Неопакс таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг блистер №120

действующее вещество: иматиниб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг или 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроссповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

состав пленочной оболочки: опадрай белый (содержит спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг: круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета с насечкой с одной стороны и со скошенными краями;

таблетки по 400 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета.

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТС L01X E01.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Иматиниб представляет собой небольшую молекулу белка — ингибитора тирозинкиназы, который мощно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также несколько рецепторов ТК: Kit, рецептор фактора стволовых клеток (SCF), кодируемого c-Kit-протоонкогеном, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), колониестимулирующего фактора (CSF рецептор-1R) и тромбоцитарного фактора роста α- и β-рецепторов (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб может ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ.

Фармакодинамические эффекты

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, которая мощно подавляет BCR-ABL тирозинкиназы in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Действующее вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL+ клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкозных клетках у пациентов с хроническим миелобластным лейкозом (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой, а также острой лимфобластной лейкемией (ОЛЛ).

In vivo действующее вещество демонстрирует противоопухолевую активность как единственное средство на животных моделях с использованием BCR-ABL+ опухолевых клеток.

Иматиниб также является ингибитором рецепторной тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), с-Kit, а также ингибирует PDGF- и SCF-опосредованную клеточную активность. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) с экспрессией активации Kit-мутации. Существенная активация рецептора PDGF или BCR-ABL протеинтирозинкиназы результате слияния с различными белками-партнерами или существенной продукции PDGF была вовлечена в патогенез миелодиспластических/миелопролиферирующих опухолей (МДС/МПО), гипеэеозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) и выпирающей дерматофибросаркомы (ДФСВ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, обусловленную нарушением регуляции PDGFR и активности ABL киназы.

Клинические исследования при ХМЛ

Эффективность иматиниба основана на общем гематологическом и цитогенетическом ответе на лечение и выживаемость без прогрессирования заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе не существует контролируемых исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с болезнью, или повышенного выживания.

Три масштабных международных открытых неконтролируемых исследования II фазы были проведены с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в таких стадиях заболевания: поздней, бластного криза, фазе акселерации, с другими Ph+ лейкемиями или ХМЛ в хронической фазе, при условии неэффективности терапии α-интерфероном (IFN). Одно масштабное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено с участием больных с впервые выявленным ХМЛ с Ph+. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях I фазы и одном исследовании II фазы.

Во всех клинических исследованиях 38–40% пациентов были в возрасте ≥60 лет, а 10–12% пациентов — в возрасте ≥70 лет.

Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование III фазы у взрослых пациентов позволило сравнить лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинацией α-интерферона (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). Пациентам, которые имели недостаточный ответ (отсутствие полного гематологического ответа на 6 месяцев терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полного цитогенетического ответа на 24 месяца), потеряли реакцию на терапию (потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа) или продемонстрировали тяжелую непереносимость лечения, было разрешено переходить в альтернативные группы лечения. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг ежедневно. В группе интерферона больных лечили, начиная с целевой дозы интерферона 5 млн ЕД/м2/сутки подкожно в сочетании с подкожным введением Ara-C 20 мг/м2/сут в течение 10 дней в месяц.

В общем 1106 пациентов были рандомизированы по 553 человека в каждой группе. Исходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составлял 51 год (диапазон 18–70 лет), 21,9% пациентов были в возрасте ≥ 60 лет. 59% составляли мужчины и 41% — женщины; 89,9% — представители европеоидной расы и 4,7% — представители негроидной расы. Через семь лет после привлечения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев для группы иматиниба и интерферона соответственно. Средняя продолжительность лечения второй линии терапии иматинибом составила 64 месяца. В целом у пациентов, получавших терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза составляла 406 ± 76 мг. Первичной конечной точкой эффективности исследования является выживаемость без прогрессирования заболевания. Прогрессирование было определено как любая из следующих событий: прогрессирование до фазы акселерации или бластного криза, летальный исход, потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа или увеличение уровня лейкоцитов у пациентов, не достигших полного гематологического ответа, несмотря на адекватное лечение.

Полный цитогенетический ответ, гематологический ответ, молекулярный ответ (оценка минимальной остаточной болезни), время до фазы акселерации или бластного криза, а также выживание являются основными вторичными конечными точками. Данные относительно ответа на лечение приведены в таблице 1.

Таблица 1

Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленным ХМЛ (данные за 84 месяца)

Определение показателей полной гематологической реакции, главной и полной цитогенетической реакции на лекарственную терапию первой линии проводилось по методу Каплана-Мейера, где субъекты, которые не реагировали не лечение, выбывали из исследования после последнего осмотра. На основе метода рассчитано, что суммарный эффект лечения первой линии иматинибом в период с 12 до 84 месяцев терапии должна улучшиться до таких показателей: ПГР — с 96,4% до 98,4%, ПЦгР — с 69,5% до 87,2% соответственно.

В течение семилетних наблюдений в группах терапии иматинибом зафиксировано 93 (16,8%) случая прогрессирования болезни: 37 (6,7%) — развитие бластного криза и фазы акселерации, 31 — потеря ГЦгР, 15 (2,7%) — потеря ПГР или рост количества лейкоцитов и 10 (1,8%) — смерть пациента, не связанная с ХМЛ. В группах лечения ИФН + Ara-C зафиксировано 165 (29,8%) случаев прогрессирования болезни, из которых 130 наблюдались в течение медикаментозной терапии ИФН + Ara-C первой линии.

Предполагаемый процент пациентов, у которых не наблюдались фаза акселерации или бластный криз на 84 месяце терапии, в группах иматиниба был значительно выше по сравнению с группой ИФН (92,5% против 85,1%, р <0,001). Годовой показатель прогрессирования фазы акселерации или бластного криза уменьшался пропорционально времени медикаментозной терапии и составлял менее 1% на четвертый и пятый год лечения. Ожидаемый показатель выживаемости без прогрессирования болезни на 84 месяце составил 81,2% в группе иматиниба и 60% в контрольной группе (р <0,001). Ежегодный уровень любого вида прогрессирования ХМЛ также в динамике уменьшался.

Общая смертность пациентов в группах иматиниба и ИФН + Ara-C составляла 71 (12,8%) и 85 (15,4%) человек соответственно. Общий предполагаемый процент выживания на 84 месяце должен составлять 86,4% (83, 90) против 83,3% (80, 87) в рандомизированных группах иматиниба и ИФН + Ara-C соответственно (р = 0,073, логарифмический ранговый критерий). На данный конечный результат большое влияние оказывает высокий переходный показатель от ИФН + Ara-C к иматинибу. В дальнейшем эффект терапии иматинибом по выживанию в хронической фазе впервые диагностированного ХМЛ определялся путем ретроспективного анализа вышеупомянутых данных по иматинибу с первоначальными данными другого исследования в аналогичном режиме в фазе III с использованием ИФН + Ara-C (n = 325). В результате анализа наблюдалась преимущество иматиниба над ИФН + Ara-C в общих показателях выживания (р<0,001); в течение 42 месяцев умерло 47 (8,5%) больных в группах иматиниба и 63 (19,4%) — в группах ИФН + Ara-C.

На долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматиниба значительно влиял уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. Принимая во внимание ожидаемый процент 96% (93%) пациентов с ПЦгР (ЧЦгР) на 12 месяцt, у которых не наблюдалось развития болезни в виде фазы акселерации или бластного криза на 84 месяце, только у 81% больных без ГЦгР на 12 месяце не зафиксировано прогрессирования ХМЛ до поздней стадии на 84 месяце (р<0,001 в целом, р = 0,25 между ПЦгР и ЧЦгР). У пациентов с уменьшением транскрипции Bcr-Abl на 12 месяце хотя бы на 3 логарифма вероятность перехода из стадии ремиссии к фазе акселерации/бластному кризу составляет 99% на 84 месяце. Подобные результаты также были получены во время поэтапного 18-месячного анализа.

В данном исследовании разрешалось проводить повышение дозы с 400 мг до 600 мг в сутки, далее — с 600 мг до 800 мг в сутки. После 42 месяцев наблюдения у 11 пациентов наблюдалось уменьшение (в течение 4 недель) цитогенетической реакции на лечение. Из 11 пациентов 4 пациентам была повышена доза до 800 мг в сутки, у 2 с 4 возобновился цитогенетический ответ (1 частичный и 1 полный, у последнего также получено молекулярный ответ). Из 7 пациентов, которым дозу повышали, только у одного наблюдался восстановленный ​​полный цитогенетический ответ. Процент некоторых побочных реакций был больше у больных с повышенной дозировкой 800 мг в сутки по сравнению с популяцией пациентов до повышению доз (n = 551). Наиболее распространенными побочными явлениями были кровотечения желудочно-кишечного тракта, конъюнктивит и рост показателей трансаминаз или билирубина. Частота возникновения других побочных эффектов является аналогичной или более низкой.

Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациентов проводили с начальной дозой 400 мг. Пациенты были разделены на три основные категории: отсутствие гематологического ответа (29%), отсутствие цитогенетического ответа (35%) или толерантность к интерферону (36%). Больные находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали среднестатистическую от предыдущего 14-месячного лечения ИФН терапию в дозе ≥25×106 мкМЕ/неделю; среднее время от момента установления диагноза — 32 месяца. Основная переменная эффективность исследования заключалась в уровне цитогенетического ответа на лечение (полный и частичный ответ, 0–35% Ph+ метафаз в костном мозге).

В данном исследовании 65% пациентов получили главный цитогенетический ответ, который был полным у 53% (подтверждено 43%) больных (см. таблицу 2). Полный гематологический ответ достигнут у 95% пациентов.

Фаза акселерации. К испытанию привлечено 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 больных получали начальную дозу препарата 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 158 пациентов начали лечение с дозы 600 мг.

Основная переменная эффективность исследования базировалась на показателе гематологической реакции, который также отчитывался как полный гематологический ответ, отсутствии случаев лейкемии (то есть отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного восстановления показателей периферической крови как при полном ответе), или переход в хроническую стадию ХМЛ . Подтвержденный гематологический ответ наблюдался у 71,5% пациентов (см. таблицу 2). Важно, что 27,7% больных также получили главную цитогенетическую реакцию. Полный ответ был у 20,4% (подтверждено 16%) пациентов. До сих пор у пациентов, получавших дозу 600 мг, средний срок выживания в ремиссии и общая выживаемость оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Миелоидный бластный криз. К испытанию привлечено 260 пациентов с миелоидным бластным кризом. В прошлом 95 пациентов (37%) получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного криза (уже пролеченные пациенты) и 165 пациентов (63%) не лечились. Первые 37 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 223 пациенты начали лечение с дозы 600 мг.

Основной переменной эффективности был показатель гематологического ответа, также отчиталась как полный гематологический ответ, отсутствии признаков лейкоза или возврат к хронической фазе ХМЛ с подобными фазы акселерации критериями. В данном исследовании 31% пациентов получил гематологический ответ (36% ранее не леченых пациентов и 22% в прошлом уже леченных). Также уровень реакций на терапию был выше у больных, получавших дозу 600 мг (33%) по сравнению с теми, кто получал 400 мг (16%, р = 0,0220). До сих пор средний срок выживаемости пациентов, ранее не лечившихся, и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Лимфоидный бластный криз. К фазе I исследования привлечено ограниченное количество таких пациентов (n = 10). Гематологический ответ в течение 2–3 месяцев наблюдался на уровне 70%.

Таблица 2

Ответ на медикаментозную терапию у взрослых, больных ХМЛ

Всего к фазе II открытого многоцентрового неконтролируемого исследования привлечен 51 ребенок с впервые диагностированным ХМЛ в хронической стадии. Пациентам назначено 340 мг/м2/сутки иматиниба без перерыва в связи с отсутствием дозолимитирующей токсичности препарата. После 8 недель терапии у детей с впервые диагностированным ХМЛ был получен быстрый ответ на лечение: ПГР — 78%. Повышенный показатель ПГР сопровождался развитием полной цитогенетической реакции (ПЦгР) в 65%, что подобно полученному результату у взрослых пациентов. Также дополнительно ЧЦгР наблюдалась у 16% тех, кто имел ГЦгР 81%. У большинства больных, получивших ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время появления реакции оценено на уровне 5,6 месяца (на основе метода Каплана-Мейера).

Клинические исследования Ph+ ОЛЛ (Ph-хромосомопозитивный острый лимфобластный лейкоз)

Впервые диагностированный Ph+ ОЛЛ. В процессе контролируемого исследования (ADE 10) эффективности иматиниба по сравнению с индукционной химиотерапией 55 впервые диагностированным пациентам в возрасте от 55 лет монотерапию иматинибом. В результате достигнут значительно более высокий уровень полного гематологического ответа сравнению с химиотерапией (96,3% против 50%; р = 0,0001). В случаях, когда консервативная терапия иматинибом была назначена пациентам, которые плохо реагировали или не реагировали вообще на химиотерапию, 9 (81,8%) из 11 больных получили полный гематологический ответ. Клинический эффект связывается со значительным уменьшением транскрипции bcr-abl в группе иматиниба по сравнению с группой химиотерапии через 2 недели лечения (р = 0,02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидационную химиотерапию (см. таблицу 3), уровень транскрипции bcr-abl в обеих группах через 8 недель был одинаковым. Как и ожидалось в начале дизайна исследования, не было зафиксировано разницы в продолжительности ремиссии, выживаемости при полном выздоровлении или общем показателе выживания. Также пациенты с полным молекулярным ответом и минимальными остатками болезни имели лучший результат лечения в показателях продолжительности ремиссии (р = 0,01) и выживания после полного выздоровления.

