с целью минимизации риска серьезных поражений сердца.

Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, ассоциируется с устойчивым понижением амплитуды комплекса QRS, удлинением с выходом за пределы нормы систолического интервала (увеличение соотношения периодов передвижения и изгнания левого желудочка PEP/LVET) и уменьшением фракции выброса. Очень важно регулярно контролировать (желательно не инвазивными методами) функцию сердца пациентов, получающих эпирубицин. Изменения ЭКГ могут быть показательными при кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, однако ЭКГ-исследование не является достаточно чувствительным и специфическим методом для отслеживания кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами.

Для снижения риска появления серьезных кардиологических нарушений в процессе лечения рекомендуется регулярно контролировать фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и немедленно отменять эпирубицин при появлении первых признаков нарушения функции сердца. Оптимальным способом контроля функции сердца является периодическое измерение ФВЛЖ с помощью многоканальной радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭХОКГ). Первое обследование рекомендуется проводить с использованием методов ЭКГ и MUGA или ЭХОКГ, особенно у пациентов с повышенным риском кардиотоксических поражений. В дальнейшем следует проводить повторные исследования ФВЛЖ с помощью MUGA или ЭХОКГ, в частности при применении высоких доз и приближении к предельной кумулятивной дозе антрациклинов. Следует применять один и тот же метод определения ФВЛЖ на протяжении всего периода наблюдений. Особенно важно тщательно контролировать функцию сердца у пациентов с риском проявления кардиотоксичности, в частности, у тех, которые ранее получали антрациклины или антрацендионы.

Учитывая риск появления кардиомиопатии, кумулятивную дозу эпирубицина 900 мг/м2 можно превышать только с большой осторожностью.

К факторам риска кардиотоксичности относятся наличие активных или латентных сердечно-сосудистых заболеваний, предварительная или сопутствующая радиотерапия участка перикарда или средостения, предварительное лечение другими антрациклинами или антрацендионами, сопутствующее применение других лекарственных средств, способных угнетать сократимость сердца или кардиотокстических препаратов (например трастузумаб), особенно риск, повышенный у пациентов пожилого возраста.

Наблюдалась сердечная недостаточность (II-IV класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)) у пациентов, получавших трастузумаб в сочетании с антрациклинами, такими как эпирубицин. СН могла быть средней или тяжелой степени, и даже могла привести к летальному исходу.

Трастузумаб и антрациклины, такие как эпирубицин, не следует применять в комбинации, за исключением контролируемых клинических исследований, обусловленных мониторингом функции сердца. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также имеют риск кардиотоксичности при лечении трастузумабом, хотя риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку период полувыведения трастузумаба составляет около 28–38 дней, трастузумаб может циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. При возможности следует избегать терапии антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Пациентам, которым применили антрациклины (в т.ч. эпирубицин), следует тщательно контролировать функцию сердца.

При развитии симптоматической сердечной недостаточности при лечении трастузумабом и после терапии эпирубицином следует применять стандартную терапию.

Особенно тщательно следует отслеживать функцию сердца у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, и тех, кто имеет риск появления кардиотоксических поражений. Впрочем, кардиотоксичность вследствие применения эпирубицина может развиваться и при введении более низких кумулятивных доз (<900 мг/м2) независимо от того, присутствуют ли у пациента сердечные факторы риска. Существует возможность аддитивной токсичности эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов. При появлении сердечной недостаточности лечение эпирубицином следует прекратить.

Репродуктивная система

Поскольку эпирубицин может оказывать генотоксическое действие, мужчинам следует использовать эффективные методы контрацепции. Учитывая возможность развития бесплодия вследствие лечения эпирубицином, пациентам-мужчинам, желающим стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.

Женщинам нельзя беременеть в период лечения эпирубицином. И мужчинам и женщинам необходимо пользоваться эффективными средствами контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей после завершения терапии, рекомендуется получить генетическую консультацию.

Нежелательные явления в месте введения препарата

Введение препарата в вены небольшого диаметра или повторное введение в одну и ту же вену может вызвать склероз вены. Выполнение рекомендаций по применению препарата позволит минимизировать риск появления флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация

Экстравазация эпирубицина во время внутривенной инъекции может вызвать местные боли, серьезные поражения тканей (образование пузырей, тяжелое воспаление подкожной клетчатки) и некроз. В случае появления признаков экстравазации во время введения эпирубицина инъекцию следует немедленно прекратить. Такой побочный эффект действия антрациклинов, как экстравазация, можно предупредить или уменьшить путем немедленного применения специфического лечения, например декстразоксана (см. соответствующую инструкцию для медицинского препарата). Боль в месте введения можно снизить путем охлаждения кожи и удержания холода, гиалуроновой кислоты и местной аппликации диметилсульфоксида. Состояние больного следует контролировать и дальше, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель после случая экстравазации. При необходимости следует получить консультацию пластического хирурга по поводу возможного иссечения пораженного участка.

