Паклитаксел Амакса концентрат для раствора для инфузий 6 мг/мл флакон 16.7 мл, №1 Лекарственный препарат

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: масло касторовое полиэтоксилированное, кислота лимонная, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный вязкий желтоватый раствор.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код ATС L01C D01.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном, который стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки путем угнетения деполимеризации. Эта стабильность приводит к торможению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, которые важны для клеточного цикла на этапе митоза и интерфазы. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или клок микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных астросфер из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при в/в введении препарата в течение 3 и 24 ч в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 3 — 52,7 часов, а средний общий клиренс из организма –11,6 — 24,0 л/час. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198 — 688 л/м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела носила нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (135 — 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC 0à∞) увеличились на 75% и 81% соответственно.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AUC — 5619 нг диапазон: 2609–9428 нг·час/мл), клиренс — 20,6 л/час·м2 (диапазон: 11–38 л/час·м2), объем распределения — 291 л/м2 (диапазон 121–638 л /м2), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 ч (диапазон: 12–33 ч).

Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не выявлено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела в организме человека совсем не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится 1,3 — 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится через желчь. После введения паклитаксела, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и лечившегося паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 ч после доксорубицина.

Для применения паклитаксела в сочетании с другими методами терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению цисплатина, доксорубицина и трастузумаба для получения дополнительной информации о применении этих лекарственных средств.

Рак яичников:

• как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;
• как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

• как адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;
• первичное лечение местнопрогрессирующего или метастатического рака молочной железы, как монотерапия или в комбинации с антрациклинами или трастузумабом, в случае обнаруженной иммуногистохимическим методом сверхэксперсии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
• монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий немелкоклеточный рак легких:

• комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом:

• в случае неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами.

• Гиперчувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно к маслу рициновому полиэтоксилированному).
• Нейтропения (начальное количество нейтрофилов < 1500/мм3, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом — количество нейтрофилов < 1000/мм3), тромбоцитопения (< 100000/мм3).
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Период беременности и кормления грудью (см. раздел «Применение во время беременности или кормления грудью»).
• Вирусные инфекции.
• Заболевания сердечно-сосудистой системы.

Официальные исследования по изучению медикаментозного взаимодействия паклитаксела не проводились. На клиренс паклитаксела не влияет предварительное лечение циметидином.

Рекомендуется вводить паклитаксел перед введением цисплатина при терапии паклитакселом первой линии карциномы яичников. В этом случае профиль безопасности паклитаксела согласуется с профилем безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после введения цисплатина, у пациентов наблюдается более тяжелая миелосупрессия и уменьшение клиренса паклитаксела примерно на 20%. У пациента, получающего лечение паклитакселом и цисплатином, увеличивается риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через короткий интервал времени, поэтому паклитаксел для начального лечения карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина (см. раздел «Фармакокинетика»)

Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогреля, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира, нелфинавира, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования применения паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитаксела был значительно ниже при наличии нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Нет достаточной информации о взаимодействии с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел необходимо вводить с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы протеазы как сопутствующее лечение.

Действие других препаратов может изменяться из-за наличия спирта в данном лекарственном средстве.

Паклитаксел следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; из-за возможности возникновения серьезных реакций гиперчувствительности должно иметься соответствующее оборудование для неотложной терапии.

Поскольку может возникнуть экстравазация, во время инфузии следует внимательно наблюдать место введения относительно признаков возможной инфильтрации. Перед применением паклитаксела пациентам должна проводиться премедикация кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов (см. «Способ применения и дозы»). Если паклитаксел применяют в комбинации с цисплатином, паклитаксел следует вводить до введения цисплатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции гиперчувствительности

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требующие лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница, наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Вероятно, эти реакции опосредованы гистамином. При тяжелых реакциях гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать. Такие второстепенные симптомы как гиперемия или другие кожные реакции не нуждаются в прекращении терапии. Препарат содержит масло рициновое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Угнетение функции костного мозга

Угнетение функции костного мозга (в основном нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо часто определять содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Больным не рекомендуется вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм3 (≥ 1000/мм3 для пациентов с саркомой Капоши), а содержание тромбоцитов ≥ 100000/мм3 (≥ 75000/мм3 для пациентов с сарком). В клиническом исследовании большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. При значительных нарушениях проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы системы сердца. У всех остальных пациентов рекомендуется часто контролировать главные показатели состояния организма, особенно в первые часы введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые обычно бессимптомны и не требуют принятия терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (больным саркомой Капоши — на 25%).

У больных немелкоклеточным раком легких применение паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с монотерапией паклитакселом. У пациентов первой линии с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессии ІІІ–ІV степени.