Во время четырех неконтролируемых клинических исследований (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) популяции с 211 впервые диагностированными Ph+ ОЛЛ пациентами получили результаты, аналогичные вышеприведенным. Терапия иматинибом в комбинации с индукционной химиотерапией (см. таблицу 3) привела к уровню гематологического ответа в 93% (147 из 158 исследованных пациентов) и уровню главного цитогенетического ответа в 90% (19 из 21 исследованного пациента). Полная молекулярная реакция достигла 48% (49 из 102 исследованных больных). Показатели выживаемости после полного выздоровления (ВПВ) и общей выживаемости (ОВ) в двух исследованиях (AJP01 и AUS01) превысили 1 год, что превышает данные исторического мониторинга (ВПО p <0,001; ЗВ p <0,0001).

Таблица 3

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом

Педиатрические пациенты

В исследовании I2301 93 пациентов (в возрасте 1 — 22 лет) с Ph+ ОЛЛ были зачислены в открытое, многоцентровое, последовательной когорты, нерандомизированное испытание фазы III и получали лечение иматинибом (340 мг/м2/сут) в сочетании с интенсивной химиотерапией после индукционной терапии. Иматиниб вводили с перерывами в когортах 1–5, с увеличением продолжительности и ранним началом приема иматиниба от когорты к когорте; когорта 1, которая получает самую низкую интенсивность, и когорта 5, которая получает самую высокую интенсивность иматиниба (самая длинная продолжительность в днях с постоянной суточной дозировкой иматиниба во время первых курсов химиотерапии). Постоянное ежедневное применение иматиниба в начале лечения в сочетании с химиотерапией в когорте 5 пациентов (n = 50) улучшило 4-летнюю выживаемость без происшествий (EFS) по сравнению с историческим контролем (n = 120), получавших стандартную химиотерапию без иматиниба (69,6% против 31,6% соответственно). По оценкам, 4-летняя ОС в когортных 5 пациентов составляла 83,6% по сравнению с 44,8% в предыдущих контрольных группах. 20 из 50 (40%) пациентов в когорте 5 получили трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток.

Таблица 4

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом в исследовании I2301

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, VP-16 — этопозид, MTX — метотрексат, в/в — внутривенно, п/к — подкожно, ИT — внутрикожный, PO — пероральный, ИM — внутримышечно, ARA-C — цитарабин, CPM — циклофосфамид, VCR — винкристин, DEX — дексаметазон, DAUN — даунорубицин, L-ASP — L-аспарагиназа, ПЭГ-АСП = ПЭГ аспарагиназа, МЕСНА — 2-меркаптоэтан сульфонат натрия, III — или к MTX уровень <0,1 мкм.

Исследование AIT07 было многоцентровым, открытым, рандомизированным, фаза II/III исследования, которое включало в себя 128 пациентов (в возрасте от 1 до 18 лет), получавших лечение иматинибом в сочетании с химиотерапией. Данные по безопасности этого исследования с большой вероятностью соответствуют профилю безопасности иматиниба у пациентов с Ph+ ОЛЛ.

Обострение/резистентность Ph+ ОЛЛ. При применении монотерапии иматинибом пациентам с обострением или резистентностью к лечению Ph+ ОЛЛ ответ на медикаментозную терапию зафиксирован у 53 из 411 больных, главная цитогенетическая реакция — у 23%, гематологическая реакция — у 30% (9% — полная). Примечание: 353 из 411 пациентов лечились в программах с расширенным доступом, где не было собрано данных о главном ответе на проводимую терапию. Среднее время прогрессирования всей популяции (411 больных) с обострением или резистентностью к лечению Ph+ ОЛЛ составляло 2,6–3,1 месяца, а средний показатель общей выживаемости — от 4,9 до 9 месяцев. Аналогичные данные были получены при повторном анализе с включением только пациентов в возрасте от 55 лет.

Клинические исследования МДС/МПС

Клинический опыт применения иматиниба при данной патологии ограничен и базируется на показателях гематологического и цитогенетического ответа. Отсутствуют какие-либо клинические исследования, которые демонстрировали бы значительный клинический эффект медикаментозной терапии или рост уровня выживаемости больных. Во время фазы II открытого многоцентрового клинического исследования (В2225) проводилось тестирование иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, которые угрожают жизни и связанные с Abl, Kit или PDGFR протеинтирозинкиназы. В испытании принимали участие 7 больных МДС/МПС, которые получали 400 мг иматиниба в день. В трех из них наблюдалась ПГР и у одного — ЧГР. Во время исследования три из четырех пациентов с выявленной перестройкой гена PDGFR получили гематологической ответ (2 ПГР и 1 ЧГР). Возраст больных составлял от 20 до 72 лет.

Был создан реестр исследований (исследования L2401) для сбора данных о долгосрочной безопасности и эффективности у пациентов, страдающих миелопролиферативными новообразованиями с реаранжированием PDGFR-β и получавших лечение иматинибом. 23 пациента, зарегистрированные в этом реестре, получали иматиниб в средней суточной дозе 264 мг (диапазон: от 100 до 400 мг) средней продолжительностью 7,2 года (от 0,1 до 12,7 года). Из-за обзорности этого реестра, данные для гематологических, цитогенетических и молекулярных оценок были доступны для 22, 9 и 17 из 23 зачисленных пациентов соответственно. Если предположить, что пациенты с недостающими данными не давали клинического ответа на лечение, ХСН наблюдался у 20/23 (87%) пациентов, CCyR — у 9/23 (39,1%) пациентов, а MR — у 11/23 (47,8%) пациентов соответственно. Когда коэффициент ответа рассчитывается у пациентов, имеющих по крайней мере одну достоверную оценку, частота ответов для ХСН, CCyR и МР составляла 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) и 11/17 (64,7%) соответственно.

Также в дальнейшем в 13 изданиях были опубликованы отчеты о 24 пациентах с МДС/МПС. 21 больной получал 400 мг иматиниба в сутки, остальным было назначено меньшими дозировками. Перестройка гена PDGFR обнаружена у 11 пациентов, 9 из них получили ПГР и 1 — ЧГР. Возраст больных составлял от 2 до 79 лет. В последних публикациях появилась обновленная информация о 6 из 11 пациентов, все они находились в цитогенетической ремиссии (период 32–38 месяцев). В подобной публикации приведены данные длительных наблюдений за 12 пациентами с МДС/МПС и перестройкой гена PDGFR (5 больных из исследования В2225). Эти больные получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев). Наблюдение за 6 из них продолжается уже в течение 4 лет. У 11 больных зафиксирована быстрая ПГР, в 10 — полная нормализация цитогенетических показателей и уменьшение или полное исчезновение количества транскрипций. Гематологический и цитогенетический ответ возникал в среднем в течение 49 месяцев (от 19 до 60) и 47 месяцев (от 16 до 59) соответственно. Уровень общей выживаемости с момента установления диагноза составил 65 месяцев (от 25 до 234). Применение иматиниба пациентам без генетических транслокаций не приводило к значительным клиническим результатам.

