Летрозол-Виста таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг блистер, №100 Лекарственный препарат

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят (тип А); целлюлоза микрокристаллическая; стеарат магния;

оболочка Опадрай II 85F32410 желтый: спирт поливиниловый; макрогол 3350; тальк; титана диоксида (Е 171); железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, таблетки желтого цвета, с однородной поверхностью и неповрежденными краями.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код ATС L02B G04.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой угнетения роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в плазме крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75–78% и на 78% соответственно . Максимальное понижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе 0,1 — 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата выявляются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась во время лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции адренокортикотропного гормона через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе 0,1 — 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, оцениваемой по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме лекарственного средства Летрозол-Виста натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация — время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет около 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах около 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола около 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Воображаемый объем распределения в период равновесного состояния достигает около 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было обнаружено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболиты in vitro, однако их отдельно взятая роль в клиренсе летрозола in vivo точно не установлена. Исследования лекарственного взаимодействия показали, что одновременное применение лекарственного средства Летрозол-Виста и циметидина, являющегося ингибитором только изофермента 3А4, не приводило к угнетению клиренса летрозола, что дает возможность сделать вывод о важной роли в общем клиренсе in vivо изофермента 3А4. В ходе этого исследования отмечено незначительное понижение показателя AUC и повышение Сmax.

Образование небольшого количества других пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9%. По крайней мере, 75% радиоактивности, проявляющейся в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.

Воображаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика носит несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно заключить, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз 0,01 — 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз 0,1 — 5 мг). После однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличения показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, результат насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех изучаемых режимов дозировки (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

В исследованиях, проводившихся с участием добровольцев с разным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал 9 — 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой глюкуронидных конъюгатов его однократного метаболита. 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, ковариационный анализ был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/VC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/VC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимую связь с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Более того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном с участием добровольцев с разным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) среднее значение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) было на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставалось в пределах диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t½ на 187% по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы 5 — 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушение функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественный или вызванный искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предварительную терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормоноположительным, HER-2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормоноотрицательным раком молочной железы не доказана.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• предменопаузальный эндокринный статус;
• беременность;
• кормление грудью;
• репродуктивный возраст пациентки;

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, что метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больше, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодняшний день клинический опыт применения препарата Летрозол-Виста в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенные лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в плазме крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, сильно подавляющих эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например метоксален), могут повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в плазме крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычный), могут снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение Летрозол-Виста (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Летрозол-Виста, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если Летрозол-Виста применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в плазме крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол ингибирует изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клоподрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что сочетанное применение препарата Летрозол-Виста и этих лекарственных средств не оказывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с часто назначаемыми лекарственными средствами.

Нарушение функции почек

Нет данных о применении препарата Летрозол-Виста для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением лекарственного средства таким пациенткам следует учитывать потенциальный риск и ожидаемый эффект от лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть целесообразность проведения мониторинга уровня холестерина в плазме крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3% пациентов, применявших летрозол, и у 28,6% пациентов, применявших тамоксифен (по критериям оценки степени тяжести побочных реакций — СТС). Сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4 степени у 0,4% пациентов в группе летрозола и 0,1% пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение ≥ 1,5×ВМН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось среди пациентов, которым применяли монотерапию и имевших начальный уровень общего холестерина в плазме крови в пределах нормы (т.е. ≤ 1,5 × ВМН) у 151/1843 (8,2%) в группе летрозола против 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовало 25% пациентов, которым применяли летрозол, и 16% пациентов, которым применяли тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно в 2 раза длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Влияние на кости

Поскольку Летрозол-Виста является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратами Летрозол-Виста у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или имеющих повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Тендинит и разрыв сухожилия

Может возникнуть (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и применение соответствующих мер (например иммобилизация) для пораженного сухожилия в случае необходимости (см. раздел «Побочные реакции»).

Менопаузальный статус

У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Летрозол-Виста определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препарат Летрозол Виста должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния препарата Летрозол-Виста на гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшения количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения, наблюдались у некоторых пациентов, применявших Летрозол-Вист в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся влиянию. У 2 пациентов, применявших Летрозол-Виста, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была невыясненной. Выход пациентов из исследования из-за нарушений лабораторных показателей, связанных с применением препарата или нет, был редким.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Летрозол-Виста и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Летрозол-Виста не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

В условиях адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать в течение 5 лет или до рецидива опухоли в зависимости от того, что наступит раньше.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы или раком молочной железы на поздних стадиях лечения летрозолом следует продолжать до появления признаков прогрессирования опухоли.