При введении паклитаксела путем 3-часовой инфузии не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется назначать паклитаксел. За пациентом следует тщательно наблюдать с целью выявления признаков развития выраженной миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Этанол

Поскольку паклитаксел содержит этанол (50,17% спирта по объему), следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов с алкоголизмом. Эту информацию следует учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Внутриартериальное применение

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального применения препарата.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Возможность развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. При тяжелых реакциях дозы паклитаксела необходимо уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит

Интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, параллельно проходящих курс лучевой терапии и лечения паклитакселом (независимо от порядка лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) следует учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Было показано, что паклитаксел оказывает тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие в нескольких экспериментальных системах, поэтому пациентам репродуктивного возраста и/или их партнерам следует пользоваться средствами контрацепции по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Остальные предостережения

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью не должны лечиться паклитакселом.

Гормональная контрацепция запрещена в случае HR+ опухолей.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по схеме, приведенной в таблице.

Из-за возможности развития тяжелых реакций гиперчувствительности должны наличествовать соответствующие препараты симптоматической терапии.

Паклитаксел Амакса следует применять через линейный фильтр с микропористой мембраной £0,22 мкм (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Рак яичников

Как препарат первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

Согласно длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м2 вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 ч, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения — 3 недели;
• паклитаксел в дозе 135 мг/м2 вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения — 3 недели (см. раздел «Фармакодинамика»).

Как препарат второй линии. Рекомендуемую дозу паклитаксела 175 мг/м2 вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Всего рекомендуется 4 курса с интервалом между курсами 3 недели.

Рак молочной железы

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами — 3 недели. Проводить после комбинированной терапии антрациклинами/циклофосфамидами.

Как препарат первой линии. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) паклитаксел вводят через 24 ч после доксорубицина. Рекомендуемую дозу паклитаксела — 220 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами — 3 недели (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами — 3 недели. Инфузию паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующих доз трастузумаба, если предварительная доза трастузумаба хорошо переносилась (подробнее о дозировке трастузумаба см. инструкцию лекарственного средства трастузумаб).

Как препарат второй линии. Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами — 3 недели.

Лечение немелкоклеточного рака легких

Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м2 – вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 ч, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2. Интервал между курсами — 3 недели.

Лечение саркомы Капоши у больных СПИДом

Рекомендуемую дозу паклитаксела — 100 мг/м2 — вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа через каждые 2 недели.

Следующие дозы паклитаксела следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм3, а тромбоцитов до уровня ≥ 100000/мм3. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 500/мм3 в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы должны быть уменьшены на 20% (для больных саркомой Капоши — на 25%).

Коррекция дозы на протяжении лечения больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и распространенным немелкоклеточным раком легких

Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм3 и тромбоцитов до уровня ≥ 10000/мм3.

Больным, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мм3 в течение 1 недели и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать до 20% (для больных с немелкоклеточным раком легких и при терапии первой линии рака яичников) или на 25% (для больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и саркомой Капоши). Пациентам, у которых во время лечения паклитакселом наблюдается мукозит (II степени тяжести или выше), следующие дозы паклитаксела следует снижать на 25%.

Лечение пациентов с нарушением функции печени

Недостаточно данных о коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пацитаксам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте старше 65 лет не рекомендуются какие-либо дополнительные снижения режима дозирования, кроме тех, которые характерны для всех пациентов. Из 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, 13% были возраста минимум 65 лет, а 2% — 75 лет и старше. У пациентов в возрасте старше 65 лет не было более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ у 981 пациента, которым вводили паклитаксел в качестве монотерапии при метастатическом раке молочной железы, 15% из которых были возраста младше 65 лет, а 2% были ≥ 75 лет, выявили более высокую частоту носового кровотечения, диареи, дегидратации, недомогания и периферического отека, чем у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41% были в возрасте старше 65 лет, а 10% — старше 75 лет. У пациентов в возрасте старше 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдалась высокая частота серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые приводили к прекращению лечения. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте старше 75 лет необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии. Среди 514 пациентов с немелкоклеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31% были в возрасте старше 65 лет, 3,5% — старше 75 лет. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии чаще у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет. Существует ограниченный опыт применения паклитаксела/карбоплатина у пациентов в возрасте старше 75 лет. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с применением данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями выявило, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть более чувствительны к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии.

Способ применения

Паклитаксел необходимо вводить только в специализированных учреждениях для применения цитостатиков под контролем квалифицированного онколога.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям в возрасте младше 18 лет не установлены. Не рекомендуется применение этой категории пациентов.

Если не указано иное, приведенные данные касаются совокупной базы безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которые получали в ходе клинических исследований паклитаксел как монотерапию. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет различия, в конце раздела выделена информация, в котором приведены данные клинических исследований с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичников, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легких существенно не отличаются. Возраст не влиял ни на один из наблюдаемых видов токсичности.