Отсутствуют какие-либо клинические исследования детей с МДС/МПС. Информация о 5 пациентах с МДС/МПС, связанных с перестройкой гена PDGFR, была опубликована в 4 изданиях. Возраст больных был от 3 месяцев до 4 лет, иматиниб назначали в дозе 50 мг или от 92,5 мг/м2 до 340 мг/м2 в сутки. У всех пациентов зафиксирован полный гематологический ответ, цитогенетический и/или клинический ответ.

Клинические исследования с участием пациентов с ГЭС/ХЭЛ

В процессе одного открытого многоцентрового клинического исследования фазы II (исследования препарата B2225) проводилось испытание иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, угрожающими жизни, связанными с Abl, Kit или протеинтирозинкиназой рецептора ТФР. В процессе этого исследования 14 пациентов с ГЭС/ХЭЛ проходили лечение иматинибом в дозе от 100 мг до 1000 мг в сутки. Кроме того, как сообщалось в 35 опубликованных описаниях случаев и исследованиях серии случаев, 162 пациентов с ГЭС/ХЭЛ получали иматиниб в дозах от 75 мг до 800 мг в сутки. Цитогенетические нарушения оценивались у 117 пациентов с общей численностью популяции 176 пациентов. У 61 из 117 пациентов была выявлена гибридная киназа FIP1L1-PDGFRα. В других 3 опубликованных описаниях случаев еще у четырех пациентов с ГЭС была обнаружена положительная реакция на FIP1L1-PDGFRα. Все 65 пациентов с положительной реакцией на гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα достигли устойчивого гематологического ответа в течение месяца (диапазон от 1+ до 44+ месяцев, которые были цензурированы на момент сообщения). Как сообщалось в недавней публикации, 21 из 65 этих пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним периодом последующего наблюдения 28 месяцев (диапазон 13–67 месяцев). Возраст этих пациентов колебался в пределах 25 — 72 лет. Кроме того, в других описаниях случаев исследователи сообщали об улучшении в симптоматике и нарушениях функций других органов. Наблюдали улучшение со стороны сердца, нервной системы, кожи/подкожных тканей, органов дыхательной системы/грудной клетки/средостения, опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани/сосудов, желудочно-кишечного тракта.

Контролируемые исследования с участием детей с ГЭС/ХЭЛ не проводились. В 3 публикациях о трех (3) пациентах с ГЭС и ХЭЛ, связанных с рецептором ТФР, была зарегистрирована перестройка генов. Возраст этих пациентов колебался в пределах 2 — 16 лет, иматиниб таким пациентам вводили в дозе 300 мг/м2 в сутки или в диапазоне доз 200–400 мг в сутки. Все пациенты достигли полного гематологического ответа, полного цитогенетического ответа и/или полного молекулярного ответа.

Клинические исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО

Одно открытое рандомизированное неконтролируемое международное исследование фазы II проводилось с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными ГИСО. В это исследование были включены и рандомизированы 147 пациентов для приема препарата в дозе 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки на срок до 36 месяцев. Эти пациенты были в возрасте 18 — 83 лет и имели морфологический диагноз Kit-положительной злокачественной ГИСО, которая была неоперабельной и/или метастатической. Регулярно проводились иммуногистохимические анализы с Kit-антителами (А-4502, кроличьи поликлональные антисыворотки, 1:100; ДАКО корпорация, Карпинтерия, Калифорния) согласно анализу методом применения комплекса авидин-биотин-пероксидаза после демаскировки антигена.

Начальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Опухоли должны быть измеримыми хотя бы в одном месте заболевания, характеристики ответа базировались на условиях Юго-Западной онкологической группы (SWOG). Результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5

Лучший ответ опухоли в исследовании STIB2222 (ГИСО)

Различий в частоте ответов между двумя группами лечения не было. Значительное количество пациентов, у которых было стабильное течение заболевания на момент промежуточного анализа, достигли частичной ремиссии при более длительном лечении (средний период последующего наблюдения составил 31 месяц). Среднее время до получения ответа составлял 13 недель (95% ДИ 12–23). Среднее время до установления неэффективности лечения у пациентов составлял 122 недели (95% ДИ 106–147), тогда как в общей популяции исследования оно составляло 84 недели (95% ДИ 71–109). Средний показатель общей выживаемости не достигнут. Оценка по методу Каплана-Мейера для установления выживания после 36-месячного периода последующего наблюдения составила 68%.

В двух клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033) суточная доза иматиниба была увеличена до 800 мг для пациентов с прогрессированием при более низких суточных дозах (400 мг или 600 мг). Для общего клинического эффекта на уровне 26% суточная доза была увеличена до 800 мг в целом у 103 пациентов; 6 пациентов достигли частичной ремиссии и 21 — стабилизации заболевания после эскалации дозы. Как показали доступные данные по безопасности, повышение дозы до 800 мг в сутки у пациентов с прогрессированием при более низких дозах (400 мг или 600 мг в сутки) не влияет на профиль безопасности иматиниба.

Клинические исследования с участием пациентов с ГИСО при проведении адъювантной терапии

В процессе многоцентрового двойного слепого долгосрочного плацебо-контролируемого исследования III фазы (Z9001) с участием 773 пациентов иматиниб исследовался как адъювантная терапия. Возраст этих пациентов колебался от 18 до 91 года. В исследование были включены пациенты с гистологическим диагнозом первичной ГИСО, которые экспрессировали Kit-белок по результатам иммунохимического исследования и имели размер опухоли ≥ 3 см в максимальном измерении с полной резекцией первичной ГИСО течение 14–70 дней до регистрации. После резекции первичной ГИСО пациенты были рандомизированы в одну из двух групп исследования: иматиниб в дозе 400 мг в сутки или плацебо в течение одного года.

Первичной конечной точкой исследования была безрецидивная выживаемость (БРВ), которая определяется как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти в результате какой-либо причины.

Иматиниб значительно увеличивал БРВ, у 75% пациентов была зарегистрирована безрецидивная выживаемость на 38 месяце приема иматиниба по сравнению с 20 месяцами в группе приема плацебо (95% ДИ [30 — без оценки], [14 — без оценки] соответственно); (относительный риск — 0,398 [0,259–0,610], р <0,0001). В течение года общее БРВ значительно улучшилось в группе приема иматиниба (97,7%) по сравнению с плацебо (82,3%) (р <0,0001). Риск рецидива, таким образом, уменьшился примерно на 89% по сравнению с плацебо (отношение рисков — 0,113 [0,049–0,264]).

Риск рецидива у пациентов после операции по удалению первичной ГИСО оценивали методом ретроспективного анализа на основе таких прогностических факторов: размер опухоли, митотический индекс, локализация опухоли. Данные митотического индекса были доступны для 556 с 713 пациентов, начавших лечение. Результаты анализа подгрупп в соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии вооруженных сил США приведены в таблице 6. В группах с низкой и очень низкой степенью риска преимуществ не отмечено. Не было преимуществ и в показателе общей выживаемости.

Таблица 6

Резюме анализа БРВ в процессе исследования Z9001 соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии Вооруженных сил США

* Полный период последующего наблюдения; не определен.