Гематологическая токсичность

Как и при применении других цитотоксических препаратов, лечение эпирубицином может вызвать миелосупрессию. Перед началом и в ходе каждого курса терапии необходимо определять количество эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются главными проявлениями гематологической токсичности и распространенными явлениями дозолимитирующей токсичности эпирубицина.

Лейкопения и нейтропения при лечении эпирубицином обычно более выражены при применении высоких доз и достигают самого низкого уровня через 10–14 дней после инъекции. В большинстве случаев эти явления являются транзиторными, показатели лейкоцитов/нейтрофилов обычно нормализуются к 21 дню. Возможна также тромбоцитопения (<100000 тромбоцитов/мм3) и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияния, гипоксию тканей и летальное последствие.

Вторичный лейкоз

У пациентов, получавших терапию антрациклинами, включая эпирубицин, зарегистрированы случаи развития вторичного лейкоза с предлейкозной фазой или без нее. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, когда такие препараты назначают в сочетании с ДНК-повреждающими противоопухолевыми препаратами, лучевой терапией, при предварительном интенсивном лечении цитотоксическими препаратами или высокими дозами антрациклинов. Такие лейкозы могут иметь латентный период 1 — 3 лет.

Синдром лизиса опухоли

При лечении цитотоксическими препаратами, в частности эпирубицином, может развиться гиперурикемия вследствие значительного катаболизма пуринов, сопровождающегося быстрым лизисом опухолевых клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Для предотвращения развития гиперурикемии и минимизации возможных осложнений синдрома лизиса опухоли рекомендуется проведение гидратации, алкализация мочи и профилактическое применение аллопуринола.

Иммуносупрессивный эффект/повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с пониженным иммунитетом вследствие химиотерапии, в частности эпирубицином, может вызвать развитие тяжелых или летальных инфекций. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно применять инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть уменьшена.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Эпирубицин может вызвать рвоту. Уже в начале применения препарата может развиться мукозит или стоматит, которые в некоторых случаях за несколько дней могут прогрессировать до образования язв слизистой оболочки. У большинства пациентов эти побочные явления исчезают к третьей неделе терапии.

Функция печени

Эпирубицин выводится преимущественно печенью. До начала и при возможности в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы и сывороточного общего билирубина). У пациентов с пониженной функцией печени возможно замедление клиренса и рост его общей токсичности. Таким пациентам рекомендуется снизить дозу эпирубицина. Пациентам с серьезными поражениями печени не следует назначать эпирубицин.

Функция почек

До начала и в процессе лечения необходимо регулярно определять уровень креатинина. Больным с повышенным уровнем сывороточного креатинина (>5 мг/дл) рекомендуется снижать дозу препарата.

Другое

При лечении цитотоксическими препаратами, в частности эпирубицином, сообщалось о случаях тромбофлебита и тромбоэмболического синдрома, в том числе эмболии сосудов легких (в некоторых случаях летальной).

Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1–2 дней после введения.

Дополнительные меры предосторожности и меры предосторожности при других способах введения препарата

Внутрипузырный путь введения

Внутрипузырное введение эпирубицина может повлечь за собой появление симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), а также спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует обращать на проблемы катетеризации (например при обструкции уретры при массивных интравезикальных опухолях).

Внутриартериальный путь введения

Внутриартериальное введение эпирубицина (транскатетерная артериальная эмболизация для местной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов печени) может вызвать (в дополнение к явлениям системной интоксикации, которые качественно подобны тем, что наблюдаются после внутривенного введения эпирубицина) появление местных или региональных явлений, включая язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно вследствие рефлюкса препаратов в желудочную артерию) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозного склерозирующего холангитаЭтот путь введения может привести к распространенному некрозу перфузированных тканей.

Инструкции медицинскому персоналу

Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением.

Флаконы предназначены для одноразового применения и любая неиспользованная часть препарата должна быть уничтожена. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать сразу после первой перфорации резиновой пробки. Если препарат не использовать сразу, ответственность за время и условия хранения несет пользователь.

Вспомогательные вещества

Эпирубицин-Виста в своем составе содержит натрий (1 флакон по 5 мл содержит 45 мг (1,95 ммоль) натрия, по 10 мл содержит 90 мг (3,91 ммоль) натрия, по 25 мл содержит 225 мг (9,78 ммоль)) натрия, по 50 мл содержит 450 мг (19,56 ммоль) натрия, по 100 мл содержит 900 мг (39,13 ммоль) натрия), что следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Эпирубицин-Виста (Epirubicin-Vista)