Монотерапия

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (< 500/мм3) наблюдалась у 28% пациентов, но случаев лихорадки не зарегистрировано. Только у 1% пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения в течение 7 дней. Наблюдалась тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов < 50000/мм3, у незначительного количества пациентов по крайней мере 1 раз во время исследования и анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начального уровня гемоглобина).

Сообщали о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто — в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и является более тяжелым побочным эффектом, развивающимся при 3-часовой инфузии 175 мг/м2 паклитаксела (в 85% случаев — нейротоксичность, в 15% случаев — тяжелая), чем при 24- часовой инфузии 135 мг/м2 паклитаксела (в 25% случаев — периферическая нейропатия, в 3% — тяжелая) в комбинации паклитаксела с цисплатином. У пациентов с немелкоклеточным раком легких и карциномой яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина частота выраженной нейротоксичности была явно выше. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия, возникшая вследствие предварительной терапии, не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, было продемонстрировано, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальное последствие (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек; нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров; генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1% всех пациентов). У 34% пациентов (17% всех курсов лечения) возникали легкие реакции гиперчувствительности. Такие легкие реакции, главным образом приливы и сыпь, не нуждались в терапевтическом вмешательстве и отмене терапии паклитакселом.

Артралгию или миалгию наблюдали у 60% пациентов, и у 13% пациентов она была тяжелой.

В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Есть единичные сообщения о шелушении и/или некрозе кожи, связанные с экстравазацией. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированы отдельные сообщения о кожных реакциях, так называемые местные воспалительные реакции в области предварительной экстравазации после введения паклитаксела в другом месте. До сих пор нет специфического лечения реакций экстравазации. В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдалось непосредственно во время длительной инфузии или через 7–10 дней.

Алопеция наблюдалась у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению.

Ниже приведенный перечень включает побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях) и побочные реакции, полученные из постмаркетингового опыта. Последние могут быть отнесены к паклитакселу вне зависимости от схемы лечения.

Частота побочных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой частотной группы побочные эффекты представлены в порядке убывания их серьезности.

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях — с летальным исходом.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко: пневмония*, перитонит*, сепсис*.

Очень редко: псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям.

Часто: нейтропеническая лихорадка*.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко: фебрильная нейтропения*.

Очень редко: острый миелоидный лейкоз*, миелодиспластический синдром*.

Частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью*.

Со стороны иммунной системы

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мер (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, абдоминальная профузное потоотделение и артериальная гипертензия.

Редко: анафилактические реакции*.

Очень редко: анафилактический шок* (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Частота неизвестна: бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Нечасто: потеря и увеличение массы тела.

Очень редко: анорексия*.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли*.

Психические расстройства

Очень редко: состояние спутанности сознания*.

Со стороны нервной системы

Очень часто: нейротоксичность** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипостезия, искажение вкуса.

Редко: моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц)*.

Очень редко: вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии)*, большие эпилептические приступы (grand mal)*, судороги*, энцефалопатия*, головокружение*, головные боли*, атаксия*.

Со стороны органов зрения

Нечасто: сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома)*, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек*, фотопсия*, плавающее помутнение стекловидного тела*.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Очень редко: ототоксические поражения*, потеря слуха*, шум в ушах*, вертиго*.

Со стороны сердца

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко: фибрилляция предсердий*, наджелудочковая тахикардия*.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация (приливы).

Не часто: тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит.

Очень редко: шок*.

Частота неизвестна: флебиты*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: носовое кровотечение.

Редко: дыхательная недостаточность*, эмболия легочной артерии*, фиброз легких*, интерстициальный пневмонит*, одышка*, плевральный выпот*.

Очень редко: кашель*, легочная гипертензия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, молотая, диспепсия.

Редко: обструкция кишечника*, перфорация кишечника*, ишемический колит*, острый панкреатит*.

Очень редко: мезентериальный тромбоз*, псевдомембранозный колит*, нейтропенический колит*, асциты*, эзофагит*, запор*, гипогидратация*.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: некроз печени*, печеночная энцефалопатия* (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция.

Часто: временные и незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто: изменение цвета ногтей.

Редко: зуд*, сыпь*, эритема*, отек*.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона*, эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, крапивница*, онихолизис* (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног солнца), фолликулит*

Частота неизвестна: склеродермия*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Очень часто: артралгия, миалгия, боли в костях, судороги в ногах, миастения, боли в спине.

Частота неизвестна: системная красная волчанка*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: дизурия.

Редко: почечная недостаточность.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Очень часто: боль, отек, включая периферический и отек лица.