В процессе второго многоцентрового открытого исследования фазы III (SSG XVIII/AIO) сравнивалось лечение иматинибом в дозе 400 мг в сутки в течение 12 месяцев с 36-месячным периодом лечения пациентов после хирургической резекции ГИСО и одним из следующих параметров: диаметр опухоли > 5 см и митотический индекс > 5/50 в поле зрения или диаметр опухоли > 10 см и любой митотический индекс или опухоль любого размера с митотическим индексом > 10/50 в поле зрения или опухолями с прорывом в брюшную полость. В общем 397 пациентов согласились на участие в исследовании и были рандомизированы (199 пациентов в группу лечения в течение 12 месяцев и 198 пациентов в группу лечения в течение 36 месяцев), средний возраст составлял 61 год (диапазон от 22 до 84 лет). Средний период последующего наблюдения составил 54 месяца (от даты рандомизации до даты закрытия данных) с общим периодом между первым рандомизированным пациентом и до даты закрытия данных в 83 месяца.

Первичной конечной точкой исследования было БРВ.

При лечении иматинибом в течение 36 месяцев БРВ было значительно длиннее по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (с общим отношением рисков (ОР) = 0,46 [0,32, 0,65], р <0,0001) (см. таблицу 7) .

Кроме того, при лечении иматинибом в течение 36 месяцев значительно длиннее было общее выживание (ОВ) по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (ОР = 0,45 [0,22, 0,89], р <0,0187) (см. таблицу 7).

Большая продолжительность лечения (> 36 месяцев) может задержать начало последующих рецидивов, однако влияние этого открытия на общую выживаемость остается неизвестным.

Общее количество смертей составляло 25 в группе лечения в течение 12 месяцев и 12 — в группе лечения в течение 36 месяцев.

При анализе пациентов, которые начали проходить лечение, то есть в том числе всей исследуемой популяции, лечение иматинибом в течение 36 месяцев показало лучшие результаты, чем в группе лечения в течение 12 месяцев. В плановом анализе подгрупп по типу мутаций, ВР для БРВ в группе лечения в течение 36 месяцев для пациентов с мутациями экзона 11 составило 0,35 [95% ДИ: 0,22; 0,56]. Нельзя было сделать выводы относительно других подгрупп с менее распространенными мутациями в связи с малым количеством наблюдаемых событий.

Таблица 7

Лечение иматинибом в течение 12 месяцев и 36 месяцев (исследование SSGXVIII/AIO)

Контролируемые исследования с участием детей из c-Kit положительными ГИСО не проводились. В 7 публикациях сообщалось о 17 пациентах с ГИСО (с Kit и ТФРР мутациями или без них). Возраст этих пациентов колебался 8 — 18 лет, иматиниб вводили как адъювантную или метастатическую терапию или в диапазоне доз от 300 до 400 мг в сутки. У большинства детей, проходивших лечение ГИСО, не хватало данных, подтверждающих c-Кit или ТФРР мутации, которые могли бы привести к смешанным клиническим результатам.

Клинические исследования с участием пациентов с ДФСВ

Одно открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследования B2225) проводилось с участием 12 пациентов с ДФСВ, получавших лечение иматинибом в дозе 800 мг в сутки. Возраст пациентов с ДФСП колебался от 23 до 75 лет; ДФСП были метастатическим, с локальным рецидивом после первичной резекции и не подвергались дальнейшей резекции на момент включения в исследование. Начальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Из 12 пациентов, включенных в исследование, у 9 наблюдался ответ на лечение, у одного — полный и у 8 — частичный. У трех пациентов с частичным ответом со временем отсутствовали признаки заболевания после хирургического лечения. Медиана продолжительности терапии в исследовании B2225 составила 6,2 месяца с максимальной продолжительностью 24,3 месяца. В 5 опубликованных описаниях случаев сообщалось еще о 6 пациентах с ДФСВ, проходивших лечение иматинибом, их возраст колебался от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в публикациях, проходили лечение иматинибом в дозе 400 мг (4 случая) или 800 мг (1 случай) в сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение, у 3 — полный и у 2 — частичный. Медиана продолжительности терапии в публикациях колебалась от 4 недель до более 20 месяцев. Транслокация t(17:22) [(q22: q13)] или продукт его гена имелись почти у всех пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение иматинибом.

Контролируемые исследования с участием детей с ДФСВ не проводились. В 3 публикациях у 5 пациентов была зарегистрирована перестройка генов, связанная ДФСВ и рецептором ТФР. Возраст этих пациентов колебался от новорожденных до 14 лет, и иматиниб вводили в дозе 50 мг в сутки или в диапазоне доз от 400 до 520 мг/м2 в сутки. Все пациенты достигли частичного и/или полного ответа на лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика иматиниба

Оценка фармакокинетики иматиниба проводилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация иматиниба в плазме крови.

Абсорбция

Биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни среди пациентов при пероральном приеме препарата. При применении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба на 11% и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предварительного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не исследовали.

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).

Биотрансформация

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, подобной неизмененному препарату. Было установлено, что плазменные значения AUC для данного метаболита составляют лишь 16% AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови подобно неизмененному препарату.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0–48)). Остальная циркулирующая радиоактивность представлена рядом незначительных метаболитов.

Результаты исследований in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для совместного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ki в микросомах печени человека было 27 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови больных составляла 2–4 мкмоль/л, следовательно, торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма препаратов в сыворотке крови возможно. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозится метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Это значение Кi гораздо выше ожидаемого уровня в плазме крови больных, получающих иматиниб, следовательно, при одновременном применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом лекарственное взаимодействие не ожидается.

Выведение

После перорального применения 14C-меченного иматиниба примерно 81% его выводится за 7 суток с калом (68% введенной дозы) и с мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения (t½) после перорального приема у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляции препарата при постоянном приеме дозы в 1,5–2,5 раза превышала начальное значение.

Фармакокинетика у пациентов с ГИСО

У пациентов с ГИСО экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении в той же дозе (400 мг в сутки). На основании предварительного анализа фармакокинетики в популяции у пациентов с ГИСО были установлены три переменных (альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетике иматиниба. Снижение значения альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основе фармакокинетических данных популяции у пациентов с ХМЛ было небольшое влияние возраста на объем распределения (12% увеличение у пациентов > 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы с учетом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика у детей и подростков

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям — 260 и 340 мг/м2/сутки, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0–24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м2/сутки выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения.

На основании сводного популяционного фармакокинетического анализа у педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другими гематологическими нарушениями, которые лечатся иматинибом), клиренс иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После исправления эффекта ППТ другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не имели клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что влияние иматиниба у детей, получавших 260 мг/м2 1 раз в сутки (не превышая 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м2 1 раз в сутки (не превышает 600 мг 1 раз в сутки), были аналогичными показателям у взрослых пациентов, получавших иматиниб 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушениями функции органов

Иматиниб и его метаболиты незначительно выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматиниба небольшой, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса незначительно. Возрастание составляет примерно 1,5–2 раза, что соответствует 1,5-кратному росту уровня α-1 кислого гликопротеина в плазме крови, с которым прочно связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, не связанного с белками плазмы крови, вероятно, похож у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь выведения для иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических исследований показали, что существуют значительные вариации влияния, среднее влияние иматиниба не увеличивалось у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Нет опыта применения препарата Неопакс® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года.