В условиях адъювантной терапии следует рассмотреть возможность последовательной схемы лечения (летрозол в течение 2 лет, затем тамоксифен в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантной терапии лечение летрозолом следует продолжать 4 — 8 месяцев с целью установления оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение не достаточен, лечение летрозолом следует прекратить и запланировать хирургическое вмешательство и/или другие варианты лечения, которые следует обсудить с пациентом.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Пациентки с нарушениями функций печени и почек

Коррекция дозы препарата Летрозол-Виста для пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина ≥10 мл/мин не требуется. В случае почечной недостаточности с клиренсом креатинина ниже 10 мл/мин имеются ограниченные данные.

Коррекция дозы препарата Летрозол-Виста для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени (класс А или В по Чайлда-Пью) не требуется. В случае печеночной недостаточности тяжелой степени (класс С по Чайлда-Пью) имеются ограниченные данные. Пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлда-Пью) нуждаются в тщательном надзоре.

Способ применения

Препарат Летрозол-Виста следует принимать перорально независимо от еды, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу не следует принимать и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы выше рекомендованной 2,5 мг наблюдалась системная экспозиция выше пропорциональной.

Препарат не предназначен для применения детям. Безопасность и эффективность лечения Летрозолом-Виста детей (в возрасте младше 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. У около 1/3 пациенток, лечившихся летрозолом при метастатических и неоадъювантных состояниях, у около 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен; медиана терапевтического периода составляла 60 месяцев) и у около 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо; медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Вообще наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции посредством приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдалось в первые несколько недель лечения.

Побочные реакции приведены по частоте проявления: очень часто: > 10%, часто: от > 1% до < 10%, нечасто: от > 0,1% до < 1%, редко: от > 0,01% до < 0, 1%, очень редко: < 0,01%, неизвестно: частоту невозможно оценить из имеющихся данных. Наиболее частые реакции приведены первыми.

Таблица 1

1 Побочные реакции на лекарственное средство, о которых сообщалось только при метастатическом раке.

О некоторых побочных реакциях сообщалось со значительно отличительной частотой в условиях адъювантной терапии. В таблицах ниже представлена информация о значимых отличиях летрозола по сравнению с монотерапией тамоксифеном и летрозол-тамоксифеновой последовательной схемой лечения:

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: побочные эффекты с значительно отличительной частотой

Примечание. В течение лечения — включает 30 дней после применения последней дозы. В любое время включает период дальнейшего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разница основывается на соотношении рисков и 95% доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательная схема лечения по сравнению с монотерапией летрозолом: побочные эффекты с значительно отличительной частотой

* Значительно ниже, чем при монотерапии летрозолом.

** Значительно выше, чем при монотерапии летрозолом.

Примечание. Отчетный период включает период лечения или в течение 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

При адъювантной терапии наблюдались следующие побочные эффекты летрозола и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0% по сравнению с 1,0%); сердечная недостаточность (1,1% по сравнению с 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% по сравнению с 5,7%); осложнения со стороны сосудов головного мозга/ишемическая транзиторная атака (2,1% по сравнению с 1,9%).

Во время расширенной адъювантной терапии с применением летрозола (средняя продолжительность лечения 5 лет) и плацебо (средняя продолжительность лечения 3 года) соответственно наблюдались следующие побочные эффекты: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8% по сравнению с 0,6% ); возникновение или обострение стенокардии (1,4% по сравнению с 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,7%); тромбоэмболическое осложнение* (0,9% по сравнению с 0,3%); инсульт/ транзиторная ишемическая атака* (1,5% по сравнению с 0,8%).

Явления, отмеченные *, имели статистически значимое различие в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные при адъювантном лечении, представлены в таблице 2.

Во время расширенной адъювантной терапии у значительно большего числа пациентов, получавших лечение летрозолом, возникали переломы костей или остеопороз (переломы костей 10,4% и остеопороз 12,2%), по сравнению с пациентами из группы, получавшей плацебо (5, 8% и 6,4% соответственно. Средняя продолжительность лечения с применением летрозола составила 5 лет, с применением плацебо 3 года.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет вести мониторинг соотношения пользы/риска применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

4 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 или по 10 блистеров в пачке из картона.

По рецепту.

Синдан Фарма С.Р.Л.