Часто: реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко: боль в груди, озноб, повышение температуры тела*, дегидратация*, астения*, отек*, недомогание*. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели

Часто: значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и щелочной фосфатазы).

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко: повышение уровня креатинина крови.

* Сообщалось в течение постмакетингового контроля паклитаксела.

** Могут оставаться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел для адъювантной терапии после стандартной комбинированной терапии антрациклинами с циклофосфамидами (AЦ), наблюдались нейротоксичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, лихорадка и тошнота/ пациентами, получавшими только AЦ. Частота этих побочных реакций согласовывалась с монотерапией паклитакселом, как отмечено выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (<500/мм3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, и нейтропения, длившаяся в течение 30–35 дней, — у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении IV степени, длившейся 7 дней и более, составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов и была тяжелой (<50000/мм3) в 9% случаев. У 14% пациентов уменьшилось количество тромбоцитов до < 75000/мм3 не менее одного раза во время лечения. О случаях кровотечения, связанных с паклитакселом, сообщали у <3% пациентов, но эти кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb<11 г/дл) была отмечена у 61% пациентов и была тяжелой (Hb<8 г/дл) в 10% случаев. 21% пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы.

Комбинированная терапия

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и более тяжелой при введении 175 мг/м2 паклитаксела в течение 3 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов, у 15% — тяжелые), чем 5 мг/м2 в течение 24 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% — тяжелые).

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Пациенты, получавшие паклитаксел и цисплатин, имеют повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже приведенные данные относятся к:

• двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток);
• двух исследований ІІІ фазы химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы — одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток); второе исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подгруппы паклитаксел + трастузумаб; 188 пациенток);
• двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфами. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела через 3–4 часа. введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть возникновения тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это объяснимо применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при моно недостаточность (8% против 1%), инфекция (46% против 27%), озноб (42% против 4%), лихорадка (47% против 23%), кашель (42% против 22%), сыпь (39% против 18%), артралгия (37% против 21%), тахикардия (12% против 4%), диарея (45% против 30%), артериальная гипертензия (11% против 3%), носовое кровотечение (18% против 4%) , акне (11% против 3%), простой герпес (12% против 3%), случайная травма (13% против 3%), бессонница (25% против 13%), ринит (22% против 5%), синусит ( 21% против 7%) и реакции в месте инъекции (7% против 1%). Некоторые из указанных отличий частоты могут быть отнесены к большему количеству и длительности курсов лечения комбинацией паклитаксел/трастузумаб по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сходной.

Паклитаксел с доксорубицином

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фтор и циклофосфамидом (схема FAC) Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1% как при лечении паклитакселом, так и паклитакселом в сочетании с доксорубицином, а также при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом, частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (NYHA класс I/II 10% против 0%; NYHA класс III/IV 2% против 1%), и летальные исходы наблюдались редко. В единичных случаях нарушения функции сердца (в случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у больных, ранее получавших антрациклины) ассоциировались с летальным исходом. Все пациенты реагировали на соответствующее лечение, за исключением упомянутых единичных случаев.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит наблюдался у больных, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию.

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, сравнима.

Угнетение функции костного мозга являлось главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм3) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% больных. Продолжительность нейтропении составляла >7 суток у 41% пациентов и 30–35 суток у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов нейтропения исчезала в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью ≥ 7 суток составила 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов и во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено 3 случая развития сепсиса (2,8%), связанных с лекарственным средством, которые имели летальное последствие. Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (<50000 клеток/мм3) — у 9%. Только у 14% пациентов не менее 1 раз в процессе лечения количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75000 клеток/мм3. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb < 11 г/дл) наблюдалась у 61% пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10%. Трансфузия эритроцитарной массы нуждалась в 21% пациентов.

Выявлено 128 случаев ДВС-синдрома, 31 случай из которых связан со временем. Кроме того, было сообщено о 47 случаях с летальным исходом из-за диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Гепатобилиарные нарушения

Среди пациентов с нормальными начальными показателями функции печени (более 50% из этих пациентов получали ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровня билирубина в 28%, щелочной фосфатазы в 43% и АсАТ (СГОТ — сывороточная глутамат-оксалоацетат-трансаминаза). Значительное повышение каждого из указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Препарат содержит масло рициновое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

3 года.

После открытия флакона: с микробиологической, химической и физической точки зрения этот продукт может храниться в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C. Потребитель отвечает за длительность хранения и условия хранения препарата после открытия флакона.

После разведения показано, что разбавленный раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C.

Не следует хранить разбавленные растворы в холодильнике.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор необходимо использовать немедленно.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С.

По 5 мл, 16,7 мл или 50 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

АМАКС ЛТД/Amaxa LTD.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.