Опыт применения у детей с MДС/MПЗ, ВДФСО, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба для детей с MДС/MПЗ, DFSP, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ (до 18 лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеются опубликованные данные, но разработать рекомендации по дозированию нет возможности.

У одного 3-летнего мальчика после однократного приема 400 мг наблюдались рвота, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего мальчика после однократного приема 980 мг наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Неопакс® показан для лечения:

• взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной (Ph+) филадельфийской хромосомой (BCR-ABL), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия лечения;
• взрослых и детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачи в терапии α-интерфероном или в фазе акселерации или бластного криза;
• взрослых и детей с впервые диагностированной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ), с положительной филадельфийской хромосомой, в составе химиотерапии;
• взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной Ph+ ОЛЛ, как монотерапия;
• взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферирующими болезнями (МДС/МПБ), связанными с перегруппировкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
• взрослых пациентов с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перегруппировкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Влияния Неопакса® на результат трансплантации костного мозга обнаружено не было.

Неопакс® показан для:

• лечения взрослых пациентов с Kit (CD 117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО);
• адъювантного лечения взрослых пациентов, у которых отмечается значительный риск рецидива Kit (CD 117)-положительных злокачественных ГИСО после резекции; пациенты, которые имеют низкий или очень низкий риск рецидива, не должны получать адъювантную терапию;
• лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (ВДФСО) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической ВДФСО, которые не поддаются хирургическому удалению.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных ХМЛ, острым лимфобластным лейкозом (Рh+ ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph + ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Активные вещества, которые могут увеличивать концентрацию иматиниба в плазме крови

Взаимодействие с веществами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (с ингибиторами протеазы, такими как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; антимикотиками группы азолов, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также некоторыми макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может привести к снижению метаболизма и увеличению концентрации иматиниба. Наблюдалось значительное увеличение эффекта иматиниба (среднее значение Cmax и AUC иматиниба возросли на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда его назначали одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). Нужно быть осторожным при назначении иматиниба с ингибиторами CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя продырявленного), могут значительно снизить эффект иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами рифампицина 600 мг с последующим введением разовой дозы 400 мг иматиниба приводила к снижению Cmax и AUC(0-∞) по крайней мере на 54% и 74% от соответствующих значений без применения рифампицина. Аналогичные результаты были получены у пациентов со злокачественными глиомами, которые получали иматиниб, принимая при этом ферментиндуцирующие антиконвульсанты (ФИАК), такие как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. По сравнению с пациентами, которые не принимали ФИАК, значение AUC в плазме крови для иматиниба снизилось на 73%. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может быть изменена под влиянием иматиниба

Иматиниб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование иматинибом CYP3A4. Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, диэрготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом и хинидином). Иматиниб может увеличить концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то есть статины и др.).

Из-за известного повышенного риск кровотечения, который ассоциируется с применением иматиниба (например, геморрагии), пациенты, которым необходима антикоагулянтная терапия, должны получать антикоагулянты с низкой молекулярной массой или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность фермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола, при этом Cmax и AUC метопролола увеличиваются примерно на 23% (90% ДИ [1,16–1,30]). При назначении иматиниба совместно с субстратами CYP2D6 корректировка дозы не является необходимой, однако осторожность рекомендуется при его назначении с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол. Для пациентов, которые получают метопролол, нужно рассмотреть возможность клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль/л. Это ингибирование не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Влияние высоких доз иматиниба и парацетамола не изучали.

Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов после тиреоидэктомии, которые получают левотироксин, экспозиция левотироксина в плазме крови может быть уменьшена при одновременном применении иматиниба, на что следует обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов до сих пор остается неизвестным.

Существует клинический опыт одновременного назначения иматиниба вместе с химиотерапией Ph+ ОЛЛ пациентам, но лекарственное взаимодействие между иматинибом и химиопрепаратами не является очень положительным. Может возрастать частота нежелательных явлений, ассоциированных с иматинибом, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие. Было сообщено, что применение иматиниба вместе с L-аспарагиназой может быть связано с повышением гепатотоксичности. Таким образом, применение иматиниба в комбинации с другими лекарственными средствами требует особой осторожности.

Одновременное применение иматиниба вместе с другими лекарственными средствами может привести к их взаимодействию. С осторожностью следует принимать иматиниб с ингибиторами протеаз, азольными антимикотиками, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

Одновременное применение иматиниба и лекарственных средств, которые индуцируют CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного), может значительно ослабить действие иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

У пациентов после тиреоидэктомии, которые находились на заместительной терапии левотироксином при лечении иматинибом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. У таких больных следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и только 13% препарата выводится почками. У пациентов с нарушениями функции печени (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и уровень печеночных ферментов. У пациентов с ГИСО возможны печеночные метастазы, что может привести к нарушению функции печени.

При применении иматиниба были случаи поражения печени, в том числе печеночной недостаточности и некроза печени. Когда иматиниб применялся в сочетании с высокодозной химиотерапией, было зафиксировано увеличение частоты серьезных печеночных реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать в случаях, когда иматиниб применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, которые приводят к нарушению функции печени (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Задержка жидкости

Тяжелые проявления задержки жидкости (плеврит, отеки, отек легких, асцит, поверхностный отек) были зарегистрированы примерно у 2,5% больных с впервые диагностированным ХМЛ, которые принимали иматиниб. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть тщательно изучены, при необходимости следует принять соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В процессе клинических испытаний было зафиксировано увеличение числа этих событий у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому при применении иматиниба больным с сердечной дисфункцией следует проявлять осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить.

У пациентов с гиперэозинофильним синдромом (ГЭС) при инфильтрации ГЭС-клеток в миокард в скрытой форме в начале терапии иматинибом были зафиксированы единичные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток. Это состояние, как сообщается, является обратимым при назначении системных стероидов, принятии мер поддержки кровообращения и временной отмене иматиниба. Зарегистрированные кардиологические нежелательные явления при терапии иматинибом является нечастыми, до начала лечения в популяции ГЭС/ХЭЛ следует тщательно оценить соотношение польза/риск от такой терапии.

Миелодиспластические/миелопролиферирующие заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому до назначения иматиниба необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определения сывороточного тропонина у пациентов с ГЭС/ХЭЛ и у пациентов с МДС/МПЗ или СМ, которые ассоциируются с высоким уровнем эозинофилов. При любых подозрительных симптомах при инициировании терапии иматинибом следует учитывать возможность наблюдения у кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение одной-двух недель.

Желудочно-кишечные кровотечения

В процессе исследования пациентов с неоперабельным и/или метастатическим ГИСО сообщалось о возникновении кровоизлияний как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь опухоли. На основании имеющихся данных не было обнаружено факторов (таких как, например, размер и локализация опухоли, нарушения коагуляции), которые увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов с ГИСО. Поскольку увеличение степени васкуляризации и повышение склонности к кровотечениям являются элементами процесса возникновения и клинического течения ГИСО, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех пациентов.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазияхантрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Из-за возможного возникновения СЛО перед введением иматиниба рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечения по поводу высокого уровня мочевой кислоты.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, которое требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, нуждающихся в лечении иматинибом, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует научить пользоваться защитной одеждой и использовать солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные отчеты о случаях на Неопакс (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, получающего Неопакс, случаются лабораторные или клинические результаты, связанные с TMA, лечение следует прекратить, а тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение антител ADAMTS13, следует завершить. Если анти-АДАМТС13-антитело повышен в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом Неопакс не следует продолжать.

Лабораторные исследования

Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия иматинибом больных ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако появление этих цитопений, вероятно, связано со стадией заболевания, на которой происходит лечение, и они были более частыми у пациентов с острой фазой ХМЛ или бластным кризом по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом можно прекратить или дозу можно уменьшить.

У пациентов, получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).

У пациентов с нарушениями функции почек содержание иматиниба в плазме крови преимущественно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным уровнем в плазме крови этих больных α-1-кислого гликопротеина (АГП), белка, который связывается с иматинибом. Лечение пациентов с нарушениями функции почек следует начинать с минимальной начальной дозы. Больные с тяжелой почечной недостаточностью требуют осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить.

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимыми ухудшениями функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особое внимание на тех пациентов, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Педиатрическая популяция

Были сообщения о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб. В наблюдательном исследовании среди педиатрической популяции ХМЛ было выявлено статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) средних показателей стандартного отклонения высоты после 12 и 24 месяцев лечения в двух небольших подгруппах независимо от статуса пубертата и пола. Рекомендуется тщательный контроль за ростом детей, находящихся на лечении иматинибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Неопакс® в своем составе содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт в лечении пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и злокачественными саркомами в зависимости от показаний.

Для доз по 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) доступны таблетки по 400 мг (неделимые).

Для доз, отличных от 400 и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), доступны таблетки по 100 мг, которые делятся.

Назначенную дозу следует принимать внутрь во время еды с большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечных расстройств. Дозы по 400 и 600 мг принимать 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг нужно разделить на два приема в день по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов, которые не способны глотать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток растворить в соответствующем объеме напитка (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензию нужно принять сразу после полного растворения таблетки (таблеток).

Дозировка для взрослых пациентов при ХМЛ

Рекомендуемая доза Неопакса® составляет 400 мг/день для взрослых больных ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется при наличии следующих критериев: <15% бластов в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов >100*109/л.

Для взрослых пациентов в фазе акселерации рекомендуемая доза Неопакса® составляет 600 мг в сутки.

Фаза акселерации определяется наличием любого из таких бластов: бласты ≥15%, но <30% в крови или костном мозге, бласты и промиелоциты ≥30% в крови или костном мозге (при условии, что бластов <30%), базофилы в периферической крови ≥20%, тромбоциты 100*109/л, не связанные с терапией.

Рекомендуемая доза Неопакса® при бластном кризе — 600 мг в сутки. Бластный криз определяется при количестве бластов ≥30% в крови или костном мозге или при экстрамедуллярной болезни, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения. Во время клинических исследований лечение Неопаксом® продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования болезни. Эффект при прекращении лечения после достижения полного цитогенетического ответа не был исследован.

Вопрос о повышении дозы от 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного криза можно рассматривать при отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.

Пациенты должны подвергаться тщательному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозирование при ХМЛ у детей

При дозировке для детей или подростков необходимо учитывать площадь поверхности тела (мг/м2). Доза 340 мг/м2 в сутки рекомендована для детей или подростков с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации (превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможен 1 раз в день или суточную дозу можно разделить на два приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы пока базируются на опыте лечения небольшого количества педиатрических пациентов. Опыт лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует.

Увеличение дозы с 340 мг/м2 до 570 мг/м2 в сутки (не превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей или подростков при отсутствии выраженных побочных действий и выраженной нейтропении и тромбоцитопении, кроме связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.

Пациенты должны подвергаться тщательному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозирование при Ph-положительной (Ph+) ОЛЛ у взрослых

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки.

Гематологи при лечении этой болезни должны контролировать терапию на всех этапах ухода.

Учитывая имеющиеся данные, иматиниб показал эффективность и безопасность при приеме 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, объединения и удержание фаз химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ. Длительность терапии Неопаксом® может изменяться в соответствии с выбранной программой лечения, но в целом более длительный прием иматиниба показал лучшие результаты терапии.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ОЛЛ дозировка в количестве 600 мг в сутки в качестве монотерапии является безопасной, эффективной и может быть назначена до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.

Дозирование при Ph-положительной (Ph+) ОЛЛ у детей

Дозировка для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг/м2). Рекомендуемая суточная доза для детей с ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) составляет 340 мг/м2 (не превышать максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при МДС/МПБ

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для взрослых пациентов с МДС/МПБ составляет 400 мг в сутки.

Во время единственного на сегодня клинического исследования лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения была 47 месяцев (24 дня — 60 месяцев).

Дозирование при ГЭС и/или ХЭЛ

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки.

Повышение дозы со 100 мг до 400 мг в сутки возможно в случае отсутствия побочных реакций или недостаточной эффективности лечения.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается эффективность применения препарата.

Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных ГИСО после резекции

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО составляет 400 мг в сутки.

Существует ограниченное количество данных о повышении дозы с 400 мг до 600 или 800 мг в сутки для пациентов с прогрессированием при меньших дозах.

Во время клинических испытаний с участием пациентов с ГИСО лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдалось прогрессирование заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения составляла 7 месяцев (7 дней-13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не был исследован.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® при адъювантной терапии для взрослых пациентов с последующей резекцией ГИСО составляет 400 мг в сутки. Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена. Продолжительность лечения во время клинического испытания по этим показаниям составляла 36 месяцев.

Дозирование при неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме (ВДФСО)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с ВДФСО составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы при побочных реакциях

Негематологические побочные реакции

При возникновении тяжелых негематологических побочных реакций при приеме Неопакса® лечения необходимо отложить до улучшения состояния. После этого лечение можно продолжить по мере необходимости в зависимости от тяжести прежнее состояние.

Если возникает увеличение количества билирубина более чем в 3 раза от установленной верхней границы нормы (ULN) или печеночных трансмиттеров более чем в 5 раз от ULN, то лечение иматинибом следует отложить, пока количество билирубина не вернется до количества, в 1,5 раза меньше от ULN, и количество печеночных трансмиттеров в количестве, в 2,5 раза меньше от ULN. Лечение иматинибом можно продолжить дальше при условии уменьшения суточной дозы. Для взрослых дозу следует уменьшить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг в сутки и для детей или подростков — с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Гематологические побочные реакции

При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице 8.

Таблица 8

Корректировка дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Особые группы больных

Применение в педиатрии. Нет опыта применения препарата Неопакс® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года.

Опыт применения у детей с MДС/MПЗ, ВДФСО, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба для детей с MДС/MПЗ, DFSP, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ (до 18 лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеются опубликованные данные, но разработать рекомендации по дозированию нет возможности.

Печеночная недостаточность. Иматиниб в основном метаболизируется печенью. Пациентам с легкой, средней или тяжелой дисфункцией печени следует принимать минимальную рекомендованную дозу 400 мг в сутки. При плохой переносимости дозу можно снизить.

Таблица 9

Классификация печеночной дисфункции

ВМН — верхняя граница нормы.

АсАТ — аспартатаминотрансфераза.

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной дисфункцией или тем, которые находятся на диализе, начальную дозу следует назначать на уровне минимальной рекомендованной дозы — 400 мг в день. Однако терапевтические мероприятия у этих пациентов рекомендуется проводить с осторожностью. В случае непереносимости препарата дозу можно снизить. Если препарат хорошо переносится, в случае недостаточной эффективности дозу можно увеличить.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика иматиниба у пожилых людей специально не изучалась. Среди взрослых пациентов — участников клинических испытаний, которые включали более 20% пациентов в возрасте от 65 лет, никаких существенных возрастных различий фармакокинетики не наблюдалось. Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации относительно дозировки отсутствуют.

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще, чем в единичных случаях, указанные ниже по системно-органным классам и по частоте. Категории частоты определяются по шкале: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100, <1/10), нераспространенные (≥1/1000, <1/100), редко распространенные (≥1/10000 < 1/1000), очень редко распространенные (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

В каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести.

Таблица 10

Побочные реакции в клинических исследованиях

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1 О пневмонии сообщалось чаще у пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

2 О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

3 На основе расчета пациенто-лет нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

4 Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ ВС).

5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Мышечно-скелетную боль во время лечения иматинибом или после прекращения лечения наблюдали во время постмаркетинговых исследований.

10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Изменения в лабораторных показателях

Гематология

При ХМЛ во всех исследованиях постоянно отмечались цитопении, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с предположением, что более высокая частота наблюдается при высоких дозах ≥750 мг (фаза I исследований). Однако появление цитопении также четко зависит от стадии заболевания, частота 3 и 4 степени нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,0 х 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 х 109/л) примерно в 4–6 раз выше в фазе бластного кризиса и фазе акселерации (59–64% и 44–63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе (16,7% — нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 класса (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 х 109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10 х 109/л) наблюдались у 3,6% и <1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно колеблется от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Подобные реакции можно контролировать обычно путем снижения дозы или временного прекращения лечения иматинибом, но только в редких случаях может возникнуть необходимость постоянного прекращения лечения. У детей, больных ХМЛ, частыми проявлениями токсичности была цитопения 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемией. Они преимущественно наблюдаются в течение первых нескольких месяцев терапии.

В процессе исследования у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО анемия 3 и 4 степени была зарегистрирована у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно, что может быть связано с желудочно-кишечными или собственно опухолевыми кровотечениями, по крайней мере у некоторых из этих пациентов. Нейтропения 3 и 4 класса была зарегистрирована у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени — у 0,7% больных. Ни у одного пациента не зафиксировано тромбоцитопении 4 класса. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов происходило преимущественно в течение первых шести недель терапии с относительно стабильными значениями после этого.

Биохимия

Значительное повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) отмечалось у больных ХМЛ и обычно подвергалось коррекции путем уменьшения дозы или прерывания терапии (средняя продолжительность таких эпизодов составляла примерно неделю). Лечение было окончательно прекращено вследствие нарушения лабораторных печеночных показателей менее чем у 1% больных ХМЛ. У пациентов с ГИСО (исследование B2222) наблюдалось повышение уровня АлАТ (аланинаминотрансферазы) 3 и 4 степени (6,8%) и уровня АсАТ (аспартатаминотрансферазы) 3 и 4 степени (4,8%). Повышение уровня билирубина наблюдалось менее чем в 3% случаев.

Зарегистрированы случаи цитолитического и холестатического гепатита, а также печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В

Зафиксирована реактивация гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызвало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

У пациентов с поздними стадиями злокачественных новообразований возможны многочисленные сопутствующие патологические состояния, что затрудняет установление причинно-следственной связи побочных реакций из-за разнообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием, а также параллельным назначением многочисленных лекарственных средств.

Во время клинических исследований ХМЛ прекращения приема лекарственного средства из-за связанных с ним побочных реакций наблюдалось у 2,4% больных с впервые установленным диагнозом, у 4% пациентов с поздней хронической фазой при неэффективности терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и 5% пациентов в период бластного криза после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСО применение исследуемого препарата было прекращено из-за побочных реакций, связанных с его приемом, у 4% пациентов.

Побочные реакции были подобными практически для всех показаний, за исключением двух. У больных ХМЛ наблюдалась большая частота миелосупрессии по сравнению с больными ГИСО, что, вероятно, связано с основным заболеванием. В исследовании у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО 7 (5%) пациентов имели желудочно-кишечные кровотечения 3/4 по шкале критериев токсичности (3 больных), внутриопухолевые кровотечения (3 больных) или и то и другое (у 1 пациента). Желудочно-кишечные локализации опухолей могли быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть опасными для жизни, а иногда и иметь летальный исход. Самыми распространенными (≥10%) побочными реакциями, связанными с приемом лекарственного средства, в обоих случаях были легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, усталость, миалгия, мышечные судороги и сыпь. Поверхностные отеки часто отмечались во всех исследованиях и были описаны преимущественно как периорбитальный отек или отеки нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и корректировались мочегонными средствами, другими поддерживающими средствами или путем уменьшения дозы иматиниба.

При сочетании иматиниба с высокими дозами химиотерапии в Ph+ ОЛЛ пациентов наблюдалась транзиторная печеночная токсичность в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до этого времени, сопоставимые с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ является очень ограниченным, однако новых вопросов безопасности выявлено не было.

Различные побочные реакции, такие как плеврит, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностными отеками или без них, могут быть в общем определены как задержка жидкости. Подобные реакции обычно можно контролировать с помощью диуретиков и временного прекращения приема иматиниба и других соответствующих мер поддерживающей терапии. Однако некоторые из этих реакций могут быть серьезными или опасными для жизни, некоторые из пациентов с бластным кризом и сложным клиническим анамнезом плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности умерли. В педиатрических клинических испытаниях не сделано отдельных выводов относительно безопасности.

3 года.

Это лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Для дозировки по 100 мг:

по 10 таблеток в блистере; по 1, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Для дозировки по 400 мг:

по 10 таблеток в блистере, по 1, 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

КРКА-ФАРМА д.о.о., Хорватия.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

В.Холевца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия.